DE19617862A1 - Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft neue Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als
Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß ausgewählte Phthalazine den Glutamat-Rezeptor beeinflussen und sich
aufgrund dieser Eigenschaft als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des
zentralen Nervensystems eignen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Phthalazinderivate ebenfalls zur
Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems geeignet sind, wobei die
neuen Verbindungen sich gegenüber bekannten Verbindungen durch bessere Eigenschaften
auszeichnen.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C₁-4-Alkyl oder -CF₃,
R³ und R⁴gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-Rest oder C₃-₇-Cycloalkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder die Gruppe -CO-C₁-₆-Alkyl,
X Wasserstoff,
Y C1-6-Alkoxy oder X und Y gemeinsam -O-(CH₂)n-O-,
n 1, 2 oder 3 bedeuten und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C₁-4-Alkyl oder -CF₃,
R³ und R⁴gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-Rest oder C₃-₇-Cycloalkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder die Gruppe -CO-C₁-₆-Alkyl,
X Wasserstoff,
Y C1-6-Alkoxy oder X und Y gemeinsam -O-(CH₂)n-O-,
n 1, 2 oder 3 bedeuten und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
Unter Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest wie beispielsweise Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu
verstehen, der durch C₁-C₆-Alkoxy, Halogen oder C₁-C₆-Alkanoyl substituiert sein
kann.
Liegt ein halogenierter Alkylrest vor, so kann dieser mehrfach halogeniert bzw.
perhalogeniert sein wie CF₃.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Der Aryl- und Hetarylrest R³ und R⁴ kann ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-4-Alkoxy,
C1-4-Alkyl substituiert sein.
Der Alylrest kann 6-10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Phenyl bevorzugt ist. Als
Hetarylrest sei beispielsweise Pyridinyl genannt.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und
Cycloheptyl gemeint, insbesondere C3-5-Cycloalkyl.
Als Alkanoylreste sind aliphatische Carbonsäurereste geeignet wie Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butanoyl, Caproyl, Valeroyl, Trimethylacetyl u. a.
Bildet A gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten 5-gliedrigen
Heterocyclus, so ist in Position 4 eine exocyclische Doppelbindung. Bevorzugt sind
Heteroaromaten mit 1-3 Stickstoffatomen, worin A beispielsweise die folgende
Bedeutung hat:
Die physiologisch verträglichen Salze leiten sich von anorganischen und organischen
Säuren ab. Geeignet sind anorganische Säuren wie beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie beispielsweise aliphatische
oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure
oder Sulfonsäuren, beispielsweise C1-4-Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder
gegebenenfalls durch Halogen oder C1-4-Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-
Toluolsulfonsäure.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R² Wasserstoff bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen
Salze sind aufgrund ihrer nichtkompetitiven Hemmung der AMPA-Rezeptoren als
Arzneimittel verwendbar. Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer
Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die
neuen Verbindungen als nichtkompetitive Antagonisten excitatorischer Aminosäuren
wirken, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über
die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor,
beeinflußt werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der
nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6.00-18.00 Uhr Hell/Dunkelrhythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8.00 und 13.00 Uhr vorgenommen.
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6.00-18.00 Uhr Hell/Dunkelrhythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8.00 und 13.00 Uhr vorgenommen.
AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der
Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die
Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe
angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels
nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis
zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec. beobachtet. Die
clonischen Bewegungen, die länger als 5 sec. andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der
Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampf
schwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50%
herauf- bzw. herabzusetzen (FHRD₅₀) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die
THRD₅₀ und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren
Säureadditionssalze funktionelle Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen
sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven
Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA-
Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden.
Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. verzögert die
infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktionellen Störungen und
vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologi
scher und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors
ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv
behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus
Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und
Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäß können die Verbindungen zur
Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei
Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen De
menz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen
zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet
werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie,
Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der
Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder
Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der
Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen
Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden.
Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel
oder Antiemetika benutzt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in
die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die
enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder
anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi
arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen
glykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel
als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber
hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren,
Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen,
insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem
Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren
oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie
Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum
und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder
Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum
Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des
Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren
variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die
Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren
Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt beispielsweise dadurch, daß
man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R¹, R², X und Y die obige Bedeutung haben, cyclisiert durch Umsetzung von
α) Z = -S-C1-4-Alkyl mit Hydrazinhydrat und Säureanhydriden oder mit Säurehydraziden zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N-N=CR³-
β) Z = -S-C1-4-Alkyl mit α-Aminoacetalen zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N- CR³=CR⁴- oder - b) eine Verbindung der Formel III, worin R¹, R², X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, mit α-Aminoacetalen oder -ketalen umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung =N-CR³=CR⁴ und anschließend gewünschtenfalls die Nitrogruppe R¹ und/oder R² reduziert, die Aminogruppe acyliert oder alkyliert oder in Halogen überführt oder Y umethert oder die Salze bildet.
Setzt man eine Verbindung der Formel II, worin Z C1-4-Alkyl-S- bedeutet, mit
Säurehydraziden in Gegenwart einer Säure z. B. Sulfonsäure in einem organischen
Lösungsmittel um, so erhält man Verbindungen der Formel I, worin A =N-N=CR³-
bedeutet. Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, daß das Alkylthioderivat in
einem organischen Lösungsmittel mit Hydrazinhydrat erhitzt wird, und anschließend mit
einem Säureanhydrid zu dem gewünschten Produkt umgesetzt wird.
Erhitzt man das Methylthio-Derivat mit α-Aminoacetalen H₂N-CR³H-CH-(O-Alkyl)₂ in
Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, so erhält man eine Zwischenverbindung,
die in wäßriger Säure mit einem Lösungsvermittler wie Ethanol zu Verbindungen der
Formel I mit A in der Bedeutung =N-CR³=CH- umgewandelt wird.
Zu diesen Verbindungen gelangt man auch, wenn man Verbindungen der Formel III mit
dem entsprechenden Aminoacetal H₂N-CH-R³-CH O(Alk)₂ in Gegenwart eines
Schwefelfängers wie zum Beispiel Quecksilberoxyd in Lösungsmitteln wie Cellosolv®
umsetzt und im zweiten Schritt mit Säuren wie zum Beispiel Salzsäure in Gegenwart von
Lösungsvermittlern wie Ethanol erwärmt.
Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung von =N-CH=C-R⁴ und =N-CR³=CR⁴
kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden
α-Aminoketal NH₂CHR³-CR⁴(OAlk)₂in Lösungsmitteln wie Cellosolv® in Gegenwart
von Schwefelfängern wie z. B. Quecksilberoxyd und anschließendem Verkochen mit
Säuren wie zum Beispiel Essigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsvermittlers wie Ethanol umsetzt. (OAlk)₂ können entweder offene oder -
gelegentlich vorteilhafter - auch cyclische Acetale oder Ketale sein.
Die Reduktion in der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind Metalle
wie Raney-Nickel oder Edelmetall-katalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls
auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat
oder Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-Chlorid
oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride
eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen
nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder
Ammoniumchlorid oder katalytischen Mengen konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls
unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser, Methanol oder Ethanol
durchgeführt.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden
- beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsonubo Variante durch
Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbon
säureester alkyliert werden, oder man unterwirft das Amin einer reduktiven Aminierung
mit Aldehyden oder Ketonen gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen
Carbonylverbindungen, wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al.
Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic
et al. Synthesis (1991), 1043].
Die Acylierung einer Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem
Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie
Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder
Pyridin, nach der Schotten-Baumann-Variante in wäßriger Lösung bei schwach
alkalischem pH-Wert oder durch Umsetzung mit einem Anhydrid in Eisessig.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispiels
weise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete
Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder Kupfer(I)bromid in Gegenwart der entspre
chenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B. durch
Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem Lösungsmittel wie
zum Beispiel Dimethylformamid.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des
Diazoniumtetrafluorborates.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomere aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der
Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure,
die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher
Weise die Lösung aufarbeitet.
Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel II und IIIa,
worin
R¹, R², X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
Q Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen. Die Umwandlung der Zwischenprodukte in Wirksubstanzen erfolgt nach den oben beschriebenen Verfahren.
