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DE19624292A1 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 1'-Hydroxybenzbromaron - Google Patents

Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 1'-Hydroxybenzbromaron

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Publication number
DE19624292A1
DE19624292A1 DE19624292A DE19624292A DE19624292A1 DE 19624292 A1 DE19624292 A1 DE 19624292A1 DE 19624292 A DE19624292 A DE 19624292A DE 19624292 A DE19624292 A DE 19624292A DE 19624292 A1 DE19624292 A1 DE 19624292A1
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DE
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formula
compound
enantioselective
alkyl
compounds
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Withdrawn
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DE19624292A
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Merckle GmbH
Original Assignee
Merckle GmbH
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Publication of DE19624292A1 publication Critical patent/DE19624292A1/de
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und Zwischenprodukte zur enantioselektiven Synthese von 1′- Hydroxybenzbromaron.
Benzbromaron stellt ein bekanntes Uricosurikum dar. Man hat allerdings festgestellt, daß nicht Benzbromaron selbst, sondern ein aktiver Metabolit dieses Pharmazeutikums für die harnsäuresenkende Wirkung verantwortlich zu sein scheint. Kürzlich wurde festgestellt, daß Benzbromaron nicht nach Verabreichung - wie anfangs angenommen - debromiert, sondern an verschiedenen Stellen hydroxyliert wird. Beispielsweise beschreiben de Vries et al. in Arch. Pharmakol. 348, Supplement, R 149, 1994, daß 1′-Hydroxybenzbromaron, M1 genannt, die verlängerte harnsäuresenkende Wirkung von Benzbromaron zuzuschreiben ist.
Durch die Hydroxylierung von Benzbromaron zu 1′- Hydroxybenzbromaron entsteht ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. De Vries et al., Xenobiotika, 23 (12), 1993, Seiten 1435 bis 1450, stellten mittels HPLC-Analyse fest, daß für 1′-Hydroxybenzbromaron ein mittleres Enantiomerenverhältnis von 2,1 im Plasma und von 7,3 im Urin vorliegt. Dieses Resultat zeigt, daß die Bildung und Eliminierung dieses Metaboliten enantioselektiv erfolgt. Die absolute Konfiguration an dieser chiralen 1′-Position ist allerdings noch unbekannt. Dies liegt unter anderem auch daran, daß bisher nur die Synthese des racemischen 1′-Hydroxybenzbromarons gelungen ist (de Vries et al., in Arch. Pharmakol. 348, Supplement, R172, 1993). Für die therapeutische Anwendung wären jedoch die Enantiomeren oder ein Gemisch mit einem Überschuß an einem Enantiomeren wünschenswert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein enantioselektives Verfahren zur Herstellung von 1′- Hydroxybenzbromaron und Derivaten davon zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise gelang die Lösung dieser Aufgabe durch ein Verfahren zur enantioselektiven Synthese unter besonderen Bedingungen, die im folgenden beschrieben sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 1′- Hydroxybenzbromaronverbindungen der Formel I
worin
R₁ für H, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl oder Halogen steht, und
n für 0, 1 oder 2 steht,
das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R₂ für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe steht,
R₃ für Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, oder Aryl, das gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist,
  • a) einer enantioselektiven Esterspaltung unterwirft oder
  • b) in eine Verbindung der Formel III worin
    R₁, R₂ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt und die Verbindung der Formel III einer enantioselektiven Reduktion unterwirft, und von den gemäß (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppe abspaltet.
Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl.
Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- oder t-Butoxy.
Soweit nicht anders angegeben, steht "Alkyl" in den vorstehend genannten Resten vorzugsweise für C₁-C₈-Alkyl, insbesondere für C₁-C₆-Alkyl und besonders bevorzugt für C₁-C₃-Alkyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
"Aryl" steht vorzugsweise für Naphthyl und insbesondere für Phenyl.
