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DE19619512C5 - Stable extract of Hypericum perforatum L., process for its preparation and pharmaceutical preparations - Google Patents

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Abstract

Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L. (Johanniskraut) mit einem Gehalt von mindestens 2% Hyperforin und mit einem Gehalt eines Stabilisators aus der Gruppe der organischen Thiolverbindungen, Ascorbinsäure und deren Derivaten in einer Konzentration von 0,2% bis 5%, bezogen auf den Hypericumextrakt, erhältlich durch Zugabe des Stabilisators und durch Extraktion der frischen oder getrockneten Johanniskraut-Droge mit pharmazeutisch üblichen anorganischen oder organischen Lösungsmitteln bzw. mit deren Gemischen, ausgenommen ölige Extraktionsmittel. stable Extract of Hypericum perforatum L. (St. John's Wort) containing of at least 2% hyperforin and containing one stabilizer from the group of organic thiol compounds, ascorbic acid and their derivatives in a concentration of 0.2% to 5%, based on the hypericum extract, available through Addition of the stabilizer and by extraction of the fresh or dried St. John's wort drug with pharmaceutically usual inorganic or organic solvents or with their mixtures, excluding oily extractants.

Description

Durch pharmakologische und klinische Versuche ist belegt, daß Extrakte aus Johanniskraut (Hypericumextrakte) bei depressiven Verstimmungszuständen bis hin zu mittelschweren Depressionen mit Erfolg eingesetzt werden können. Die milde antidepressive Gesamtwirkung konnte jedoch noch nicht eindeutig einem oder mehreren Inhaltsstoffen zugeordnet werden; vgl. J. Hölzl, S. Sattler und H. Schütt, Johanniskraut: eine Alternative zu synthetischen Antidepressiva, Pharmazeutische Zeitung Nr. 46, 139. Jahrgang, 17. November 1994, 3959-3977, und E. Steinegger und R. Hänsel, Pharmakognosie, 5. Aufl. 1992, S. 672–674, Springer Verlag. Allerdings gibt es gerade in neuester Zeit verstärkt Hinweise, daß zur Erzielung der Wirksamkeit Hyperfoin wesentlich beiträgt (EP-A-0 599 307).By Pharmacological and clinical trials have shown that extracts from St. John's Wort (hypericum extracts) in depressive moods until to moderate depression with success can. However, the mild anti-depressive overall effect could not yet clearly associated with one or more ingredients; see. J. Hölzl, S. Sattler and H. Schütt, St. John's wort: an alternative to synthetic antidepressants, Pharmaceutical newspaper no. 46, 139th year, 17 November 1994, 3959-3977, and E. Steinegger and R. Hänsel, Pharmacognosie, 5th ed. 1992, pp. 672-674, Springer Verlag. However, there are more and more recent indications, that to Achieving the effectiveness of Hyperfoin significantly contributes (EP-A-0 599 307).

Die Arzneidroge besteht aus den oberirdischen Teilen von Hypericium perforatum L. Die Inhaltsstoffe von Hypericum perforatum L. sind unter anderem Hypericin und Hyperforin; vgl. J. Hölzl et al., a.a.O.The Drug drug consists of the aerial parts of Hypericium perforatum L. The ingredients of Hypericum perforatum L. are including hypericin and hyperforin; see. J. Hölzl et al., ibid

Die Herstellung von Hypericumextrakten mit angereichertem Hypericin-Gehalt ist ist der DE-PS 15 69 849 sowie von S. Niesel und H. Schilcher in Arch. Phamz., Bd. 323 (1990), 755 beschrieben.The Production of hypericum extracts with enriched hypericin content is the DE-PS 15 69 849 and by S. Niesel and H. Schilcher in Arch. Phamz., Vol. 323 (1990), 755.

Aus der Arbeit von R. Berghöfer und J. Hölzl, Deutsche Apothekerzeitung, Bd. 126, Nr. 47 (1986), Seiten 2569-2573, ist bekannt, daß Hyperforin in Extrakten aus gelagerter Droge bereits nach einer Woche völlig abgebaut ist, während es im Frischpflanzenextrakt stabiler sein soll. Die Verfasser vermuten, daß Frischpflanzen einen Stabilisator für Hyperforin enthalten.Out the work of R. Berghöfer and J. Hölzl, Deutsche Apothekerzeitung, Vol. 126, No. 47 (1986), pages 2569-2573, is known to be hyperforin in extracts from stored drug already completely degraded after a week is while it should be more stable in the fresh plant extract. The authors suspect that fresh plants a stabilizer for Hyperforin included.