R¹, R², X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
Q Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen. Die Umwandlung der Zwischenprodukte in Wirksubstanzen erfolgt nach den oben beschriebenen Verfahren.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese
bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
A.) 53,3g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd werden in 2,51 1-Propanol mit 63,4g 4-
Nitrobenzhydrazid 1h am Rückfluß gekocht. Beim Erreichen der Siedetemperatur wird
die Suspension zu einer klaren Lösung. Nach Abkühlen auf 0°C wird abgesaugt. Man
erhält 83g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-nitro-benzoyl)hydrazon.
In analoger Weise werden hergestellt:
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-benzoylhydrazon
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-chlorbenzoyl)hydrazon
2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd-N-(4-nitrobenzoyl)hydrazon
2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd-N-(benzoyl)hydr azon
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-benzoylhydrazon
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-chlorbenzoyl)hydrazon
2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd-N-(4-nitrobenzoyl)hydrazon
2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd-N-(benzoyl)hydr azon
B.) 10g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-nitro-benzoyl)hydrazon werden in 300ml
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur portionsweise mit 19,88g Bleitetraacetat (85%ig,
angefeuchtet mit Essigsäure) versetzt. Anschließend wird 1h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Absaugen wird das Filtrat eingeengt, in Essigester aufgenommen und je einmal mit
Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Einengen wird der Rückstand
aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 4,77g 4-Methoxy-2-(4-
nitrobenzoyl)benzaldehyd.
In Analogie werden hergestellt:
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzaldehyd
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzaldehyd
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyd
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzaldehyd
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzaldehyd
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzaldehyd
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyd
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzaldehyd
C.) 5g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyd werden in 80ml Aceton bei 4°C mit 6,3ml
Jones Reagenz (bereitet aus 26,7g Chromtrioxyd und 23ml konzentrierter Schwefelsäure,
aufgefüllt auf 100ml mit Wasser) tropfenweise versetzt und bei dieser Temperatur nach
vollendeter Zugabe 2h gerührt. Nach Zugabe von ca. 100ml Isopropanol wird mit Wasser
verdünnt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird
eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid ausgerührt. Man erhält 4,2g 4-Methoxy-
2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäure als Rückstand.
In Analogie werden hergestellt:
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzoesäure
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzoesäure
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäure
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzoesäure
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzoesäure
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzoesäure
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäure
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzoesäure
D.) 4g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäure werden mit 80ml methanolischer Salzsäure
2h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt
und getrocknet. Man erhält 3,6g 4,2g 4-Methoxy-2-(4-
nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester.
In Analogie werden hergestellt:
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzoesäuremethylester
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzoesäuremethylester
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzoesäuremethylester
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzoesäuremethylester
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzoesäuremethylester
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzoesäuremethylester
E.) 3,5g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester werden in 175ml
Tetrahydrofuran bei 4°C mit 14,4ml Hydrazinhydrat (80%ig) versetzt. Es wird nach
beendeter Zugabe 2h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Essigester:Wasser verteilt.
Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und ergibt 1,36g 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-
yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on. Die Essigesterphase ergibt nach Einengen weitere 0,92g
6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on.
In Analogie werden hergestellt:
6-Methoxy-4-(phen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6,7-Methylendioxy-4-(4-phenyl)-1,2-dihydrophthalazin -1-on
6-Methoxy-4-(phen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6,7-Methylendioxy-4-(4-phenyl)-1,2-dihydrophthalazin -1-on
F.) 400mg 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester werden in 15ml Pyridin mit
520 mg Phosphorpentasulfid 3h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird nochmals 160mg
Phosphorpentasulfid zugegeben und 2h auf 80°C erwärmt. Der Ansatz wird mit Wasser
verdünnt und mit Essigsäure auf pH6 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt
und mit Ethanol ausgerührt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit
Methylenchlorid : Ethanol = 95 : 5 erhält man 200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-
dihydrophthalazin-1-thion.