Geeignete Hydroxylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt. Beispiele hierfür sind Oxycarbonylgruppen, wie 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl oder 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl, Acylgruppen, wie Acetoxy, Trifluormethylcarbonyl oder 2,4,6-Trimethylphenylcarbonyl, oder etherbildende Gruppen, wie Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butoxydiphenylsilyl.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die reinen Enantiomere erhältlich. Es können jedoch auch Enantiomerengemische resultieren, in denen eines der Enantiomeren im Überschuß vorhandenen, d. h. das Enantiomerenverhältnis von 1 verschieden ist. Vorzugsweise erhält man Gemisch mit einem Enantiomerenüberschuß von wenigstens 70%, insbesondere wenigstens 80%. Hohe Enantiomerenüberschüsse werden vorzugsweise durch die erfindungsgemäße enantioselektive Esterspaltung erhalten.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, die erfindungsgemäß als Ausgangssubstanz eingesetzt werden, sind dem Fachmann bekannt. So ist beispielsweise in der Veröffentlichung von de Vries et al. in Arch. Pharmakol. 348, Supplement, R172, 1993 ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R₃ für einen Methylrest, R₁ für H und R₂ für ein Wasserstoffatom stehen, beschrieben.
Verbindungen der Formel II, worin R₁, R₂ und R₃ andere Bedeutungen besitzen, können auf analoge Weise hergestellt werden.
Wie oben beschrieben, wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Ester des gegebenenfalls geschützten 1′- Hydroxybenzbromarons der Formel II eingesetzt. Vorzugsweise kommt die nichtgeschützte Verbindung der Formel II, worin R₂ für ein Wasserstoffatom steht, zur Anwendung. Die Abspaltung der Hydroxylschutzgruppe kann zusammen mit der Einführung der Acyloxygruppe in 1′-Position oder in einer der anschließenden Stufen erfolgen.
In einer ersten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel II durch enantioselektive Esterspaltung in ein Gemisch von Enantiomeren des 1′-Hydroxybenzbromarons der Formel I überführt, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppe entweder gleichzeitig abgespalten wird oder im Anschluß an die enantioselektive Esterspaltung entfernt werden kann. Eine solche Esterspaltung kann zwar chemisch ausgeführt werden. Erfindungsgemäß kommen jedoch vorzugsweise Enzyme zur Anwendung, wobei es sich insbesondere um Lipasen und Esterasen handelt. Die enzymatische Reaktion scheint über eine prochirale Zwischenstufe zu verlaufen, so daß das Enantiomerenverhältnis erfindungsgemäß in günstiger Weise beeinflußt werden kann.
Unter der Vielzahl zur Verfügung stehender esterspaltender Enzyme kommen erfindungsgemäß vorzugsweise Lipasen zur Anwendung, die ausgewählt sind unter Porcin Pancreas, Candida, Cylindracea, SP 225, SP 338, SP 398 oder SP 400.
Zur Herstellung des (-)-Enantiomers eignen sich vorzugsweise die Lipasen SP 225, SP 388, SP 398 oder SP 400 und insbesondere die Lipase SP 388. Zur Herstellung (+)-Enantiomers eignen sich vorzugsweise die Lipasen Porcine Pancreas oder Candida Cylindracea.
Normalerweise werden enzymatische Katalysen in wäßrigen, vorzugsweise gepufferten Systemen durchgeführt. Das trifft auch für das erfindungsgemäße Verfahren zu, insbesondere dann, wenn durch die Reste R₁ und R₂ Gruppen in den zu spaltenden Ester eingeführt werden, die dessen Hydrophilie begünstigen. Vorzugsweise wird allerdings ein 2phasiges Flüssig-Flüssig- Gemisch verwendet, wobei die eine Phase ein wäßriges, zur enzymatischen Katalyse üblicherweise verwendetes Medium darstellt und die zweite Phase durch ein organisches Lösungsmittel gebildet wird, in dem der zu spaltende Ester löslich ist. Als organische Lösungsmittel kommen übliche, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel in Betracht. Einzige Voraussetzung ist, daß die verwendeten Enzyme im 2phasigen Gemisch mit diesem organischen Lösungsmittel noch ausreichend Aktivität besitzen, um die gewünschte Esterspaltung durchzuführen. Für die oben genannten, bevorzugt zur Anwendung kommenden Enzyme eignen sich Ketone, wie 2-Butanon, Alkohol mit mindestens 4 C-Atomen und insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid.
Die Bedingungen für das wäßrige System, wie pH, Temperatur, Reaktionszeit, Additive etc., werden in Abhängigkeit von dem verwendeten Enzym gewählt. Dazu gehören auch Maßnahmen zur Durchmischung des 2phasigen Systems, beispielsweise der Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen oder die Erhöhung der Mischeffektivität. Vorzugsweise enthält das Gemisch aber keinen oberflächenaktiven Stoff.
In einer weiteren Ausführungsform überführt man den gegebenenfalls geschützten Ester der Formel II in eine Verbindung der Formel IV
worin R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.
Geeignete Maßnahmen zur Durchführung dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Insbesondere kann man eine basische Esterspaltung, z. B. mit einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat oder einem Alkalimetallhydroxid, wie Kaliumhydroxid, in üblicher Weise vornehmen. Geeignet sind jedoch auch andere Maßnahmen, die die Estergruppe in 1′- Position in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln und dabei das Benzbromaron-Gerüst intakt lassen.
Die Hydroxylgruppe in 1′-Position der so erhaltenen Verbindung der Formel IV wird dann oxidiert. Dabei bildet sich das entsprechende Keton der Formel III
worin R₁, R₂ und n wie oben definiert sind.
Bei dieser Reaktion kann es von Vorteil sein, die oxidationsempfindliche, phenolische Gruppe des Benzbromarons zu schützen.
Maßnahmen zur Oxidation sekundärer Hydroxylgruppen sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kommen Chromatverbindungen, wie Pyridiniumchlorochromat oder Manganverbindungen, wie aktiviertes Mangandioxid in Betracht. Das stöchiometrische Verhältnis von Oxidans zu Ausgangsverbindung beträgt, insbesondere für die Umsetzung mit Mangandioxid, vorzugsweise 10 bis 100 und insbesondere 40 bis 50.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III werden anschließend einer enantioselektiven Reduktion unterzogen. Eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppe kann vor oder nach der Reduktion mit geeigneten Maßnahmen abgespalten werden.
Zur enantioselektiven Reduktion von Ketonen stehen dem Fachmann eine Vielzahl von Reagenzien zur Verfügung. Dabei handelt es sich insbesondere um Hydride, wie Borane oder Lithiumaluminiumhydride, die in Anwesenheit von chiralen Liganden die Carbonylgruppe reduzieren. Zu derartigen Reagenzien zählen zum Beispiel Oxazamethyl-borlidin oder Komplexe von Lithiumaluminiumhydrid mit (R)-(+)-1,1′-Bi(2- naphthol), (S)-(-)-2-(Anilinomethyl)pyrrolidin, oder (2S,3R)- (+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol. Erfindungsgemäß wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit von (2S,3R)-(+)- 4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol umgesetzt. Dabei beträgt das Verhältnis zwischen dem chiralen Aminoalkohol und Lithiumaluminiumhydrid 1 bis 4, vorzugsweise 2 bis 3 und insbesondere 2,3.
Das durch diese Reaktion resultierende Enantiomerenverhältnis kann durch die Wahl der Komplexierungszeit, nämlich der Reaktionszeit zwischen Lithiumaluminiumhydrid und dem chiralen Aminoalkohol, beeinflußt werden. Insbesondere verändert sich der enantiomere Überschuß bei Wahl eines bestimmten reduzierenden Systems, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und der oben beschriebene chirale Aminoalkohol, in Abhängigkeit von der Komplexierungszeit, die für dieses Systems vorzugsweise zwischen 30 und 90 Minuten und insbesondere bei 1 Stunde liegt, um eine vorteilhafte Ausbeute an (+)-Enantiomer zu erzielen.
Die erfindungsgemäße enantioselektive Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von weniger als 20°C und vorzugsweise von weniger als 0°C ausgeführt. Von ganz besonderem Interesse ist die Reaktionsführung bei -78°C.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Fig. 1 zeigt eine schematische Zusammenfassung der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen.
Beispiel 1 Herstellung der Ausgangsverbindungen 2-5 (4-Acetoxy-3,5-dibromphenyl)-(2-ethyl-3-benzofuranyl)- methanon (2)
84,8 g (0,2 mol) 1, 22,5 g (0,22 mol) Acetanhydrid und 20,5 g (0,26 mol) Pyridin werden in der angegebenen Reihenfolge vermischt. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen auf 400 g Eis gegossen, mit 400 ml 3 N Salzsäure versetzt und mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 2 × 300 ml 3 N Salzsäure, 300 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (5 proz.) und 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachwaschen des Kristallisates mit wenig eiskaltem Ethanol ergibt ein analysenreines, farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 84 g (90% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid)
Schmp. 87°C
C₁₉H₁₄O₄Br₂ (466,13 gmol-1)
Ber.: C 48,96; H 3,03;
Gef.: C 48,89; H 3,04.
IR(KBr): 1/λmax (cm-1) 1773 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,02 (s, 2H, aromat.); 7,50-7,21 (m, 4H, aromat.); 2,92 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂); 2,44 (s, 3H, CH₃); 1,37 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃).
(4-Acetoxy-3,5-dibromphenyl)-(2-(1-bromethyl)-3-benzofuranyl)- methanon (3)
75 g (0,16 mol) 2, 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, 38 g (0,21 mol) N-Bromsuccinimid und 1,3 g (5,3 mmol) Dibenzoylperoxid werden in der angegebenen Reihenfolge vermischt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen vom ungelösten Succinimid abgesaugt und das rot-braune Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende kristalline Rückstand wird aus 50 ml Ethanol kristallisiert. Nachwaschen des Kristallisates mit wenig kaltem Ethanol ergibt analysenreines, farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 74 g (84% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, n- Hexan/Essigsäureethylester 80/20 v/v)
Schmp. 156°C
C₁₉H₁₃O₄Br₃ (543,03 gmol-1)
Ber.: C 41,87; H 2,40;
Gef.: C 41,69; H 2,36.
IR(KBr): 1/λmax (cm-1) 1769 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,07 (s, 2H, aromat.); 7,62-7,28 (m, 4H, aromat.); 5,46 (q, J = 6,9 Hz, 1H, CHBr); 2,45 (s, 3H, CH₃); 2,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃).
(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-(2-(1-acetoxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (4)
70 g (0,13 mol) 3, 500 ml N,N-Dimethylformamid und 168 g (1,71 mol) Kaliumacetat werden in der angegebenen Reihenfolge vermischt. Die Suspension wird 2,5 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend langsam in 5 l Eiswasser gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit 5 l Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wird mit Phosphorsäure (65 proz.) neutralisiert und über Nacht gerührt. Das dabei ausfallende Produkt wird ebenfalls abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Niederschläge werden mit 250 ml Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Diethylether ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gelbbraune, zähflüssige Rückstand kristallisiert aus Diisopropylether. Nachwaschen mit Diisopropylether ergibt ein farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 28 g (45% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid)
Schmp. 172°C
C₁₉H₁₄O₅Br₂ (482,12 gmol-1)
Ber.: C 47,34; H 2,93;
Gef.: C 47,47; H 2,94.
IR(KBr): 1/λmax (cm-1) 1739 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,01 (s, 2H, aromat.); 7,60-7,27 (m, 4H, aromat.); 6,08 (q, J = 6,7 Hz, 1H, CH); 4,85 (s, br, 1H, OH); 2,06 (s, 3H, CH₃); 1,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH₃).
(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-(2-(1-acetoxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (5) Umsetzung der Verbindung 4 mit Kaliumcarbonat
Die Suspension aus 24 g (0,050 mol) 4, 110 g (0,79 mol) Kaliumcarbonat und 400 ml Methanol wird bei 40°C 3 Stunden gerührt und anschließend langsam in 5 l Wasser eingerührt. Die Lösung wird mit Phosphorsäure (65 proz.) auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Der ausgefallene gelbliche Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Umkristallisation aus Diisopropylether ergibt ein feinkristallines farbloses Produkt. Die Ausbeute beträgt 19 g (86% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid/Diisopropylether 90/10 v/v)
Schmp. 132°C
C₁₇H₁₂O₄Br₂ (440,09 gmol-1)
Ber.: C 46,40; H 2,75;
Gef.: C 46,61; H 2,93.
IR(KBr): 1/λmax(cm-1) 3365 (OH); 1613 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 8,03 (s, 2H, aromat.); 7,59-7,23 (m, 4H, aromat.); 6,45 (s, br, 1H, OH); 5,13 (q, J = 6,7 Hz, 1H, CH); 3,8 (s, br, 1H, OH); 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH₃).
Herstellung des (3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-2-(1-oxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (6) Beispiel 2 Umsetzung der Verbindung 5 mit aktiviertem Mangandioxid
Man vermischt eine Lösung von 151 g (0,98 mol) Mangan-(II)- sulfat in 2,87 l Wasser bei 60°C mit einer Lösung von 105 g (0,66 mol) Kaliumpermanganat in 2 l Wasser. Es bildet sich sofort ein Niederschlag von braunem Mangandioxidhydrat. Nach einer Stunde Rühren bei 60°C wird das Oxid aus der Suspension abgesaugt und mit heißem Wasser nachgewaschen. Anschließend wird anhaftendes Wasser mit 2-Methyl-2-propanol (tert. Butanol) entfernt. Nach Waschen mit Diethylether und Trocknen an der Luft wird das Oxid durch mehrstündiges Erhitzen im Trockenschrank bei 120-130°C aktiviert. Die Ausbeute beträgt 110 g (92% d. Th.).
10 g (0,027 mol) 5, 500 ml Toluol und 60 g (1,15 mol) aktiviertes Mangandioxid (hergestellt wie oben beschrieben) werden in der angegebenen Reihenfolge gemischt. Die Suspension wird nach dreitägigem Rühren bei 35°C vom Mangandioxid abfiltriert und der Rückstand wird mit 300 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck vom Solvens befreit. Die Badtemperatur darf dabei 40°C nicht überschreiten. Der Rückstand wird in Diisopropylether aufgeschlämmt und abgesaugt. Dieser Arbeitsgang wird mehrmals wiederholt, bis ein nahezu weißes Produkt erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 4,5 g (45% d. Th.).
Reaktionskontrolle über DC: (Kieselgel, Methylenchlorid/Diisopropylether 90/10 v/v)
Schmp. 196°C
C₁₇H₁₀O₄Br₂ (438,07 gmol-1)
Ber.: C 46,61; H 2,30;
Gef.: C 46,90; H 2,71.
IR(KBr): 1/λmax(cm-1) 3305 (OH); 1654 (CO)
¹H-NMR: δ(ppm): 7,99 (s, 2H, aromat.); 7,64-7,35 (m, 4H, aromat.); 6,45 (s, br, 1H, OH); 2,63 (s, 3H, CH₃).
Beispiel 3 Umsetzung der Verbindung 5 mit Pyridiniumchlorochromat
Man löst 25 g (0,25 mol) Chromtrioxid in 46 ml (0,28 mol) 6 N Salzsäure, tropft anschließend innerhalb 10 Minuten 19,5 g (0,25 mol) Pyridin zu und kühlt auf 0°C ab. Das orangenfarbene Kristallisat wird abgesaugt und unter vermindertem Druck im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet. Die Ausbeute beträgt 39 g (72,5% d. Th.).
2 g (29 mmol) Pyridiniumchlorochromat werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Man tropft sofort eine Lösung von 1 g (2,27 mmol) 5 in 2 ml Methylenchlorid zu. Die dunkelbraune Suspension wird 1 Tag gerührt. Der Rückstand wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid digeriert. Die so erhaltene Lösung wird über eine kurze Kieselgelsäule chromatographiert. Es wird mit weiteren 100 ml Methylenchlorid eluiert. Die Lösungen werden mit 10 ml Schwefelsäure (5 proz.) und dreimal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 0,67 g (67% d. Th.).
Beispiel 4 Reduktion des (3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-(2-(1-oxyethyl)-3- benzofuranyl)-methanon (6) Allgemeine Durchführung
Die Reduktion wird unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt.
Reaktionskontrolle mittels DC: (Kieselgel, Methylenchlorid/Diisopropylether 90/10 v/v):
Umsetzung der Verbindung 6 mit Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit von (2S,3R)-(+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2- diphenyl-2-butanol (Chirald®) (Yamaguchi, S., et al, J. Org. Chem., 38, 1870-1877, 1973):
60 mg (1,56 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 10 ml absolutem Diethylether gelöst. Unter Rühren gibt man eine Lösung aus 1,02 g (2S,3R)-(+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2- diphenyl-2-butanol (3,6 mmol) in 5 ml absolutem Diethylether zu. Nach einer Stunde Rühren bei -78°C gibt man zu dem Gemisch eine Suspension aus 220 mg (0,5 mmol) Verbindung 6 in 5 ml Diethylether, rührt weitere 45 Minuten bei gleicher Temperatur und bricht danach durch Zugabe von 2 ml Wasser die Reaktion ab. Die Aufarbeitung erfolgte durch dreimalige Extraktion der Etherlösung mit 10 ml 6 N Salzsäure, einmal mit 10 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (10 proz.) und einmal mit 10 ml Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Um nicht umgesetztes Edukt aus dem Rohprodukt zu entfernen, wurde das Rohprodukt auf Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid, dann mit Methylenchlorid/Diisopropylether (90/10 v/v) eluiert. Die Fraktionen wurden mit der zehnfachen Menge Methanol aufgenommen und mit 0,02 M Natriumdihydrogenphosphatlösung (pH 6,8) auf das 20fache des Volumens dieser Methanollösungen aufgefüllt. Die Bestimmung der optischen Reinheit der Produkte in diesen Fraktionen erfolgte mittels HPLC an einer chiralen Säule. Sie ergibt eine optische Ausbeute von 83% e.e. des (+)-Enantiomers, dabei beträgt die chemische Ausbeute 110 mg (50% d. Th.).
Beispiel 5 Esterspaltung der Verbindung 4 mit Lipasen und Esterasen Allgemeine Durchführung
482 mg (1 mmol) Verbindung 4 werden in 10 ml Lösungsmittel gelöst. Nach Zugabe des Enzyms wird das Gemisch im Klimaschrank bei 30°C mehrere Tage mittels Magnetrührer intensiv gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Um nicht umgesetztes Edukt aus dem Rohprodukt zu entfernen, wurde das Rohprodukt auf Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid, dann mit Methylenchlorid/Diisopropylether (90/10 v/v) eluiert. Die Fraktionen wurden getrennt einrotiert und die Rückstände in diesen Fraktionen mit der zehnfachen Menge Methanol aufgenommen und mit 0,02 M Natriumdihydrogenphosphatlösung (pH 6,8) auf das 20fache des Volumens dieser Methanollösungen aufgefüllt. Die Bestimmung der optischen Reinheit der Produkte in diesen Fraktionen erfolgte mittels HPLC an einer chiralen Säule. In den nachfolgenden Tabellen sind die Reaktionsbedingungen und die Ausbeuten der einzelnen Enzyme dargestellt.
Lipase SP 225
Lipase SP 388
Lipase SP 398
Lipase SP 400
Lipase Porcine Pancreas
Lipase Candida Cylindracea

Claims (20)

1. Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 1′- Hydroxybenzbromaron der Formel I worin
R₁ für H, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl oder Halogen steht, und
n für 0, 1 oder 2 steht,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel II worin
R₂ für Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe steht,
R₃ für Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist, oder Aryl, das gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist,
  • a) einer enantioselektiven Esterspaltung unterwirft oder
  • b) in eine Verbindung der Formel III
worin
R₁, R₂ und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt und die Verbindung der Formel III einer enantioselektiven Reduktion unterwirft, und von den gemäß (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls die Hydroxylschutzgruppe abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und/oder R₂ für Wasserstoff stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ für Alkyl und vorzugsweise für Methyl steht.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die enantioselektive Esterspaltung enzymatisch ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur enzymatischen enantioselektiven Esterspaltung Lipasen und Esterasen verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipasen ausgewählt sind unter Porcine Pankreas, Candida Cylindracea, SP 225, SP 388, SP 398 oder SP 400.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die enzymatische enantioselektive Esterspaltung in einem 2phasigen Flüssig-Flüssig-Gemisch ausführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2phasiges Flüssig-Flüssig-Gemisch ein Gemisch aus einer wäßrigen Pufferlösung und einem chlorierten Kohlenwasserstoff verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II durch chemische Esterspaltung in eine Verbindung der Formel IV worin R₁, R₂ und n wie oben definiert sind, überführt und die Verbindung der Formel IV durch Reaktion mit Mangandioxid oder Pyridiniumchlorochromat in eine Verbindung der Formel III, worin R₁und R₂ wie oben definiert sind, überführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III durch enantioselektive Reduktion mit LiAlH₄ in Anwesenheit eines chiralen Liganden ausführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als chiralen Ligand (2S,3R)-(+)-4-Dimethylamino-3- methyl-1,2-diphenyl-2-butanol verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die enantioselektive Reduktion bei Temperaturen von weniger als 20°C, vorzugsweise von weniger als 0°C ausführt.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das resultierende Gemisch von Enantiomeren der Verbindungen der Formel I einen Enantiomerenüberschuß von wenigstens 80% aufweist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines Enantiomer erhält.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines (+)-1′-Hydroxybenzbromaron erhält.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines (-)-1′-Hydroxybenzbromaron erhält.
17. Verbindungen der Formel II, worin R₁ und R₃ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und R₂ für eine Hydroxylschutzgruppe steht.
18. Verbindungen der Formel III wie in Anspruch 1 definiert.
19. Verbindungen der Formel IV wie in Anspruch 9 definiert.
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