J. Hölzl et al., Planta Med., Bd. 55 (1989), Seiten 601–602, berichten über Hypericumöl und einen vermuteten Zusammenhang zwischen der Hypericinkonzentration und der Peroxidzahl (POZ). Dem Sonnenlicht ausgesetzte Hypericumölpräparate zeigen unterschiedliche Peroxidzahlen. Nach J. Hölzl et al. besteht aber kein Zusammenhang zwischen dem POZ-Wert und der Hypericinkonzentration.J. Hölzl et al., Planta Med., Vol. 55 (1989), pages 601-602, report hypericum oil and a suspected relationship between the hypericin concentration and the peroxide value (POZ). Sun-exposed Hypericumölpräparate show different peroxide numbers. According to J. Hölzl et al. but there is no Relationship between POZ value and hypericin concentration.

Über die Stabilität von Hypericumöl berichten P. Maisenbacher und K.-A. Kovar in Planta Med., Bd. 58 (1992), Seiten 351–354. Dieses Öl enthielt auch Hyperforin, das innerhalb weniger Wochen zersetzt war.About the stability of hypericum oil report P. Maisenbacher and K.-A. Kovar in Planta Med., Vol. 58 (1992), Pages 351-354. This oil also contained hyperforin, which decomposes within a few weeks was.

Die EP-A-0599 307 beschreibt Primärextrakte aus Johanniskraut-Droge (vgl. Beispiele 1–3). Diese Primärextrakte werden durch einfache Extraktion der Droge mit 96%igem bzw. 60%igem wäßrigen Ethanol ohne irgendwelche Vorsichtsmaßnahmen und ohne irgendwelche Zusätze erhalten.The EP-A-0599 307 describes primary extracts from St. John's Wort drug (see Examples 1-3). These primary extracts are obtained by simple extraction of the drug with 96% and 60% respectively aqueous ethanol without any precautions and without any additives receive.

In Beispiel 1 ist der Hyperforingehalt des [frischen] Primärextraktes mit 6,3% angegeben, in den beiden anderen Beispielen sind keine Hyperforingehalte genannt. Wir haben festgestellt, daß derartige Hyperforinextrakte extrem instabil sind; vgl. Beschreibung, Beispiel 5, Tabelle I. Der gemäß Beispiel 1 (Vergleich) durch Extraktion der Droge mit 70%igem wäßrigen Ethanol erhaltene Primärextrakt enthält nach 13 Wochen keine nachweisbaren Mengen an Hyperforin.In Example 1 is the hyperforin content of the [fresh] primary extract at 6.3%, in the other two examples are none Called hyperforin. We have found that such Hyperforin extracts are extremely unstable; see. Description, example 5, Table I. The example according to 1 (comparative) by extraction of the drug with 70% aqueous ethanol obtained primary extract contains after 13 weeks no detectable amounts of hyperforin.

Ferner ist bekannt, Hypericumöl (Johannisöl, Oleum hyperici) durch Extraktion von zerquetschten frischen Johanniskrautblüten mit einem fetten Öl wie Olivenöl, Sojaöl, Weizenkeimlingsöl oder Sonnenblumenöl herzustellen. Hypericumöl enthält variable Mengen an Hyperforin und eignet sich zur äußerlichen Behandlung von Wunden, insbesondere Brandwunden und Verschürfungen; vgl. P. Maisenbacher und K.-A. Kovar, Planta Med., Bd.58 (1992), 351–354 und J. Hölzl, L. Demisch und S. Stock, Plama Med., Bd. 55 (1989), 601–602Further is known, hypericum oil (Johannisöl, Oleum hyperici) by extraction of crushed fresh St. John's wort flowers a fat oil like olive oil, Soybean oil, Wheat germ oil or sunflower oil. Hypericum contains variable amounts of hyperforin and is suitable for external Treatment of wounds, in particular burns and abrasions; see. P. Maisenbacher and K.-A. Kovar, Planta Med., Vol.58 (1992), 351-354 and J. Hölzl, L. Demisch and S. Stock, Plama Med., Vol. 55 (1989), 601-602