In Analogie werden hergestellt:
6-Methoxy-4-(phenyl)1,2-dihydrophthalazin-1-thion
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion-
6,7-Methylendioxy-4-(4-phenyl)-1,2-dihydrophtha lazin-1-thion
6-Methoxy-4-(phenyl)1,2-dihydrophthalazin-1-thion
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion-
6,7-Methylendioxy-4-(4-phenyl)-1,2-dihydrophtha lazin-1-thion
G.) 200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion werden in 50ml
Aceton gelöst und mit 200mg Kaliumcarbonat sowie 0,2ml Methyljodid versetzt. Man
rührt bei Raumtemperatur für ca. 48h versetzt mit Wasser und saugt den ausgefallenen
Niederschlag ab. Man erhält 105mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-
methylthiophthalazin.
In Analogie werden hergestellt:
6-Methoxy-4-(phenyl)-1-methylthiophthalazin
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1-methylthiophthalazin
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-methylthiophthalazin
6,7-Methylendioxy-4-(phenyl)-1-methylthiophthalazin
6-Methoxy-4-(phenyl)-1-methylthiophthalazin
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1-methylthiophthalazin
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-methylthiophthalazin
6,7-Methylendioxy-4-(phenyl)-1-methylthiophthalazin
H.) 200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-methylthiophthalazin werden mit 0,2g
Aminoacetaldehyddimethylacetal und 50mg p-Toluolsulfonsäure auf 120°C erhitzt. Nach
9h wird in Wasser eingetragen und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterkuchen wird in
10ml konzentrierter Salzsäure : Ethanol = 1 : 1 aufgenommen und 4h zum Sieden erhitzt. Man
erhält 80mg 6-(4-Nitrophenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Phenyl-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Chlorphenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
6-(Phenyl)-[1,3]dioxolo[4,5]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-Phenyl-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Chlorphenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
6-(Phenyl)-[1,3]dioxolo[4,5]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion werden in 10ml
Methylcellosolv® mit 150mg rotem Quecksilberoxyd und 180mg 2-(1-Aminoethyl)-1,3-
dioxolan 36h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird filtriert und bis auf
ein kleines Restvolumen eingeengt. Das sich ausscheidende Zwischenprodukt wird in einer
Mischung aus konzentrierter Salzsäure : Ethanol = 1:1 1,5h zum Sieden erhitzt. Nach dem
Abkühlen isoliert man 50mg 8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-
a]phthalazin als Hydrochlorid.
In analoger Weise werden hergestellt:
8-Methoxy-6-(4-chlorphenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(phenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-chlorphenyl)-3-methyl-imidazo[2,1 -a]phthalazin
8-Methoxy-6-(phenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-cyclopropyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(Phenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4, 5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(Phenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phth-alazin
6-( Phenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-chlorphenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(phenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-chlorphenyl)-3-methyl-imidazo[2,1 -a]phthalazin
8-Methoxy-6-(phenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-cyclopropyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(Phenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4, 5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(Phenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phth-alazin
6-( Phenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
100mg 8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin werden in
Dichlormethan : Methanol = 2 : 1 mit RaNickel Hydrazinhydrat reduziert. Nach Abfiltrieren
vom Katalysator wird eingeengt. Man erhält 50mg 8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-2-
methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin.
In analoger Weise werden hergestellt:
8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Aminophenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(4-Aminophenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(4-Aminophenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phth-alazin
6-(4-Aminophenyl)-[1,3]dio xolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Aminophenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-3-phenyl-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-(2-pyridyl)-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phtha-lazin
6-(4-Aminophenyl)-3-methyl[1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-methyl-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Aminophenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(4-Aminophenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(4-Aminophenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phth-alazin
6-(4-Aminophenyl)-[1,3]dio xolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Aminophenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-3-phenyl-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-(2-pyridyl)-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phtha-lazin
6-(4-Aminophenyl)-3-methyl[1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-methyl-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
160mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-methylthiophthalazin werden in 10ml
Methylcellosolv® mit 75mg Essigsäurehydrazid und 40mg p-Toluolsulfonsäure auf
120°C erwärmt. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 60mg 8-Methoxy-3-methyl-6-(4-
nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin.