Sowohl in der Droge als auch in üblichen Hypericumextrakten nimmt der Hyperforingehalt bei normaler Lagerung innerhalb weniger Monate drastisch ab bis zum Verschwinden der Substanz; vgl. Dissertation von P. Maisenbacher, Tübingen 1991, und Dissertation von R. Berghöfen, Marburg/L. 1987. In früheren Versuchen mit öligen Hypericumextrakten konnte die Stabilität hyperforinhaltiger Zubereitungen lediglich durch Lagerung unter Argon deutlich verbessert werden; vgl. Dissertation von P. Maisenbacher, Tübingen 1991. Eine Stabilisierung durch Antioxidantien wie Butylhydroxytoluol (BHT) und Butylhydroxyanisol (BHA) gelang in diesen Extrakten nicht. Desgleichen bringen übliche Antioxidantien wie Oxynex LM und Oxynex 2004 keine Verbesserung der Stabilität. Bei Hypericumöl wird nach P. Maisenbacher, Dissertation, die beste Stabilität durch Verwendung von Octyldodecanol (Eutanol G) als Extraktionsmittel erreicht. Auf Seite 154–155 gibt Maisenbacher historische Herstellungsvorschriften. Die Droge wird mit heißem Pflanzenöl, manchmal unter Zusatz von Terpentinöl, extrahiert. Auch hier beobachtete Maisenbacher Zersetzung, insbesondere unter dem Einfluß von Wasser. Auf Seite 158–166 schildert Maisenbacher die Bedingungen für ein optimiertes Herstellungsverfahren. Folgende Anweisungen sind besonders aufschlußreich: Wasser ist fernzuhalten; Verwendung von Eutanol G als Extraktionsmittel; übliche Antioxidantien gewähren keinen Oxidationsschutz. Nach einer Induktionsperiode von drei Wochen begann beim Olivenöl-Ansatz ein stetiger Abbau der Hyperforine; vgl. 7–10 Trotz Schutzbegasung war eine vollständige Zersetzung nach drei Monaten eingetreten; vgl. Seite 160. Das mit Eutanol G hergestellte Öl ist über ein halbes Jahr bei Raumtemperatur unter Argon stabil, bei 30°C erfolgt langsamer Abbau; vgl. Seite 161.Both in the drug and in usual Hypericumextrakten the hyperforin content decreases during normal storage drastically within a few months until the disappearance of the substance; see. Dissertation by P. Maisenbacher, Tübingen 1991, and dissertation by R. Berghöfen, Marburg / L. 1987. In earlier experiments with oily hypericum extracts, the stability of hyperforin-containing preparations could be markedly improved merely by storage under argon; see. Dissertation by P. Maisenbacher, Tübingen 1991. Stabilization by antioxidants such as butylated hydroxytoluene (BHT) and butylated hydroxyanisole (BHA) was not successful in these extracts. Likewise, common antioxidants such as Oxynex LM and Oxynex 2004 do not improve stability. In hypericum oil, according to P. Maisenbacher, dissertation, the best stability is achieved by using octyldodecanol (Eutanol G) as extractant. On pages 154-155, Maisenbacher gives historical production instructions. The drug is extracted with hot vegetable oil, sometimes with the addition of turpentine oil. Here, too, Maisenbacher observed decomposition, especially under the influence of water. On pages 158-166, Maisenbacher describes the conditions for an optimized production process. The following instructions are particularly informative: keep water out; Use of Eutanol G as extractant; usual antioxidants provide no oxidation protection. After an induction period For three weeks, the olive oil approach started a steady decline in hyperforin; see. 7 - 10 Despite protective fumigation, complete decomposition occurred after three months; see. Page 160. The oil produced with Eutanol G is stable for half a year at room temperature under argon, at 30 ° C is slowly degraded; see. Page 161.

Hyperforinhaltige Hypericumextrakte können mit in der Pharmazie üblichen anorganischen oder organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen hergestellt werden (P. List und P. C. Schmidt, Technologie pflanzlicher Arzneizubereitungen, Wissensch. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1984).Hyperforinhaltige Hypericum extracts can common in pharmacy inorganic or organic solvents or mixtures thereof (P. List and P. C. Schmidt, Technology of herbal medicinal preparations, Wissensch. publishing company mbH, Stuttgart 1984).

In üblichen ethanolisch-wäßrigen Hypericumextrakten und daraus hergestellten Fertigarzneimitteln ist, bezogen auf den Extrakt, in der Regel weniger als ca. 1% Hyperforin enthalten. Nach Lagerung sinkt der Wert deutlich ab und geht je nach Lagerungsbedingungen gegen null. Man vermutet, daß Oxidationsprozesse für den Abbau des Hyperforins in der Droge und im Extrakt verantwortlich sind.In usual ethanolic-aqueous hypericum extracts and finished medicinal products prepared therefrom, based on the Extract, usually containing less than about 1% hyperforin. To Storage decreases the value significantly and depending on storage conditions towards zero. It is believed that oxidation processes for the Removal of hyperforin in the drug and extract responsible are.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Hyperforin enthaltende stabilisierte Extrakte aus Hypericum perforatum L. (Johanniskraut) bereitzustellen, in denen das Hyperforin stabil bleibt. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser stabilisierten Extrakte sowie diese enthaltende Arzneimittel bereitzustellen, in denen der Hyperforingehalt ebenfalls stabil bleibt.Of the Invention is based on the object hyperforin-containing stabilized To provide extracts of Hypericum perforatum L. (St. John's Wort), in which the hyperforin remains stable. Another object of the invention is to process for making these stabilized extracts and to provide medicines containing them, in which the Hyperforin content also remains stable.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch die Extrakte gemäß den Patentansprüchen 1 bis 10, die Verfahren gemäß den Patentansprüchen 11 bis 19, die pharmazeutische Zubereitung gemäß dem Patentan spruch 20, sowie die Verwendung der Extrakte und/oder der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Patentanspruch 21 gelöst.These Tasks are performed according to the invention the extracts according to claims 1 to 10, the method according to claims 11 to 19, the pharmaceutical preparation according to the patent claim 20, and the use of the extracts and / or the pharmaceutical preparations according to claim 21 solved.

Die vorliegende Erfindung beruht unter anderem auf dem überraschenden Befund, daß durch bestimmte antioxidative und/oder sauerstoffbindende Stabilisatoren bzw. Reduktionsmittel, die in der Lage sind, Oxidantien wie z. B. Radikale, Peroxide, Luftsauerstoff etc. im Extrakt abzubauen und/oder den Abbau von Hyperforin zu hemmen, und gegebenenfalls Durchführung der Extraktion unter einem Inertgas wie Stickstoff und/oder Lichtausschluß und/oder eines in seinem Gehalt an freiem Sauerstoff stark verminderten Lösungsmittels, der so erhaltene Extrakt gegenüber einem unbehandelten Hypericumextrakt wesentlich länger stabil bleibt. Dieser Extrakt kann im Gegensatz zu den Beobachtungen von R. Berghöfer und J. Hölzl, loc. cit. auch aus einer getrockneten, gelagerten Droge stammen.The The present invention is based inter alia on the surprising Findings that through certain antioxidant and / or oxygen-binding stabilizers or reducing agents that are capable of oxidants such. B. Destroy radicals, peroxides, atmospheric oxygen, etc. in the extract and / or inhibit the breakdown of hyperforin, and if necessary, carry out the Extraction under an inert gas such as nitrogen and / or light exclusion and / or a solvent greatly reduced in its free oxygen content, the extract thus obtained an untreated Hypericumextrakt remains stable much longer. This extract, in contrast to the observations of R. Berghöfer and J. Hölzl, loc. cit. also come from a dried, stored drug.

Ein in seinem Sauerstoffgehalt stark vermindertes Lösungsmittel kann durch physikalische Behandlug, z. B. Spülen mit einem Inertgas wie Stickstoff, hergestellt werden. Wird ein Hypericumextrakt erfindungsgemäß konserviert bzw. stabilisiert, insbesondere durch Zusatz eines Antioxidans und gegebenenfalls unter Ausschluß von Licht und Luftsauerstoff hergestellt, bleibt das Hyperforin in diesem Extrakt praktisch stabil. Der Schutz vor Licht und Luftsauerstoff kann auch durch eine entsprechende pharmazeutische Formulierung erreicht werden.One in its oxygen content greatly reduced solvent can be caused by physical Treatment, z. B. rinsing with an inert gas such as nitrogen. Becomes a Hypericum extract preserved according to the invention or stabilized, in particular by addition of an antioxidant and if necessary, excluding Light and atmospheric oxygen produced, the hyperforin remains in this Extract practically stable. The protection against light and atmospheric oxygen can also by a corresponding pharmaceutical formulation be achieved.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des stabilisierten Extraktes wird die frische oder vorzugsweise getrocknete Johanniskrautdroge mit wäßrigem Ethanol extrahiert, dessen Gehalt an freiem Sauerstoff durch physikalische Behandlung stark vermindert wurde. Der Extraktlösung wird entsprechend gegebenenfalls vorliegenden Oxidantien, ein Antioxidationsmittel als Stabilisator zugesetzt und darin gelöst. Weitere Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel zur Extraktion von Johanniskraut sind n-Hep- tan und flüssiges oder überkritisches Kohlendioxid.In a preferred embodiment the method according to the invention for the preparation of the stabilized extract is the fresh or preferably dried St. John's wort drug extracted with aqueous ethanol, its free oxygen content by physical treatment was greatly reduced. The extract solution is added as appropriate present oxidants, an antioxidant as a stabilizer added and dissolved in it. Further examples of preferred solvents for the extraction of St. John's wort are n-heptene and liquid or supercritical Carbon dioxide.

Spezielle Beispiele für bevorzugte antioxidative Stabilisatoren bzw. Antioxidationsmittel sind pharmakologisch verträgliche Substanzen, die in der Lage sind, den Abbau von Hyperforin zu hemmen und/oder im Extrakt oder Arzneimittel enthaltende Oxidantien zu reduzieren. Es sind dies insbesondere organische Thiolverbindungen, wie Cystein und Glutathion, sowie Ascorbinsäure und Derivate dieser Verbindungen wie die Fettsäureester der Ascorbinsäure, z. B. das Myristat, Palmitat und Stearat.Specific examples for preferred antioxidant stabilizers or antioxidants are pharmacologically acceptable Substances that are able to inhibit the breakdown of hyperforin and / or in the extract or drug-containing oxidants to reduce. These are in particular organic thiol compounds, such as cysteine and glutathione, as well as ascorbic acid and derivatives of these compounds like the fatty acid esters ascorbic acid, z. Myristate, palmitate and stearate.

Die antioxidativen Stabilisatoren werden in ein zur Stabilisierung des Hyperforins ausreichenden Menge dem Hypericumpräparat einverleibt. Es genügen Konzentrationen von 0,2 bis 5% antioxidativer Stabilisator, bezogen auf den Hypericumextrakt.The Antioxidant stabilizers are used to stabilize the body Hyperforin sufficient amount of the Hypericumpräparat incorporated. There are enough concentrations from 0.2% to 5% antioxidant stabilizer based on hypericum extract.

In einer anderen Ausführungsform wird ebenfalls wie vorstehend beschrieben verfahren, der Zusatz des Stabilisators aber erst nach der Trocknung der Extraktlösung ausgeführt.In another embodiment is also proceeding as described above, the addition of the Stabilizer but only after the drying of the extract solution carried out.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der antioxidative Stabilisator erst auf der Stufe der fertigen Arzneiform zusammen mit den anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen zugesetzt.In a further preferred embodiment The antioxidant stabilizer is only produced at the stage of the Pharmaceutical form together with the other pharmaceutical excipients added.

Vorzugsweise werden alle Ausführungsformen unter Licht- und Sauerstoffausschluß durchgeführt.Preferably Be all embodiments carried out under light and oxygen exclusion.

Die erhaltenen Extrakte können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, gegebenenfalls nach erneutem Zusatz eines Stabilisators, zu pharmazeutischen Zubereitungen wie Kapseln, Filmtabletten und Dragees verarbeitet werden.The obtained extracts can along with usual pharmaceutical excipients, if necessary after renewed addition a stabilizer, to pharmaceutical preparations such as capsules, Film tablets and dragees are processed.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe werden übliche Füll-, Binde-, Spreng-, Schmier- und Überzugsmittel für Filmtabletten und Dragees sowie Öle und Fette als Füllmassen für Weichgelatinekapseln verwendet.When pharmaceutical auxiliaries are customary filling, binding, blasting, lubricating and coating agents for film-coated tablets and dragees and oils and fats as fillers for soft gelatin capsules used.

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele weiter erläutert. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist. Als Inertgas (Schutzgas) wurde Stickstoff verwendet. Es kann jedoch auch ein anderes Inertgas wie Argon oder Krypton verwendet werden.The Invention will be further illustrated by the following examples. percentages are by weight unless otherwise specified. Nitrogen was used as the inert gas (protective gas). It can, however Also, another inert gas such as argon or krypton can be used.

Beispiel 1 (Vergleich)Example 1 (comparison)

1 kg Johanniskrautdroge wurde in einer Mühle fein gemahlen und mit 7 kg 70(v/v)%-igem Ethanol versetzt. Die Suspension aus 1 kg Droge und 7 kg Lösungsmittel wurde eine Stunde bei 55°C unter Inertgas intensiv gerührt. Sodann wurde der erhaltene Extrakt von der Droge mittels einer Zentrifuge getrennt. Der Drogenrückstand wurde ein zweites Mal in gleicher Weise mit 7 kg Lösungsmittel extrahiert. Die beiden Extraktlösungen wurden vereinigt, und mit einem Aliquot wurde der Trockenrückstand im Extrakt bestimmt. Der Extrakt wurde schonend unter vermindertem Druck auf einen Trockenrückstand von 72% konzentriert und bei 40° C im Vakuum unter vermindertem Druck nachgetrocknet. Es wurden 0,44 kg Trockenextrakt erhalten. Der Gehalt an Hyperforin betrug 0,37%.1 kg St. John's wort drug was finely ground in a mill and with 7 kg of 70% (v / v) ethanol. The suspension from 1 kg of drug and 7 kg of solvent was at 55 ° C for one hour intensively stirred under inert gas. Then, the obtained extract from the drug by means of a centrifuge separated. The drug backlog was used a second time in the same way with 7 kg of solvent extracted. The two extract solutions were combined, and with an aliquot became the dry residue determined in the extract. The extract was gently reduced Pressure on a dry residue of 72% concentrated and at 40 ° C in the Vacuum dried under reduced pressure. There were 0.44 kg Obtained dry extract. The content of hyperforin was 0.37%.

Beispiel 2Example 2

454 g fein geschnittenes frisches Johanniskraut wurden in einer Drogenpresse ausgepreßt. Dem Preßsaft (160 ml) wurden 1,5 g Ascorbinsäure zugesetzt und aufgelöst. Der Preßsaft wurde anschließend der ausgepreßten Droge wieder zugemischt. Dann wurden der feuchten Droge 1 kg n-Heptan zugegeben. Das Gemisch wurde während 1 Stunde unter ständigem Rühren bei 50°C unter Lichtausschluß extrahiert. Anschließend wurde über ein Seitz Supra 1500 Filter abgesaugt und der Drogenrückstand noch ein zweites Mal in der gleichen Weise extrahiert. Die vereinigten Extraktlösungen wurden am Rotationsverdampfer bei 35°C unter Lichtschutz auf einen Trockenrückstandsgehalt von ca. 70% konzentriert und schließlich gefriergetrocknet. Es resultierte 9,11 g Trockenextrakt mit einem Gehalt an Hyperforin von 37,2%.454 g finely chopped fresh St. John's wort were used in a drug press pressed. The pressed juice (160 ml) were added 1.5 g of ascorbic acid added and dissolved. The pressed juice was subsequently the squeezed out Drug mixed again. Then the wet drug was 1 kg of n-heptane added. The mixture was during 1 hour under constant stir at 50 ° C extracted under exclusion of light. Subsequently was over a Seitz Supra 1500 filter sucked off and the drug residue extracted a second time in the same way. The United extract solutions were on a rotary evaporator at 35 ° C under light protection on a Dry solids content concentrated by about 70% and finally freeze-dried. It resulted 9.11 g of dry extract with a hyperforin content of 37.2%.

Beispiel 3Example 3

515 g fein geschnittenes frisches Johanniskraut wurden in einer Drogenpresse ausgepreßt. Dem Preßsaft (180 ml) wurden 1,7 g Ascorbinsäure zugesetzt und aufgelöst. Der Preßsaft wurde anschließend der ausgepreßten Droge wieder zugemischt. Dann wurde die feuchte Droge in eine Hochdruckextraktionsanlage gegeben und bei 350 bar bei 40°C extrahiert. Pro kg Droge wurden 20 kg Kohlendioxid eingesetzt. Nach der Extraktion wurde der Druck auf 60 bar reduziert zwecks Abscheidung des Extraktes. Der Extrakt wurde der Apparatur entnommen und durch Erhitzen auf ca. 60°C vom mitextrahierten Wasser abgetrennt. Es resultierten 12,3 g Trockenextrakt mit einem Gehalt an Hyperforin von 43,1%.515 g finely chopped fresh St. John's wort were used in a drug press pressed. The pressed juice (180 ml) were 1.7 g of ascorbic acid added and dissolved. The pressed juice was subsequently the squeezed out Drug mixed again. Then the moist drug was placed in a high pressure extraction plant and at 350 bar at 40 ° C extracted. 20 kg of carbon dioxide were used per kg of drug. To the extraction was reduced to 60 bar pressure for separation of the extract. The extract was taken from the apparatus and passed through Heat to about 60 ° C separated from the co-extracted water. This resulted in 12.3 g of dry extract with a content of hyperforin of 43.1%.

Beispiel 4Example 4

Prüfung der Hyperforin-StabilitätExamination of Hyperforin stability

In diesem Beispiel wurde der Hyperforingehalt eines Extraktes gemäß Beispiel 1 ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen und Zusätze bei der Herstellung mit erfindungsgemäß hergestellten Extrakten aus den Beispielen 2 und 3 verglichen. Die erfindungsgemäß hergestellten Extrakte wurden unter Stickstoff und Ausschluß von Licht bei Raumtemperatur gelagert. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Das Ergebnis zeigt bei den erfindungsgemäß hergestellten Extrakten einen nach 12 Monaten unveränderten Hyperforingehalt.In This example shows the hyperforin content of an extract according to the example 1 without special precautions and accessories in the preparation with extracts according to the invention compared to Examples 2 and 3. The inventively produced Extracts were made under nitrogen and exclusion of light at room temperature stored. The results are summarized in Table I. The Result shows in the extracts according to the invention one unchanged after 12 months Hyperforin.

Tabelle I

Figure 00030001
Table I
Figure 00030001

Claims (21)

Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L. (Johanniskraut) mit einem Gehalt von mindestens 2% Hyperforin und mit einem Gehalt eines Stabilisators aus der Gruppe der organischen Thiolverbindungen, Ascorbinsäure und deren Derivaten in einer Konzentration von 0,2% bis 5%, bezogen auf den Hypericumextrakt, erhältlich durch Zugabe des Stabilisators und durch Extraktion der frischen oder getrockneten Johanniskraut-Droge mit pharmazeutisch üblichen anorganischen oder organischen Lösungsmitteln bzw. mit deren Gemischen, ausgenommen ölige Extraktionsmittel. Stable extract of Hypericum perforatum L. (St. John's wort) containing at least 2% hyperforin and containing a stabilizer from the group of organic Thiol compounds, ascorbic acid and their derivatives in a concentration of 0.2% to 5% to the hypericum extract, available by adding the stabilizer and by extracting the fresh or dried St. John's wort drug with pharmaceutically usual inorganic or organic solvents or with their mixtures, excluding oily extractants. Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L. nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Hyperforingehalt von mindestens 3%.A stable extract of Hypericum perforatum L. according to claim 1, characterized by a hyperforin content of at least 3%. Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L. nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Hyperforin- gehalt von mindestens 5%.Stable extract of Hypericum perforatum L. Claim 1, characterized by a hyperforin content of at least 5%. Stabiler Extrakt aus Hypericum perforatum L. nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Hyperforingehalt von mindestens 20%.Stable extract of Hypericum perforatum L. Claim 1, characterized by a hyperforin content of at least 20%. Stabiler Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator in einer Konzentration von 0,2% bis 1%, bezogen auf den Extrakt, vorliegt.A stable extract according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the stabilizer in a concentration from 0.2% to 1%, based on the extract. Stabiler Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator Cystein ist.A stable extract according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the Stabilizer is cysteine. Stabiler Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator Glutathion ist.A stable extract according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the Stabilizer is glutathione. Stabiler Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wäßriges Ethanol verwendet wird.A stable extract according to any one of claims 1 to 7, characterized in that as Solvent aqueous ethanol is used. Stabiler Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel n-Heptan verwendet wird.A stable extract according to any one of claims 1 to 7, characterized in that as Solvent n-heptane is used. Stabiler Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel flüssiges oder überkritisches Kohlendioxid verwendet wird.A stable extract according to any one of claims 1 to 7, characterized in that as Solvent liquid or supercritical Carbon dioxide is used. Verfahren zur Herstellung eines stabilen Extrakts aus Hypericum perforatum L. (Johanniskraut) mit einem Gehalt von mindestens 2% Hyperforin und mit einem Gehalt eines Stabilisators aus der Gruppe der organischen Thiolverbindungen, Ascorbinsäure und deren Derivaten in einer Konzentration von 0,2% bis 5%, bezogen auf den Hypericumextrakt, dadurch gekennzeichnet, dass frische oder getrocknete Johanniskraut-Droge mit einem pharmazeutisch üblichen anorganischen oder organischen Lösungsmittel bzw. mit dessen Gemischen, ausgenommen ölige Extraktionsmittel, extrahiert und der Extrakt mit dem Stabilisator versetzt wird.Process for producing a stable extract from Hypericum perforatum L. (St. John's Wort) containing at least 2% hyperforin and containing one stabilizer from the group of organic thiol compounds, ascorbic acid and their derivatives in a concentration of 0.2% to 5%, based to the hypericum extract, characterized in that fresh or dried St. John's wort drug with a pharmaceutically usual inorganic or organic solvents or with its mixtures, except oily extractants extracted and the extract is added to the stabilizer. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator in einer Konzentration von 0,2% bis 1%, bezogen auf den Extrakt, verwendet wird.Method according to claim 11, characterized in that that the stabilizer in a concentration of 0.2% to 1%, based on the extract, is used. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator Cystein verwendet wird.Method according to claim 11 or 12, characterized that as Stabilizer cysteine is used. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator Glutathion verwendet wird.Method according to claim 11 or 12, characterized that as Stabilizer glutathione is used. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren unter Lichtausschluß durchgeführt wird.Method according to one of claims 11 to 14, characterized that this Procedure is performed under exclusion of light. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß mit einem Lösungsmittel extrahiert wird, dessen Gehalt an freiem Sauerstoff niedrig oder stark vermindert worden ist.Method according to one of claims 11 to 15, characterized that with extracted a solvent is whose content of free oxygen low or greatly reduced has been. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wäßriges Ethanol verwendet wird.Method according to one of claims 11 to 16, characterized that as solvent aqueous ethanol is used. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel n-Heptan verwendet wird.Method according to one of claims 11 to 16, characterized that as Solvent n-heptane is used. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel flüssiges oder überkritisches Kohlendioxid verwendet wird.Method according to one of claims 11 to 16, characterized that as solvent liquid or supercritical Carbon dioxide is used. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe.Pharmaceutical preparation containing an extract according to one of the claims 1 to 10 and usual pharmaceutical excipients. Verwendung eines Extraktes und/oder einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und 20 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antidepressiver und psychovegetativer Wirkung.Use of an extract and / or a pharmaceutical Preparation according to one of the claims 1 to 10 and 20 for the manufacture of a medicament with antidepressant and psycho-vegetative effect.
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