In analoger Weise werden hergestellt:
8-Methoxy-3-methyl-6-(4-chlorphenyl)-1,2;4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-methyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-methyl[1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]p-hthalazin
6-(Phenyl)-3-methyl[ 1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin
8-Methoxy-3-phenyl-6-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-(2-pyridyl)-6-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phtha-lazin.
8-Methoxy-3-methyl-6-(4-chlorphenyl)-1,2;4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-methyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-methyl[1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]p-hthalazin
6-(Phenyl)-3-methyl[ 1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin
8-Methoxy-3-phenyl-6-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-(2-pyridyl)-6-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phtha-lazin.
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C1-4-Alkyl oder -CF₃,
R³ und R⁴gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-Rest oder C3-7-Cycloalkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder die Gruppe
-CO-C1-6-Alkyl,
X Wasserstoff,
Y C1-6-Alkoxy oder X und Y gemeinsam -O-(CH₂)n-O-,
n 1, 2 oder 3 bedeuten und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C1-4-Alkyl oder -CF₃,
R³ und R⁴gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-Rest oder C3-7-Cycloalkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder die Gruppe
-CO-C1-6-Alkyl,
X Wasserstoff,
Y C1-6-Alkoxy oder X und Y gemeinsam -O-(CH₂)n-O-,
n 1, 2 oder 3 bedeuten und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und pharmazeutische
anwendbare Träger.
3. Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin
R¹, R², X und Y die obige Bedeutung haben, cyclisiert durch Umsetzung von
α)= S-C1-4-Alkyl mit Hydrazinhydrat und Säureanhydriden oder mit Säurehydraziden zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N-N=CR³-
β) Z = -S-C1-4-Alkyl mit α-Aminoacetalen zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N- CR³=CR⁴- oder - b) eine Verbindung der Formel III, worin R¹, R², X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, mit α-Aminoacetalen oder -ketalen umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung -N-CR³=CR⁴ und anschließend gewünschtenfalls die Nitrogruppe R¹ und/oder R² reduziert, die Aminogruppe acyliert oder alkyliert oder in Halogen überführt oder Y umethert oder die Salze bildet.
4. Verbindungen der Formel II und IIIa
worin
R¹, R², X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
Q Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet.
R¹, R², X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
Q Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996117862 DE19617862A1 (de) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996117862 DE19617862A1 (de) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19617862A1 true DE19617862A1 (de) | 1997-10-30 |
Family
ID=7793285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996117862 Withdrawn DE19617862A1 (de) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19617862A1 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998050385A1 (en) * | 1997-05-08 | 1998-11-12 | Merck Sharp & Dohme Limited | SUBSTITUTED 1,2,4-TRIAZOLO[3,4-a]PHTHALAZINE DERIVATIVES AS GABA ALPHA 5 LIGANDS |
| WO1999025353A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives |
| WO2000026218A1 (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Zambon Group S.P.A. | Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| WO2000039100A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Phthalazine derivatives, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same |
| WO2001044250A1 (en) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | SUBSTITUTED 1,2,3-TRIAZOLO[1,5-a]QUINAZOLINES FOR ENHANCING COGNITION |
| US6900209B2 (en) | 2000-11-23 | 2005-05-31 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Nitrogen substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives for enhancing cognition |
-
1996
- 1996-04-23 DE DE1996117862 patent/DE19617862A1/de not_active Withdrawn
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6200975B1 (en) * | 1997-05-08 | 2001-03-13 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as GABA alpha 5 ligands |
| US6310203B1 (en) | 1997-05-08 | 2001-10-30 | Merck Sharpe & Dohme Limited | Precursor compounds to substituted 1,2,4-triazolo[3,4,-a]phathalazine GABA alpha 5 ligands |
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| US6525055B1 (en) | 1998-10-29 | 2003-02-25 | Zambon Group S.P.A. | Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| WO2000039100A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Phthalazine derivatives, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same |
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| US7144887B2 (en) | 1999-12-14 | 2006-12-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted 1,2,3-triazolo[1,5-a]quinazolines for enhancing cognition |
| US6900209B2 (en) | 2000-11-23 | 2005-05-31 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Nitrogen substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives for enhancing cognition |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |