DE1961180A1 - Verfahren zur optischen Trennung einer Mischung von L- und D-alpha-Amino-epsilon-caprolactam - Google Patents
Verfahren zur optischen Trennung einer Mischung von L- und D-alpha-Amino-epsilon-caprolactamInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Verfahren zur optischen Trennung einer Mischung von L- und D-a-Amino-ξ-caprolactam
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur optischen Trennung von Mischungen von 'L-a-Amino-£ -caprolactara
und D-a-Amino- f-caprolactam. Insbesondere bezieht
sich die Erfindung auf ein neues Verfahren zur optischen
Trennung von Mischungen von L- und D-a-Amino-^f-caprolactam
unter Verwendung von Derivaten von L- oder D-Glutaminsäure der nachstehenden allgemeinen Formel
HOOC-7 CH-NH-CO-
QH2
Ή/ι
Ή/ι
OOOH . worin R ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe(-NOp)
darstellt als Auflöse-oder Trennmittel.
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α-Amino- 5-caprolactam kann aus £-Caprolactam oder
Zwischenprodukten hiervon,., die in großen Mengen und bei
niederen Kosten zur Verfügung stehen,als Ausgangsmaterialien
für synthetische Fasern oder Fäden, z.B. Poly-£- caprolactam (Nylon β), synthetisiert werden. Außerdem
kann diese Substanz sehr leicht hydrolysiert werden, um Lysin zu bilden. Daher wird zur Zeit auf diese Substanz
als Zwischenprodukt mit wirtschaftlichen Vorteilen für die Synthese von Lysin ein beachtliches Interesse gerichtet.
Da die Verbindung normalerweise in racemischer
Form erhalten wird, d.h. in Form einer Mischung von
das racemischβ
gleichen Teilen an D-Form und L-Form muß^a-Ämino-£ caprolactam
oder das racemische Lysin aufgetrennt werden, um optisch aktives Lysin zu erhalten, das für
medizinische Anwendungszwecke oder als Stärkungsmittel für menschliche oder tierische Diätkost wertvoll ist.
Verfahren zur optischen Auflösung oder Trennung von racemischem Lysin oder von Gemischen von D- und
L-Lysin können weitgehend in enzymatische oder chemische. Arbeitsweisen eingeteilt werden. Hinsichtlich dieser
Arbeitsweise wurden bisher zahlreiche spezifische Methoden vorgeschlagen», jedqch erwies sich keine von
ihnen als entsprechend vorteilhaft für die optische Trennung von Mischungen von D- und L-Lysin. und bis
jetzt wurde noch keine Arbeitsweise in der Großtechnik
angoxmmen. Wenn immer Arbeitsweisen für großtechnische
Herstellungen von Lysin durch ein synthetisches Zwischen- ,
produkt von racemischem α-Amino-L -caprolactam bekannt wurden, nahm die Bedeutung von diesen Arbeitsweisen, die
das Auflösen von racemischem α-Amino-^-caprolactam oder von Mischungen von L- und D-ct-Amino-f-caprolactam mit
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einer hohen Leistungsfähigkeit ermöglichen könnten, sehr gewaltig zu.
In der Technik der optischen Trennung oder Auflösung
von Mischungen von L- und D-oc-Amino-^caprolactam
sind das Geigy-Verfahren (US-Patentschrift 3 275 619)
und das Stamicarbon N.V.-Verfahren (belgische Patentschrift
No. 696 185) bereits bekannt. Bei dem ersteren
Verfahren wird L-Pyrrolidoncarbonsäure als Trennungsmittel und Äthanol oder Methanol als Auflösungsmittel
für die Trennung verwendet, während bei der letzteren Arbeitsweise das gleiche Trennungsmittel jedoch Mischungen
von V/asser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel als Lösungsmittel für die
Trennung verwendet werden. Jedoch ist L-Pyrrolidoncarbonsäure
teuer, da sie unter beachtlichen Schwierigkeiten synthetisiert wird. Überdies kann bei Verwendung
dieser Verbindung als Trennungsmittel das hiervon mit L- oder D-a-Amino-f- caprolactam gebildete Salz nicht leicht
von dem genannten Lösungsmittel abgetrennt werden. Demzufolge ist nicht nur die Gewinnung des genannten Salzes
schwierig, sondern zwangsweise auch die Gewinnung von L-Pyrrolidoncarbonsäure durch Zersetzung des Salzes
niedr-ig. V.renn ferner ein Lösungsmittelgemisch, bestehend
aus Wasser und einem mit V/asser nicht mischbaren organischem
Lösungsmittel gemäß der Arbeitsweise des belgischen Patents 696 183 verwendet wird, ist die Wirksamkeit
der optischen Auflösung oder Trennung verhältnismäßig niedrig. Das Verfahren muß wiederholt v/erden,
um die optische Reinheit des sich ergebenden L- oder D-a-Amino-B-caprolactams auf einen zufriedenstellenden
Grad zu erhöhen. Damit wird dieses Verfahren in nachteiliger Weise kompliziert.
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Im Hinblick auf die vorstehendan Ausführungen wurden Arbeiten und Untersuchungen zwecks Ermittelung
von zufriedenstellenden Trennmitteln für Mischungen von L- und D-a-Amino-C-caprolactam ausgeführt, wobei
gefunden wurde, daß Derivate der L- oder D-Glutaminsäure der nachstehenden Formel: ·
HOOC-rCH-NH-CO-^ V-R
CH5
CH2
COOH
in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe (
bedeutet, als ausgezeichnete Trennmittel dienen.
Gemäß der Erfindung können Mischungen von L- und
D-oc-Amino-E-caprolactam in die optischen Isomeren hiervon
mit sehr hoher Wirksamkeit zerlegt werden, indem man diese Mischungen mit den vorstehend genannten Derivaten
von D- oder L-Glutaminsäure in einem homogenen
flüssigen Medium behandelt, das wenigstens 90 VoI-^o
von wenigstens einem Lösungsmittel aus der Gruppe von Wasser, aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Aceton und Äthylenglykol enthält.
Der hier verwendete Ausdruck "Kischungen von L- und
D-a-Araino-£-caprolactam" ist nicht in dem Sinn beschränkt,
daß die racemische Verbindung aus gleichen Anteilen L- und D-α-Amino-^-caprolactam besteht, sondern umfaßt
009832/1916
Mischungen, die mehr als gleiche Anteile von jeder der optischen Isomeren hiervon enthalten. Nachstehend werden
diese Mischungen der Einfachheit halber als "D, L-NH2-CL-Mischung"
das optische L-Isomere hiervon als 11L-IiH2-CL"
und das optische D-Isomere hiervon als "D-NH2-CL" bezeichnet.
Beispiele für die Derivate der Glutaminsäure, die als optisches Trenn- oder Zerlegungsmittel von D,L-NH2-CL-Mischungen
gemäß der Erfindung brauchbar sind, umfaßen:
N-Benzoyl-L-glutaminsäure
N-Benzoyl-D-glutaminsäure N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure.
Unter den vorstehend aufgeführten Verbindungen vrerden
N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure und N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure
besonders bevorzugt.
Als Lösungsmittel kann irgendeines aus der Gruppe von Wasser, aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Aceton und Äthylenglykol verwendet werden, wobei die bevorzugten Lösungsmittel hiervon Wasser,
Methanol, Äthanol, oder deren-Mischungen bei beÜJä>.lgen .
gewünschten Verhältnissen- sind. Mehr als eines der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel kann gewünschtenfalls
als Lösungsmittelgemisch verwendet werden und überdies kann irgendein homogenes flüssiges Medium mit einem
Gehal.t von wenigstens 90 Vol-# von wenigstens einem,
der vorstehend genannten Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet werden. Beispielsweise können mit
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Wasser mischbare organische Lösungsmittel, z.B. Methyl~
äthylketon, Methylisobutylketon, Amylalkohol, Hexylalkohol,Propyleiiglycöl,Glycerin,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid od.dgl. in einer Menge
von unterhalb 10 Vol-9d mit irgendeinem Lösungsmittel,,
bestehend aus Wasser,den vorstehend genannten aliphatischen Alkoholen, Aceton und Athylenglykol oder
mit Mischungen von mehr als einem der genannten Lösungsmittel
gemischt werden und derartige Mischungen können ^ für die gewünschte Zerlegung oder Trennung angewendet
werden. Während hydrophobe organische Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol,
Äthylbenzöl, Kerosin, Äthyläther, Petroläther od.dgl. für ein Mischen mit Wasser allein nicht verwendet werden
können, können sie jedoch als Lösungsmittelgemisch . mit .irgendeinem der vorstehend angegebenen aliphatischen
Alkoholen, Aceton oder Athylenglykol oder deren Mischungen in einer Menge von unterhalb 10 Vol-% zur Anwendung gelangen.
DieseLösungsmittelgemische können ferner Wasser innerhalb eines Bereichs, bei welchem eine homogene
Lösung gebildet wird, enthalten.
" Somit kann irgendein Lösungsmittelgemisch als Trenn-
• oder Zerlegungslösungsmittel gemäß der Erfindung angewendet
werden, sofern es ein homogenes flüssiges Medium (oder Lösung) mit einem Gehalt von wenigstens 90 Vol-%
von wenigstens dnem Glied aus der Gruppe von Wasser,
aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aceton und Athylenglykol ist.
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So können gemäß der Erfindung D, L-IIH2-CL-Mischlingen
nach einer einfachen Arbeitsweise und bei hohenJAusbeuten
in L-NH2-CL und/oder D-NH2-CL von hoher Reinheit durch Behandlung
von D,L-NH2-CL-Gemischen in den homogenen flüssigen
Medien mit einem Gehalt von wenigstens 90 V0I.-S6 wenigstens
eines Lösungsmittels aus der Gruppe von Wasser, aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Aceton und Äthylenglykol mit einem der Derivate von L- oder D-Glutaminsäure der nachstehenden Formel
HOOC·CH·NH
CH0 0
1 c-CH2
COOH
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe
darstellt, optisch getrennt werden, wobei ein schwer lösliches Salz, bestehend aus L- oder D-NH2-CL und dem
Derivat einer optisch aktiven Glutaminsäure, ausgefällt, das schwer lösliche Salz von dem flüssigen Medium, das ein
leicht lösliches Salz von L- oder D-NH2-CL und dem Glutaminsäurederivat
enthält, nach irgendeiner annehmbaren praktischen Arbeitsweise getrennt und danach das schwer lösliche
Salz und/oder das leicht lösliche Salz aus dem flüssigen Medium zersetzt werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend
näher erläutert.
Gemäß der Erfindung können zur Behandlung einer D, L-NH2-CL-Mischung
mit dem genannten Derivat von einer optisch aktiven (L- oder D-) Glutaminsäure in dem genannten LÖ-
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sungsmittel zwei Lösungen des Lösungsmittels, die jeweils
die D,L-NHp-CL-Mischung bzw.. das Glutaminsäurederivat lö- -■
sen, gemischt werden; andererseits können die Mischung und das Derivat dem Lösungsmittel zugegeben werden und nacheinander aufgelöst werden, wobei die Reihenfolge der Zugabe gewählt werden kann. Es ist auch zulässig, ein Salz
einer D,L-NHp-CL-Mischung und von dem Derivat einer
optisch aktiven, d.h. einer L- oder D-Glutaminsäure, das im voraus gebildet wurde, dem genannten Lösungsmittel zuzusetzen.
Geeignete Mengen des genannten Derivats einer optisch aktiven Glutaminsäure, d.h. von dem Trennmittel, das zur
Anwendung gelangt, sind wenigstens 0,5 Mol und vorzugsweise 0,8 bis 1,3 Mol je Mol der verwendeten D1L-NH2-CL-Mischung.
Wenn das Derivat der L- oder D-Glutaminsäure als Trennoder Zerlegungsmittel mit der D,L-NH2-CL-Miechung in dem
vorstehend genannten Lösungsmittel umgesetzt wird, wird der größte Teil von
(A) einem Salz, bestehend aus L-NH2-CL und
L-Glu/taminsäurederivat, oder
(B) einem Salz, bestehend aus D-NH2-CL und
D-Glutaminsäurederivat
als schwer lösliches Salz ausgefällt und der größte Teil von · *
(C) einem Salz, bestehend aus D-NH2-CL und
L-Glutaminsäurederivat, oder
(D) einem Salz, bestehend aus L-NH2-CL und
D-Glutamiisäurederivat,
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wird in dem Lösungsmittel als leicht lösliches-Salz gelöst.
Wenn daherjeines der Derivate von L-GlutamirEäure als Zerlegungs- oder Trennmittel verwendet wird, wird das genannte
Salz (A) und (G) gebildet, während wenn ein Derivat der D-Glutaminsäure verwendet wird, das genannte Salz (B)und (D)
gebildet werden.
Die so erhaltenen schwer löslichen und optisch aktiven
Salze (A) und (B) sind in- Form von nadelförmigen Kristallen und können mühelos aus dem Lösungsmittel nach irgendeiner
gebräuchlichen Maßnahme, z.B. Feststoff-Hüssigkeits-Trennung," beispielsweise Filtration, Zentrifugieren o.dgl., getrennt
werden.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung kann ein Paar von L-NHg-CL und dem Derivat von L-Glutaminsäure oder ein
Paar von D-NHg-CL und dem Derivat der D-Glutaminsäure jeweils
durch Spalten des Salzes (A), d.h. des Salzes von L-NHp-CL und dem Derivat von L-Glutaminsäure, oder des Salzes
(B), d.h. des Salzes von D-NHg-CL und dem Derivat von
D-Glutaminsäure, erhalten werden, die jeweils aus dem Lösungsmittel als schwer lösliches und optisch aktives
Salz, wie vorstehend angegeben, nach irgendeiner geeigneten Maßnahme abgetrennt werden.
In ähnlicher Weise kann durch Aufspalten des leicht lÖsLbhen Salzes .(C) oder (D),das nach der Gewinnung des
schwer löslichen und optisch aktiven Salzes (A) oder (B)
zurückbleibt, entweder in der so erhaltenen Form oder durch
Aufspalten desselben nach Abtrennung von der genannten Mutterlauge durch weitere Konzentrierung und/oder Kühlung der
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-.10 -
Mutterlauge ein Paar von D-NH2-CL und dem Derivat von
L-Glutaminsäure oder ein Paar von L-N] von D-Glutaminsäure erhalten* werden.
L-Glutaminsäure oder ein Paar von L-NH2-CL und dem Derivat
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung kann L-NH2-CL
oder D-NH2-CL von ausreichend hoher optischer Reinheit durch das vorstehend beschriebene Trenn- oder Zerlegungsverfahren
allein erhalten werden, wobei jedoch gewünschtenfalls
die Reinheit ..durch Umkristallisation des schwer
löslichen Salzes (A) oder (B), das in der vorstehenden Wei-P
se abgetrennt wurde, in dem genannten Lösungsmittel weiter erhöht wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann L-IIHn-CL oder D-NH2-CL mit ausgezeichneter Reinheit
bei hoher Ausbeute unter Verwendung von Methanol, Methanol-Wasser-Mischungen, Äthanol oder Äthanol-Wasser-Mischungen,
wobei in den Mischungen der Methanol- oder Äthanolgehalt wenigstens 40 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens
60 Gew.-?o beträgt, als Trennlösungsmittel und unter Verwendung
von N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure oder N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure
als Trenn- oder Zerlegungsmittel und durch Regelung des Verhältnisses von dem genannten
Trenn- oder Zerlegungsmittel und dem zu trennenden D,L-I\iH2-CL-Gemisch gegenüber dem Lösungsmittel innerhalb
des Bereichs, der durch den nachstehenden Ausdruckjangegeben wird:
erhalten werden, worin X einen Wert der Mol-Zahl der in geringerer
Menge vorhandenen Komponente .der L- und D-oc-Amino-£
caprolactammischung oder des genannten Glutaminsäurederivats (wobei,falls diese äquimolaren Mengen vorhanden sind,
X die Mol-Zahl von jeder einzelnen Komponente darstellt),
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multipliziert mit 424,4 (GrammMol des zwischen
ihnen gebildeten Salzes), Y einen Viert der Menge (ml) des Lösungsmittels (Methanol, Methanol-Wasser-Gemisch,
Äthanol oder ftthanol-Wasser-Gemisch), dividiert durch 100, und K' einen Wert der Menge (g) des Salzes
von DjL-NHp-CL-Gemisch und entweddr von N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
oder N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure, das in 100 ml des Lösungsmittels unter der Sättigungskonzentration
bei der besonderen Temperatur, die für die optische Trennung oder Zerlegung gemäß der Erfindung angewendet
wird, löslich ist, darstellen.
Die vorstehend geschilderte Ausführungsform wird auch im Hinblick auf die Arbeitsweise oder Durchführung bevorzugt,
da hierbei die Trennung des schwer löslichen Salzes (A) oder (B) außerordentlich erleichtert ist.
Noch bessere Ergebnisse können außerdem bei eier vorstehend
geschilderten Arbeitsweise durch Regelung des Verhältnisses von Trenn- oder Zerlegungsmittel und der
D,L-NH2-CL-Mischung gegenüber dem Lösungsmittel innerhalb
des durch den nachstehendenAusdruck
(2)
angegebenen Bereichs erhalten werden, worin X, Y und K die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Bei der praktisehen Ausführung der optischen Zerlegung
gemäß der Erfindung ist normalerweise, je geringer das
Löslichkeitsverhältnis oder -ausmaß (X/Y.K) des Salzes
von L- oder D-IIHp-CL und des Derivates von L- oder D-Glutaminsäure
gegenüber dem Lösungsmittel ist, umso mehr
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Lösungsmittel erforderlich und umso mehr wird die Menge an ausfallendem Salz verringert,· wobei jedoch die optische
Reinheit des Produktes verbessert wird. Andererseits fällt eine umso größere Menge Salz aus, je höher das Löslichkeitsausmaß
ist, wobei jedoch die optische Reinheit des
Produktes zu einer Versdiechterung neigt. Demgemäß wird es bevorzugt, die relativen Mengen von Reaktionsteilnehmern
und Lösungsmittel in Übereinstimmung mit den zu verwendenden Arten des Lösungsmittels, des Trenn- oder Zerlegungsmittels und der L- oder D-NH2-CL-Mischung in geeigneter
P "Weise zu bestimmen.
Dementsprechend ist es gemäß der Erfindung eine geeignete Praxis, die quantitativen Verhältnisse unter, dem Lösungsmittel,
der D,L-NH2-CL-Mischung und dem Trennmittel
in Übereinstimmung mit dem vorstehend angegebenenen Ausdruck (1), vorzugsweise mit dem vorstehend angegebenen Ausdruck
(2), zu bestimmen* wenn Methanol, Äthanol oder eine Mischung von einem der Alkohole mit Wasser als Lösungsmittel»
wie vorstehend beschrieben, verwendet wird. Wenn in dem Ausdruck (1) oder (2) X/Y niedriger als 2,5 K ist, wird
die Menge an ausfallendem Salz zu gering oder sogar Null, fc .Wenn dagegen X/Y größer als 6,0 K, insbesondere größer
als 7,0 K ist, wird die optische Reinheit des Produktes unannehmbar
niedrig. Es vird daher bevorzugt, den Wert von X/Y. so zu regeln, daß der Wert den Ausdruck (1), insbesondere
den Ausdruck (2), und vorzugsweise den nachstehend angegebenen Ausdruck (3) erfüllt:
(3)
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Unter Anwendung dieser Maßnahme fällt das schwer lösliche Salz (A) oder (B) in,.Form von nadeiförmigen Kristallen
aus, die von dem Trennlösungsmittel nach irgendeiner gebräuchlichen Arbeitsweise für Fedfcstoff-Flüssigkeits-Trennung,
z.B. durch Filtration, Zentrifugieren ο.dgl., mühelos abgetrennt werden können. Insbesondere wenn das
Lösungsmittel wenigstens 80 Gew.-$6 Methanol enthält, erlangt die Reaktionsmischung die Form einer ausgezeich-,
neten Aufschlämmung, die das Trennverfahren außerordentlich erleichtert und' eine kontinuierliche Betriebsweise
ermöglicht.
Die Ausfällung des schwer löslichen Salzes aus dem Trennlösungsmittel kann bei Temperaturen im Bereich von
dem Verfestigun^punkt bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bewirkt werden, wobei jedoch der bevorzugte Temperaturbereich
aus praktischen Gründen zwischen 200C bis zum Siedepunkt
von Methanol oder Äthanol und insbesondere zwischen 2O0C und 600C liegt.
Das schwer lösliche Salz (A) oder (B) oder das leicht lösliche Salz (C) oder (D), das auf diese Weise abgetrennt
wurde, kann von irgendeiner bekannten Arbeitsweise aufgespalten werden, wobei das L- oder D-NHp-CL und das Derivat
von L- oder D-Glutaminsäure erhalten werden können.
Gemäß der bevorzugten Arbeitsweise zur Zersetzung oder Zerlegung kann.das so abgetrennte schwer lösliche
Salz (A) oder (.B) oder das leicht lösliche Salz (C) oder (D) mit (1) einer HalogenwasserstoffSäure in einem wäßrigen
Medium behandelt werdenbder (2) mit einem Kationen-
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austauschharz, das Sulfonsäuregruppen enthält, ebenfalls
in einem wäßrigen Medium in Berührung gebracht werden. Unter Anwendung einer derartigen Arbeitsweise kann die
Zerlegung oder Zersetzung dieser Salze in das L- oder D-NHp-CL und in die Derivate von L- oder D-Glutaminsäure
sehr vorteilhaft bewirkt werden.
Die charakteristischen Vorteile bei Verwendung von Halogenwasserstoffsäure, wie vorstehend unter (1) angegeben,
sind die folgenden:
(a) Das Behandlungslösungsmittel kann Wasser sein, dessen Rückgewinnung nicht nötig ist.
(b) Die Behandlungstemperatur kann niedrig sein, wodurch keine nachteiligen Nebenreaktionen, z.B. Racemierung,
Hydrolyse o.dgl., eingeleitet werden.
(c) Die Trennung des Hydrohalogenids von L- oder · D-NH2-CL ist leicht, da die Derivate von L- oder D-Glutaminsäure,
die als Trennmittel verwendet wurden, ausgefällt werden.
Es ist auflodern zulässig, als Lösungsmittel für die genannte
Salzzerlegung unter Verwendung einer Häbgenwasserstoffsäure irgendeine wäßrige Lösung zu verwenden, die ein
hydrophiles organisches Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol o.dgl., bis zu einem solchen Ausmaß enthält, bei
welchem keine Störung der Ausfällung des Trennmittels (der Derivate von L- oder D-Glutaminsäure) stattfindet.
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Als Halogenwasserstoffsäure v/erden Salzsäure und
Bromwasserstoffsäure besonders bevorzugt, die dem Salzbehandlungsmedium
entweder i'n gasförmiger Form oder in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben werden können. Die
bevorzugte Menge einer derartigen Halogenwasserstoffsäure,
die verwendet werden soll, ist die Summe der Menge an Halogenwasserstoff
säure, die der optisch aktiven L- oder E-I^-^-CL-Komponente in dem Salz äquimolar ist,und der
Menge der gleichen Säure, die für die Erniedrigung des pH-Wertes der Behandlungslösung bis auf 1 herab erforderlich
ist.
Obgleich die Salze nur durch die Verwendung der Halogenwasserstoffsäure
in einer äquimolaren Menge zn der optisch aktiven L- oder ^-NHp~CL-Komponente gespalten
oder getrennt werden können, verbleiben sowohl das sich ergebende Kydrohalqgnid von L- oder D-NHp-CL als auch
die Derivate von L- oder D-Glutaminsäure als Trennmittel in dem System gelöst und sind daher schwierig zu trennen.
Demgegenüber wird bei Verwendung von mehr als der äquimolaren Menge an Halogenwasserstoffsäure zur Regelung des
pH-V.rertes der Behandlungslösung auf etwa 1 die Löslichkeit des Trennmittels, d.h* der Derivate von L- oder D-Glutaminsäure,
unter Ermöglichung von deren Ausfällung erniedrigt, wodurch die Trennung der beiden Komponenten
erleichtert wird. Wenn ein noch größerer Überschuß von einer Halogenwasserstoffsäure verwendet wird, wird der pH-Wert
auf unterhalb von 1 herabgesetzt und es kann eine Hydrolyse der Derivate von L— oder D-Glutaminsäure,
stattfinden. Da überdies die Halogenwasserstoffsäure normalerweise nicht zurückgewonnen wird, ist die Verwendung
einer unnötig großen Menge hiervon wirtschaftlich nachteilig. Auch wenn_die Salze während einer längeren Zeitdauer
<bei hohen Temperaturen in Gegenwart der Halogen-
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wasser stoff säure stehengelassen werden, können nachteilige
Nebenreaktionen, z.B. Racemierung oder Hydrolyse, der optisch aktiven NHp-CL-Komponente eingeleitet werden.
Daher soll die Zersetznngs- oder Zerlegungsbehandlung bei Temperaturen von nicht oberhalb 8O0C, vorzugsweise nicht
oberhalb 4O0C, ausgeführt werden. Bei der Behandlung kann
das Salz zuerst in einem wäßrigen Medium gelöst werden, worauf Halogenwasserstoffsäure zugegeben und gerührt wird,
oder eine wäßrige Lösung, die die Halogenwasserstoffsäure
enthält, kann dem Salz zugegeben v/erden, worauf gerührt ™ wird. Die Reihenfolge der Zugabe kann umgekehrt v/erden.
Wenn das System bei Raumtemperatur geführt wird, ist eine
Behandlungsdauer von etwa 1 Stunde ausreichend. Nach der mechanischen Abtrennung des Trenn- oder Zerlegungsmittels,
das während der Zerlegung des Salzes ausgefällt wurde, wird das gewünschte Hydrohalogenid des optisch aktiven
KI-ip-CL-I-Iaterials in Form einer Lösung erhalten. Die Lösung
wird dann konzentriert und in geeigneter Weise gereinigt, um das gewünschte Hydrohalogenid von N^-CL
abzutrennen.
Das Zerlegungsverfahren unter Verwendung eines Kat- | ionenaustauschharzes, das SuIfönsäuregruppen enthält, wie
vorstehend unter (2) angegeben,' ist durch die folgenden
Kerkmale gekennzeichnet:·
(a) Da das optisch aktive Salz (/-), (B]), (C) oder
(D) durch ein Kationenaustauschharz,das Sulfonsäuregruppen
enthält, zerlegt wird·und nur die optisch aktive L- oder
D-ITI-Ip-CL-Korr/oOriente von den beiden Komponenten des genannten
Salzes mit dem Harz absorbiert wird, das mit wäi3rigen I-Iedien nicht eluiert werden kann, kann das Salz
vollständig in seine beiden Komponenten zerlegt werden.
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Demgemäß können L- oder D-NHp-CL oder ein Mineralsäuresalz
hiervon von hoher Reinheit und die Derivate von L- oder D-Glutaminsäure als Trenn- oder Zerlegungsmittel nahezu
quantitativ getrennt erhalten werden.
(b) Durch die Ülluierung der L- oder D-NHp-CL-Komponente,
die vnn dem vorstehenden Kationenaustauschharz absorbiert wurde, unter Verwendung irgendeiner stark sauren
Mineralsäure, wird überdies ein Salz der entsprechenden Mineralsäure von L- oder D-NHp-CL erhalten. Das letztere
kann mühelos in ein optisch aktives Lysin nach irgendeinem bekannten hydrolytischen Verfahren umgewandelt
werden.
(c) Wenn die L- oder D-NHp-CL-Form, die mit dem
KatioiBnaustauschharz absorbiert wurde, unter Verwendung
einer wäßrigen Lösung einer flüchtigen anorganischen Base eluiert wird, kann L- oder D-NHp-CL in freier Form erhalten
werden. Die Komponente, die nicht als Endprodukt gewünscht wird, z.B. D-NHp-CL, kann mühelos in ein
racemisches D,L-NHp-CL-Gemisch nach einer bekannten Arbeitsweise einer Racemierung umgewandelt werden.
(d) Da absolut keine Mineralsäure oder anorganische Base in das zurückgewonnene Trenn- oder Zerlegungsmittel
eingemischt ist, d.h. in die Derivate von L- oder D-Glutaminsäure,
kann das Trennmittel für die wiederholte Verwendung von Salzbildung mit einer D,L-NHp-CL-Mischung
im Kreislauf zurückgeführt werden.
(e) Die Zerlegungsarbeitsweise ist einfach.
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Bei dem vorstehend beschriebenen Zerlegungsverfahren
unter Veitendung eines Katbnenaustauschharzes können wäßrige
Medien, die denjenigen ähnlich sind, die bei dem vor-.
stehend beschriebenen Halqenwasserstoffsäureverfahrengeeignet sind, ebenfalls verwendet werden, wobei das bevorzugte
Medium Wasser ist.
In bestimmten Fällen jedoch, wenn ein Methanol oder Xthanol enthaltendes Lösungsmittelgemisch für die Herstellung
des vorstehend genannten Salzes (A), (B), (C) oder " (D) verwendet wird und das Salz in vorteilhafter 'Weise in
Lösungsform oder in nicht vollständig getrockneter Form, die - noch restliches Lösungsmittelgemisch enthält, behandelt
werden soll, kann ein, Methanol oder Äthanol enthaltendes wäßriges Lösungsmittel zur Anwendung gelangen.
Als Katlmenaustauschharz mit einem Gehalt an SuIfonsäuregruppen
(-S(XH) kann irgendein bekanntes Katioienaustauschharz,
das Sulfonsäuregruppen enthält, in der sauren Form (Η-Form) verwendet v/erden, wobei die Zusammensetzung
der Harzmatrix und eessen Vernetzungsgrad nicht kritisch sind. Insbesondere werden handelsübliche Kationenaustauschharze
der Styrolart mit einem Gehalt an Sulfonsäuregruppen, die im großtechnischen Maßstab hergestellt
v/erden, zweckmäßig verwendet, beispielsweise Harze ein- ■ schließlich der Harze von Standardtyp, z.B.
"Diaion SK-1A, SK-1B, SK-11O" (Produkte von M5tshubishi
Kasei Co., Japan), "Amberlite 120, 122" (Produkte von Rohm & Haas Co., U.S.A.), "Dowex 50W" (Produkt von
Dow Chemicals, Inc.) sowie Harze der porösen Art, z.B. "Diaion" PK-208" ,· "Amberlite 200, ΧΞ-1Ο0» o.dgl..
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Bei der Behandlung der genannten optischen Salze (A), (3), (C) oder (D) nuß ein derartiges Kationenauctauschharz,
v.rie vorstehend angegeben, in der sauren Form (M-Forir.) verwendet werden. "Vfenn das Harz nicht in saurer
Form ist, sondern z.B. in der Natriumform vorliegt (Na—
For..;), soll es durch eine Behandlung mit einer Mineralsäure (z.B. wMßrige Salzsäure, wäßrige Schwefelsäure o.dgl.)
in die saure Form regeneriert und dann vor Verwendung
gründlich mit '/.'asser gewaschen werden. Die Anwendungsmer.fje
eines derartigen Harzes ist variabel in Abhängigkeit von derartigen Faktoren, wie Arbeitsweise des
Inberüliruiigbringens, Regenerierungsgrad des Harzes, Temperatur
o.dgl.; sie kann jedoch normalerweise in der Weise bestimmt werden, daß die Gesamtaustauschkapazität des
verwendeten Harzes, berechnet aus der Austauschkapazität ~e Einheitsvolumen des Harzes (die letztere kann nach
'einer gebräuchlichen Austauschkapazitätsmessung bestimmt
werde::)» das Äquivalent des zu behandelnden optisch aktiven
Salzes übersteigt.
Obrleich die Verwendung eines großen Überschusses des Xacionenaustauschharzes keinen nachteiligen Effekt
ergibt, würde dies eine unnötig große Men~e an wäßriger
Mineralsäure oder Base in der Eluierungsstufe von L-
oder D-l'.'/.^-CL und in der Regenerierungsstufe des rlarzes
erfordern. Malier liegt die zu verwendende geeignete Menge
des Harzes innerhalb eines derartigen Bereiches, da3
dessen Gesamtaustauscnkapazität das 1- bis 10-fache
der Ucuivalenten Menge des zu behandelnden Salzes beträgt.
V.'erji L- oder D-IIH2-CL an hohe "eniperaturen während
einer längeren Zeitdauer in gleichzeitiger Anwesenheit
009832/191S
der sauren Form des Kationenaustauschharzes ausgesetzt
wird, kann eine nachteilige Racemierung oder Hydrolyse hiervon auftreten. Wenn dag'egen die Kationenaustauschharzbehandlung
"bei übermäßig niedrigen Temperaturen ausgeführt wird,kann das wäßrige Medium gefrieren. Aufgrund
derartiger Überlegungen liegt die geeignete Behandlungstenperatur
nicht oberhalb 1000C und vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 60 bis O0C.
Das Zerlegurigsverfahren unter Verwendung des ^ationeiiaustauschharzes kann entweder in einem Wirbelschichtbettsystem
(fluidized system), bei welchem das optisch aktive Salz in einem wäßrigen Lösungsmittel gelöst
und durch eine mit. dem Kationenaustauschharz gepackte Säule geleitet wird, ausgeführt v/erden oder es
kann ansatzweise ausgeführt werden, wobei das Kationenaustauschharz einer Lösung des optisch aktiven Salzes zugesetzt
und gerührt wird. Dabei wird das Salz in seine beiden Bestandteile zerlegt.
ΙΓε-,οη de;n Verfahren gemäß der Erfindung können auf
diese Weise D^-ITHp-CL-Gemische in optisch aktives L-
oder D-CHp-CL von hoher Reinheit bei hohen Ausbeuten unter Verwendung eines verhältnismäßig billigen optischen
"renn- oder ZerlegungsmJttels und nach einfachen Arbeitskreisen
zerlegt v/erden.
Das so zerlegte L-IiHp-CL oder dessen hydrohalogenid
'.zaun mühelos hydrolysiert und in L-Lysin umgewandelt
werden. Andererseits kann das D-I4THp-CL racemiert, weiter
nach dem Verfahren gemäß der Erfindung optisch zerlegt und in ähnlicher Weise ebenfalls in L-Lysin übergeführt
werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, worin die optische
Reinheit von L- oder D-NHp-CL oder deren Gemischen und der Prozentsatz des L-Formgehalts aus dem Grad der spezifischen
Drehung einer wäßrigen In-Salzsäurelösung des
"yclroclilorids des vorstehend angegebenen Materials berechnet wurden und die Ausbeute unter der Annahme berechnet
wurde, daß das Salz aus gedem einzelnen molaren Äquivalent
von den Komponenten bestand.
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(I) Beispiele der optischen Trennung oder Zerlegung unter Verwendung von M-p-Nitrobenzo71rl--L-glutaminsäure und
N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure.
Beispiel 1
(A) 1,8 g einer racemischen D,L-JiH0-CL-I-IiSChUJIg
(optische Reinheit: 50%) wurden in 25 ml Wasser gelöst, wozu ferner 4,0 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure zuge-
» geben und gelöst wurden, worauf während 2 Stunden bei O0C
gerührt wurde. Hierbei wurde eine große Menge eines kristallinen schwerlöslichen Salzes von L- und D-I1TH2-CL mit N-p-Nitrolbenzoyl-L-Glutaniinsäure
ausgefällt, das durch Filtration unter Absaugen abgetrennt, mit einer geringen
Menge Wasser gewaschen und unter verjc ingertem Druck
getrocknet wurde, wobei 2,1 g von rohen Kristallen erhalten wurden. Die Kristallisationsäusbeute betrug 36%.
Das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 1860C und ein
spezifisches Drehungsvermögen von /Jx7-q = - 0,8 ,
(K=3,0, Wasser). 0,7 g dieses schwerlöslichen Salzes VRirden mit Salzsäure nach der in dem nachstehend beschriebenen
Beispiel 23 angegebenen Arbeitsweise zer-™ legt; dabei wurden 0,23 g des Hydrochlorids der D,L-NH2-CL-Mischung
mit einem Gehalt von 15% der L-Form (Ausbeute:10,%) erhalten.
(B) 1,3 g des vorstehend erhaltenen schwerlöslichen Salzes wurden in 12 ml heißem Wasser umkristallisiert,
wobei 0,8 g nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1930C erhalten wurden (Kristallisationsausbeute
der Umkristallisation war 62%).
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Slergrvtaranalyse; (C^H^N^Og) (424,40)
ber.: $0,62 5,55
gei.: 50,94 5,70
/ä/£2- -2,S0(X =1,8, Wasser)
Die Gesamtmenge des kristallinen Produkts wurde isit Salzsäure nach der in dem später beschriebenen
Beispiel 21 angegebenen Arbeitsweise zerlegt, wobei 0,22 -j des Hydrochlorids von L-NHp-CL erhalten v/urde.
(Ausbeute: 10>ό; Ausbeute von dpa gesamten schwerlöslichen
Salz:16(?5). Das Produlct besaß ein spezifisches Drehungs-
OO r\
vermögen von Zi^Q = -25 f (K = 1,6, In-Saizsäure) und
eine optische Reinheit von 1005t.
(C) Das nach der Abtrennung des schwerlöslichen Saldos zurückbleibende Filtrat, d.h. die Mutterlauge
der Unkristallisation und die V.'ascnflüssigkeiten wurden
vereinigt, wobei eine wäßrige Lösung nit eine::; Oer~.lt
vor. 4,3 g eines leicht-löslichen SaIses erhalten wur'ae.
Die Lcjung \mrde nach der in den später beschriebenen
3eispiei 32 angegebenen Arbeitsv/eise zerlegt oder
sersctax, wobei 1,58 g des Hydrochlorids von einer D,L-JIH9-CL-I-Iiεchung
erhalten wurden, die die D-Fora in einer sledge von 66% (Ausbeute: 69%) enthielt.
',S g einer äquiciolaren Mischung von L- und D-IC-I--CL
wurden in 10 nl Viasser gelöst, wozu ferner 4,0 g i'-p-Xitro-benzoyl-L-glutaminsäure zugegeben und gelöst
wurden, worauf während 3 Stunden bei 40C stehengelassen
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wurde. Dabei fiel ein kristallines schwerlösliches Salz aus. 10 ml Wasser wurden dem System zugesetzt, worauf
während 5 min gerührt und filtriert wurde. Die so abgetrennte Ausfällung wurde mit einer geringen Menge Wasser
gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute des schwerlöslichen Salzes betrug 2,8 g (Kristallisationsausbeute: 49%) und
der L-Formgehalt der D,L-NH2-CL-Mischung in dem schwerlöslichen
Salz betrug 67%. Dann wurde das schwerlösliche Salz umkristallisiert und in der in Beispiel 1 beschriebenen
Weise zerlegt, wobei 0,32 g des Hydrochlorids von L-NK9CL mit einer optischen Reinheit von 100% erhalten
wurden (Ausbeute: -14%).
Getrennt davon wurden das Filtrat und die Waschflüssigkeiten zusammen kondensiert und getrocknet. Das sich dabei
ergebende leichtlösliche Salz in einer Menge von 1,5 g wurde in ähnlicher Weise mit Salzsäure behandelt,
um zerlegt zu werden. Dabei wurden 0,43 g des Hydrochlorids der D,L-KH2-CL-Mischung mit einen Gehalt von
78% der D-Form erhalten. (Ausbeute: 37%).
1,8 g einer äquimolaren Mischung von L- und D-NHg-CL
wurden in 17 nl Wasser gelöst, wozu 4,0 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutairinsäure
zugegeben wurden. Unter Anwendung'von ähnlichen Arbeitsweisen, wie in Beispiel 1
beschrieben, warden 3,2 g von rohen Kristallen eines
schwerlöslichen Salzes mit einer Kristallisationsausbeute von 55% erhalten. 1 g der rohen Kristalle wurde
zur Zerlegung in der im nachstehenden· Beispiel 21 be-
mit, Salzsäure schriebenen ArbeitsweiseJ.behandelt. Dabei wurden 0,34 g
des Hydrochlorids der DjL-NHg-CL-Kischung mit einem Gehalt
von 6S% der L-Forni erhalten (Ausbeute: 15%).
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T961180
Bei Umkristallisation von 2,2 g der vorstehend .erhaltenen
rohen Kristalle aus"i5 ml von heißem -Wasser wurden o,92 g von nadeiförmigen Kristallen erhalten. (Kristallisationsausbeute
: 43%). Die Gesamtmenge an kristallinen Produkt wurde in ähnlicher Weise mit Salzsäure behandelt
und zerlegt. Es wurden dabei 0,27 g des Hydrochloride von L-NHp-CL--mit einem Gehalt von 95% der L-Form erhalten.
(Ausbeute: 12%).
Das nach der Trennung der rohen Kristalle verbleibende Filtrat, d.h. die Mutterlauge der Umkristallisation
und. die V/aschflüssigkeiten wurden vereinigt , konzentriert und getrocknet, wobei 3,9 g eines leichtlöslichen
Salzes erhalten wurden, das in ähnlicher Weise zerlegt
wurde. Auf diese V/eise wurden 1,1 g eines Hydrochlorids der D,L-NH2-CL-Mischung mit einem Gehalt von 63% der
D-Form erhalten. (Ausbeute: 4-7%).
1,8g einer äquimolaren Mischung von L- und D-NHp-CL
wurden in 19 ml Wasser gelöst und damit wurde eine Lösung von 4,1 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure, gelöst in
28 ml Wasser unter Rühren während 2 Stunden bei 3O0C gemisht,
das dabei ausgefallene schwerlösliche Salz wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 2,18 g von rohen Kristallen erhalten
wurden. Die Kristallisationsausbeute betrug 37%.
Die Gesamtmenge der Kristalle wurde mit einem Harz
nach der in dem nachstehenden Beispiel 28 beschriebenen
Arbeitsweise .zerlegt, wobei 0,83 g des Hydrochlorids der D,L-NH2-CL-Mischung mit einem Gehalt von 88% der
L-Form erhalten wurden.
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(A) 1,8 g einer äquimolaren Mischung von L- und D-NHpwurden
in 17 ml Vfeser gelöst, v/o zu 4,0 g X-p-KitrobeiiKoyl-D-glutaminsäure
zugegeben wurden und anschließend entsprechende Arbeitsweisen, wie in Beispiel 1 beschrieben,
ausgeführt wurden. Dabei wurden 3,A- g eines roher
kristallinen schwerlöslichen Salzes mit einer Kristallisationsausbeute
von 59% erhalten. 1,0 g der Kristalle wurden mit Salzsäure nach der in dein nachstehenden Bei-
anse^ßbene Arbeitsweise
spieP 2Tj. zerlegt, wobei 0,39 g des Hydrochlorids der D,L-KK2-CL-Kischung mit einem Gehalt von 71% der D-Form erhalten wurden. (Ausbeute:
spieP 2Tj. zerlegt, wobei 0,39 g des Hydrochlorids der D,L-KK2-CL-Kischung mit einem Gehalt von 71% der D-Form erhalten wurden. (Ausbeute:
(B) 2,4 g der vorstehend erhaltenen rohen Kristalle wurden in 17 ml von heißem Wasser umkristallisiert,
wobei 1,5 g der nadeiförmigen Kristalle bei einer Kristallisationsausbeute von 63% erhalten wurden, Die
Gesamtmenge der nadeiförmigen Kristalle wurde mit Salzsäure nach der in dem nachsthenden Beispiel 22 beschriebenen
Arbeitsweise zerlegt, wobei 0,40 g des Hydrofc Chlorids von D-NBy-CL erhalten wurden. (Ausbeute: 17%;.
Ausbeute aus der Gesamtmenge des schwerlösuchen Salzes:
24%). Die optische Reinheit der D-Form betrug 100%.
1,0 ff einer, äquimolaren Mischung von L- und D-NH0-CL
1O5ml ^
wurden in Methanol mit einem Gehalt von 2,3 g N-p-Nitrobenzoyl--L-Glutaminsäure,
das darin gelöst war, eingebracht und unter Rühren gelöst. Nach Stehenlassen des
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System, während etwa 5 öin bei Raumtemperatur setzte
die Ausfällung von nadeiförmigen Kristallen ein. !lach
fortgesetzten: Rühren während 1 Stunde wurden die ausgefällten
Kristalle abfiltriert, mit einer geringen Menge Methanoi
gewaschen und unter verringerten Druck getrocknet, wo "bei 1,3 .3 eines rohen kristallinen schwerlosLichen
Saldos erhalten wurden. Die Zristallisatior.sausbeute
betrug 39/'·. Lie Gesamtmenge der rohen Kristalle wurde
rr.it einer. Harz nach der in dem nachsteftnden Beispiel
beschriebenden Arbeitsweise zerlegt, wobei 0,50 g des
Hydrochloride der D,L-NHp-CL~Kischung mit einem Gehalt
von 95?oder L- Form erhalten wurden (Ausbeute: 39/0.
Das nach der Abtrennung der rohen Kristalle zurückbleibende
Filtrat und die waschflüssigkeit wurden vereinigt, konzentriert und getrocknet, wobei 2,0 c einer leichtlöslichen
Calzes abgetrennt wurden, das nach der in
Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise mit Harz zerlegt
wurde. Auf diese Weise wurden 0,77 g des HydroChlorids
der DjL-^Hp-CL-Mischung mit einem Gehalt von 82*>
der ' Ώ-Form erhalten. (Ausbeute: 6050).
1,0 g einer äquimolaren Mischung von L- und D-I7:io-CL
wurden in Io iri eines Lösungsmittelger.isches, bestehend
aus $*■' Ggw.-'/c Methanol und 6 Gev.->: Yasser, gelöst und
die Lösung -»rarde mit einer weiterer. Lösung, bestehend
aus 2,3 g M-p-Mitrobenzojrl-L-Glutaninsäura und 40 ml
des vorstehend angegebenen Lösungsmixtelgemisches
gemischt, worauf während 2 Stunden bsi 3CCC gerührt v/urde.
Auf diese Weise wurden 1,4 g eines kristallinen schwer-
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löslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute von 42% erhalten, das mit Harz nach der in dem nachstehenden
Beispiel 34 beschriebenen Arbeitsweise zerlegt und mit wäßrigen■Ammoniak eluiert wurde. Auf diese Weise wurden
* 0,42 g von L-NK2-CL, erhalten. (Ausbeute: 42%; Ausbeute
von der L-Forci: 84%). Die L-Form besaß eine optische
Reinheit von 100%).
Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden mit-
ψ einander konzentriert und getrocknet, wobei 1,9 g eines
leichtlöslichen Salzes erhalten wurden, das mit Harz nach der in den nachstehenden Beispiel 34 beschriebenen
Arbeitsweise zerlegt wurde. Es wurden dabei 0,57 g der
D,L-^-Ip-CL-Ziεchung mit einem Gehalt von 86% der D-Form
erhalten. (Ausbeute: 57%).
1,8 3 einer äquimolaren Mischung von L- und D-M^- CL
wurden in 8 ml eines Lösungsmittelgeinisches, bestehend aus
- 50 Gev.-% !!ethanol und 50 Gew.-% Wasser, gelöst, die
k Lösung wurde r.it einer anderen Lösung, bestehend aus
4,o g N-p-ITitrobenzoyl-B-glutaminsäure und 20 ml
des vorstehend angegebenen Lösungsmittelgemisches gemischt. Die Arbeitsweise, wie vorstehend in Beispiel 6
angegeben, wurde bei O=C befolgt, wobei 52 g eines kristallinen
schwerlöslichen Salzes mit einer Kristallisationsausbeute
von 55% erhalten wurden, 1,2 g dieser Kristalle wurden mit Salzsäure gemäß der in Beispiel 25 beschriebenen
Arbeitsweise zerlegt, wobei 0,34 g des Hydrochloride der
D.L-K^-CL-l-iischung mit einem Gehalt von 85% der D-Form
erhalten wurden (Ausbeute 15%). Die restlichen 2,0 g der Kristalle wurden in 20 ml des vorstehend angegebenen
U air5}
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Lösungsinittelgemisches umkristallisiert, wobei 1,3 g von
naaelförmigen Kristallen bei einer Kristallisationsausbeute
von 65% erhalten wurden. Sämtliche der nadeiförmigen Kristalle wurden mit einem Harz nach der in dem nachstehenden
Beispiel 28"beschriebenen Arbeitsweise zerlegt. Auf diese Weise wurden 0,55 g des Hydrochlorids von
D-KHo-CL erhalten. (Ausbeute 2k%; Ausbeute, bezogen auf
die Gesamtmenge des schwerlöslichen Salzes: 3B%). Die
optische Reinheit der D-Form in dem Hydrochlorid betrug ■ 9896.
In einen mit einem mechanischen Rührer und einem
Thermometer ausgestatteten Dreihalskolben wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 2,3 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
in 400 ml Äthanol hergestellt v/orden war, gemessen und der Kolben wurde in ein Thermostatenbad
eingetaucht, um bei einer Temperatur von 150C gehalten zu werden. Getrennt davon wurde 1,0 g einer ä.quimölaren
Mischung von L,D-NH2-CL (optische Reinheit: 50$£(
in 100 ml Äthanol gelöst und ebenfalls bei 150C gehalten.
Die letztere Lösung wurde der ersteren Lösung in dem Kolben-zugegeben, worauf 1 Stunde lang gerührt wurde.
Die so ausgefällten Kristalle wurden filtriert und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 2,2 g eines kristallinen
schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute von 67 % erhalten wurden. -
Das kristalline Salz wurde mit Salzsäure nach der im nachstehenden Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise
zerlegt, wobei 0,75 g cfes Hydrochlorids der D,L-NH2-CL-Kischung
mit einem Gehalt von 70. % der L-Form erhalten wurden. (Ausbeute: 5896).
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0,82 g einer äquimolaTen Mischung von L- und D-TIH2-CL
wurden in 19 rr,l eines Lösungsmittelgeraisches,
95 Gev:-# Äthanol una 5 Gew.-Jö Wasser gelöst und zu der
Lösung v/urden 1,9 g N-p-Nitrobenzoyl-L-giutaminsäurc
zugegeben und unter Rühren gelöst. Es wurde eine ähnliche Arbeitsweise, wie vorstehend in Beispiel 9 bei 3CCC
ausgeführt,wobei 2,3 g eines kristallinen schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute"von 85% erhalten
wurden. Das Salz \mrde gemäß der in Beispiel
beschriebenen Arbeitsweise mit Chlorwasserstoff zerlegt, wobei 0,78 g des Hydrochlorids der D,L-NH2-CL-Hischung
mit einein Gehalt von 66% der L-Forin erhalten wurden
(Ausbeute: 74%).
Getrennt davon wurden das Filtrat und die Waschflüsi£ketit
konzentriert und getrocknet und die sich ergebenden 0,44 g eines leichtlöslichen Salzes v/urden
in ähnlicher Weise zerlegt, wobei 0,17 g des Hydrochlorids
der DjL-NKp-CL-Mischung mit einem Gehalt von
75% der D-Form erhalten wurden. (Ausbeute 16%).
0,8 g einer, äquimolaren Mischung von L- und D-I1JHp-CL
wurden in 100ml eines Lösungsmittelgeinisches, bestehend aus 90 Gew.-% Äthanol und 10 Gew.-Jo Wasser,
gelöst und die Lösung wurde mit einer weiteren Lösung, bestehend aus 1,7 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure,
gelöst in 220 ml des vorstehend angegebenen Lösungsmittelgemisches
gemischt. Die in Beispiel 9 beschriebene Arbeitsweise wurde bei 300C in ähnlicher Weise
ausgeführt?wobei 0,8 g eines kristallinen schwerlös-
BAD ORIGINAL
009832/1916.
lichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute von
36^-0 erhalten wurden. Das Salz wurde mit Harz nach der in
Beispiel 28 nachstehend beschriebenen Arbeitsweise zerlegt,
wobei 0,37 s&s Hydrochloride von L-IH-I0-CL erhalten
wurden. (Ausbeute: 3650· Das Hydrochlorid besaß
eins optische Reinheit von %
Getrennt davon wurden das Filtrat und die Waschflüssigkeit;
konzentriert und getrocknet und die sich ergebenden 1,7 g eines leichtlöslichen Salzes wurden
in ähnlicher Weise zerlegt, wobei 0,56 g des Hydrochloride
der DjL-riHg-CL-Mischung mit einem Gehalt von
89^ der D-?orrs erhalten wurden. (Ausbeute: 64$)·
C,9 g einer äquinolaren Mischung von L- und D-*"M0-CI,
(opt is el ve. Reinheit: 50?S) wurden in 4 r.l eir.es LcsuHfcv.ittol
.-•er.icchcs, bestehend aus 80 Gew.-55 i'lthanel und 2C Gew.-;.·;
'..'asser, gelöst, unddie Lösung wurde nit eir.er weiterer.
Losung, die durch Auflösen von 2,0 g I-i-p-Titrobeii.-oyl-I.-cTlutaininsäure
in 10 ml dos vorsxehend cer.ar.nten
Lösur.^snittolgesisches hergestellt v.-order. v;ar, ^cr.iccht,
v.'crauf bsi r.au^ter.poratur stehengelassen v.urdo. Die "-.usfällun£·
von naaeixörmigen liristallen sir.es schvrerlöslic;.sn
Salzes setzte etwa nach 5 ein ein und nach ΆεΥ.βτ,-lassen
während 2 Stunden wurden die ausgefällten Ilristalle abfiltriert, ^it einer geringen I-Ier.ge des vorstehend angegebenen
Lösuiigsnittelgeaisches gewaschen und unter
verringertet: Druck getrocknet. Es wurden dabei 2,1 g
des kristallinen Salzes mit einer Kristallisationsausbeute von 71 ~A erhalten.
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Die Gesamtmenge des schwerlöslichen Salzes wurde aus 30 nil eines Lösungsmi-ttelgemisches, bestehend aus
60 Gew.-% Äthanol und 40 Gew.-% Wasser bei 7O0C uinkristal- ·
lisiert, wobei 0,90 g von langen nadeiförmigen Kristallen mit einer Kristallisationsausbeute von W7Sk erhalten wurden.
Die Kristalle wurden nach der in den nachstehenden Beispiel 28 angegebenen Arbeitsweise zerlegt, wobei 0,45 g
dec Hydrochlorids von L-NHp-CX erhalten wurden (Ausbeute:
39/0. Di© optische Reinheit der L-Form hiervon
war SOJo.
Das nach der Abtrennung der rohen Kristalle verbleibende
Filtrat, die Mutterlauge der Umkr'istallisaticn
und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, konzen triert und getrocknet, und die so erhaltenen 2,0 g
eines leichtlöslichen Salzes wurden in ähnlicher Weise zerlegt, wobei 0,57 g des Kydrochlorids von D-NHg-CL
erhalten wurden. (Ausbeute: 49 0A). Die optische Reinheit
der D-Form war 95%.
2,3 g IN-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure wurden in
30 ml eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus Methanol u;ic. 'Äthanol und V.'asser (Zusamme*, set zung3-Gewichtsverhältnis
45:45:10) gelöst und die Lösung wurde mit einer weiteren Lösung gemischt, die durch Auflösen von 1,0 g
einer äquimclaren liischung von 0,L-KKg-CL in 10 ml
dec vorstehend angegebenen Lösungsmittelgemisches hergestellt worden ist, unter Anwendung einer ähnlichen
Arbeitsweise, wie vorstehend in Beispiel 9 beschrieben, mit der Abänderung, daß die Temperatur des Thermostaten«
bades auf 300O eingestellt war, wurden 2,6 g eines
schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute
von 1Q% erhalten. -—-""-*
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Das Salz wurde durch Behandlung mit einem Harz gemäß der in Beispiel 35 angegebenen Arbeitsweise zerlegt,
wobei 0,93 g des Hydrochloride der D,L-NH2-CL-Mischung
mit ehern Gehalt von 63 % der L-Form erhalten wurden. (Ausbeute: 93/0.
2,3 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure wurden in
43 ml eines Methanol-Aceton-Wasser-Lösungsmittelgemisch.es
(Zusammensetzungs-Gewichtsverhältnis 80:10:10)
gelöst und der so erhaltenen Lösung wurde 1,0 g einer
L- und D-NHp-CL-Mischung zugegeben und gelöst, worauf
bei 300C gerührt wurde. Nach etwa 15 niin Rühren, setzte
die Ausfällung eines schwerlöslichen Salzes ein. Nach weiterem -Rühren während 1 Stunde wurde das Salz abzentri—
fugiert und dann getrocknet, wobei 1,3 g des Salzes bei einer Zristallisationsausbeute von 39 % erhalten wurden.
Das Salz wurde durch Harzbehandlung gemäß der in dem nachstehenden Beispiel 34 beschriebenen Arbeitsweise in 0,91
g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure und 0,46 g 0,L-NH2-CL-Mischung
mit einem Gehalt von Ql% der L-Form (Ausbeute: 36%)·
zerlegt.
2,3 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure wurden in
45 ml eines Äthanol-Wasser-Toluol-IiEungsmittelgemisches
(Zusammensetzung-Gewichtsverhältnis ί 92:6:2) gelöst.
Diese Lösung wurde mit einer weiteren Lösung gemischt, die durch Auflösen von 1,o g einer äquimolaren Mischung
von L- und D-NH2-CL in 15 ml dss vorstehend genannten
Lösungsmittelgemisches hergestellt worden war, und
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die Mischung wurde bei 3CCC 1 Stunde lang rasch gerührt,
worauf die in den vorstehenden Beispiel 9 beschriebene Arbeitsweise-befolgt wurde*. Es wurden daboi 2,5 g eines
kristallinen schwerlöslichen Salzes bei einer Kristalli-Gstionsausoeute
von 76% erhalten.
Das Salz wurde nach der in dem nachstehenden Bsispiel
beschriebenen Arbeitsweise zerlegt, wobei 0,79 g des Kydrochlorids der ujL-^IKp-CL-^ischung mit einen Gehalt
von 64 % der L-Form erhalten wurden. (Ausbeute: 61%).
2,3 g N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure wurden in
100 ml iGopropanol suspendiert. Getrennt davon wurde
1,o g einer aquimolaren Mischung von L- und D-NH2-CL in
50 ml Isopropanol gelöst. Die Suspension und die Lösung wurden einer ähnlichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 9
angegeben, bei 300C unterworfen, wobei 2,9 g eines
kristallinen schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute von 88% erhalten wurden.
Das Salz wurde gemäß der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise zerlegt, wobei 1,15g des Hydrochloride
der D,L-IiH2-CL-Mischung mit einem Gehalt von 57% der
D-Form (Ausbeute 88%) erhalten wurden.
Eine Lösung, die durch Auflösen von 2,3 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
in 80ml eines Lösungsmittelgemisches
s bestehend aus 80 Gew.-% Isopropanol und 20 Gew.-% Wasser, hergestellt worden war und eine·
BAD 009832/1918
weitere Lösung, die durch Auflösen von 1,0g einer
cquir.olr.ren Mischung von L- und D-I-JIi0-CL in 20 nl
der vorstehend genannten tösungsmittelge^isches her-
:~c~-.cllt worder* v.rar, wurden gemäß der in Leispiel 9
rccel rie'renen Arbeitsweise bei 3GCC behandelt. Ss
wurden dabei 1,4 g eines kristallinen schwerlöslichen
£alr*ec bei einer Xristallisationsausceute von 42;j erhalDas
Salz vrarde nach der in Beispiel 23 angegebenen Arbeitsweise zerlegt, und mit 70 ml 2n-Salssäure eluiert.
£z v~arden dabei 0,52 g des K3rdroChlorids von L-IiH9-CL
erhalten. (Ausbaute: 40>ό). Die optische Reinheit der L-Forrs
betrug
/.ine Lcsunr von 1,15 g h'-p-ITitrobenzcrl-L-gluta::.!:;-säure
in 7C nl eines n-Bu
gerr.iscr.es {}.O: IC, bezogen auf Gewicht) ur.d eine vx-ifore
Lösur.r vor. 0,5 g einer äcui^iolaren Ilicci'ui.g von L- und
D-T-I0-CL in 3'δ nl des vorstehend ar.rerebsnen Lösunrcmittel.:e~isches
wurden in ähnlicher V,eise, v.'ie in Beispiel ? bescr.rieben, bei 30'C behandelt. Es wurden
dabei C, 5? ^; eines kristallinen schv.'erlöslichen Salzec
bei einer L'ristallisationsausbeute von 35>- erhalxen.
Das SaIs ν.-.;:·αε nach der in Beispfel 25 bsschriebenc-n
Arbei^svreise verlegt, v/obei 0,22 g des Hydrcchlorids
von L-MI0-CL nit einer optischen Reinheit von 10055
erhalten wurden. (Ausbeute 3^).
009832/1916
Eine Lösung von 3,45"g N-p-Nitroberizoyl-L-glutaniinsäure
in 80 ml eines Aceton-^asser-Lösungsnittelgemisches
(7C:5O, bezogen auf Gewicht) und eine weitere Lösung
von ;,5 g einer äquimolarenKischung von L- und D-KTH2 -CL
(optische Reinheit: 50%) in 20 ml des vorstehend genannten
LösungsraittelpeEi-isches wurden in ähnlicher Weise, wie in
Bsi spiel 9 beschrieben, bei 3 C 3C behielt. ISs wurden da- bei
1,2g eines lcristallinen schwerlöslichen Salzes
bei einer Kristallisationsausbeute von 24% erhalten.
Das Salz wurde nach der in dem nachstehenden Beispiel 23 beschriebenen Arbeitsweise zerlegt, wobei ·
C,43 g Hydrochlorid von L-NH2-CL erhalten wurden. (Ausbeute:
22Jo). Die optische Reinheit der L-Form war 94SC
Sine Lösung, die durch Auflösen von 4,6 g N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
in 50 ml eines Lösungsnittelgeniisches
von Äthylenglyko!wasser (90:10, bezogen
auf Gewicht) hergestellt worden war und eine weitere Lösung, die durch Auflösen von 2,0 g einer
äquimolaren Ilischung von L- und D-NH2-CL in 10 ml des
\rorstehend genannten Lösungsmittelgemisches hergestellt
worden war, wurden in ähnlicher :\'eise wie in dem vorstehenden Beispiel 9 bei 300C behandelt. Es wurden dabei
5,5 g eines kristallinen schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute von 5O?o erhalten. Das
Salz wurde nach der in dem nachstehenden Beispiel 28
beschriebenen Arbeitsweise zerlegt, wobei 1,28 g des Kydrochlorids von D,I>-NH2-CL-Miechung mit einem,
Gehalt von 58 % der L-Form erhalten wurden. (Ausbeute:50%)·.-·
BAD 0 0 9 8 3 2/1916
(II) Beispiele der Zerlegung von isomeren Salzen mit
Halogenwasserstoff
0,80 g der in der Stufe (B) von Beispiel 1 erhaltenen nadeiförmigen Kristalle, d. h. das Salz bestehend aus
L-NHo-CL und N-p-Nitrobenzoyi-L-glutamlnsäure, wurden
in 5 ml 1 η-Salzsäure gelöst und bei Raumrempreatur
gerührt. Etwa 2 Minuten später begann die Ausfällung von L-p-Nltrobenzoyl-L-glutaminsäure. Eine Stunde nach
dem Rühren wurde die Ausfällung unter Absaugen filtriert und dadurch entfernt. Das. Filtrat wurde konzentriert
und getrocknet, wobei das Hydrochlorid von L-NHp-CL erhalten wurde, das noch mit einer geringeren Menge von
N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure verunreinigt war. Dem Produkt wurden daher 5 ml einer Isopropanollösung
mit einem Gehalt an 5-n-Salzsäure zugegeben, worauf
50 Minuten lang gerührt wurde. Das ungelöst zurückbleibende
Hydrochlorid wurde filtriert, 2 Mal Mit jeweils .2 ml
Isopropanol gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, Die Ausbeute des Hydrochlorids von Ii-NHp-CL betrug 0,22 g
(Ausbeute; 71 %). Der Schmelzpunkt von L-NH2-CL war bei
285° C (Zersetzung); /S/22 β _25,0° (K= 1",6, ln-Salzsäure);
(Literaturwert: /^2= -24,5° * 1,2°); (K - 3,2 ,
ln-Salzsäure). Diese Werte zeigen, daß die optische Reinheit des vorstehenden Hydrochlorids 100 % ist und daß während
der vorstehenden Zerlegungsbehandlung keine Racemierung.
stattfand.
009832/1016
1*50 g der nadeiförmigen Kristalle, die in Stufe (B)
von Beispiel 5 erhalten wurden, d. h. des Salzes bestehend
aus D-NH2-CL, und N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure
wurden in 10 ml In-SaIzsäure gelöst, worauf eine ähnliche
Arbeitsweise wie vorstehend in Beispiel 21 beschrieben ausgeführt wurde. Es wurden dabei 0,40 g Hy.drochlorid
von D-NHp-CL erhalten (Ausbeute: 68 <f>). Die optische
Reinheit der D-Form war 100 %.
Der filtrierte Feststoff aus der Behandlungssalzsäure
und das Konzentrat der Isopropanollösung wurden unter verringertem Druck getrocknet, wobei 1,03 g N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure
erhalten wurden (Ausbeute? 100 #).
1,40 g des schwer löslichen Salzes von 0,L-NHp-CL-Gemisches
mit N-p-Nitrobenzoy.l-L-glutaminsäure, das in der Stufe (A) von Beispiel 1 hergestellt wurde (F = 186° C^
/ö/q =-0,8 ; K =3*0 , Wasser), wurden in 8 ml Wasser
suspendiert und hierzu wurden 2 ml 5n-Salzsäure zur Bildung einer Lösung gegeben. Die Lösung wurde in ähnlicher
Weise, wie in Beispiel 21 beschrieben, behandelt. Es wurden dabei 0,46 g des Hydrochloride der 0,L-NHp-CL-Mischung
mit einem Gehalt von 75 % der L-Form erhalten
(Aisbeute: 84 %).
009832/1916
2,30 g aes schwerlöslichen Salzes der D,L-NHp-CL-Mischung
mit N'-p-Nitrobenzoyl-L-glutaniinsäure, das
in Beispiel 1»> erhalten war, wurden In 10 ml Wasser
suspendiert und in die Suspension wurde Chxorwasserstoffgas bei Raum*.temperatur eingeblasen, um den pH-Wert der
Lösung auf 1 zu erniedrigen. Etwa 10 Minuten danach setzte die Ausfällung von N-p-Nitrobenzpy1-L-glutaminsäure
ein. Nach kontinuierlichem Rühren während 30 Minuten
wurde die Mischung in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 21, behandelt, wobei 0,78 g des Hydrochloride von D,L-NH2-CL-Gemisches mit einem Gehalt von 66 % der L-Form erhalten
wurden (Ausbeute: 87 %)·
1,20 g des schwerlöslichen "*ίθρ der D,L-NHg-CL-Mischung mit N-p-nitrobenzoyl-D-glutaminsäure, das
in Beispiel 8 erhalten wurde, wurden in 8 ml ln-Salzsäure
bei 40° C gelöst, worauf die in Beispiel 21 beschriebene Arbeitsweise in ähnlicher Weise ausgeführt wurde. Es
wurden so 0,j4 g des Hydrochloride von DjL-NHg-CL-Gemisches
mit einem Gehalt von 85 % der D-Form erhalten (Ausbeute:
1,50 g des schwerlöslichen Salzes der D,L-NH2-CL-Mischung mit N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäurei das
in Beispiel 11 erhalten wurde, wurden in 10 ml Wasser suspendiert und in die Suspension wurde Bromwasserstoffgas
bei Raumtemperatur eingeblasen, um den pH-Wert der Lösung auf 1 zu erniedrigen, wonach 1 Stunde gerührt wurde.
009832/1916
Danach wurde die ausgefällte N-p-Nitrobenzoyl-L-glutamlnsäure
filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und getrocknet, wobei das Hydrobromid von L-NH2-CL erhalten
wurde, welches in 10 ml einer Isopropanollösung mit einem Gehalt von 3,0 n-Hydrogenbromid suspendiert wurde.
Danach wurde eine den iniBeispiel 21 beschriebenen ähnliche
Arbeitsweise angewandt. Es wurden 0,67 g des Hydrobromids von L-NHQ-CL erhalten (Ausbeute: 91 %). Das Produkt hatte
ein« spezifisches Drehungsvermögen von Ζαφ «21,1
(K β 2,0, Wasser), und eine optische Reinheit von 98 ^·
2,2 g des kristallinen« schwerlöslichen Salzes«
das in Beispiel 9 erhalten wurde, wurde in 20ml eines wäßrigen Lösungsmittels von In-SaIzsäure mit einem Gehalt von 2 Gew.-^
an Methanol gelöst und bei Räumtemperatur gerührt. Etwa
nach 3 Minuten setzte die Ausfällung von N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
ein. Nach einer Stunde RUhren wurde die Ausfällung durch Filtration unter Absaugen entfernt.
Das Filtrat wurde konzentriert und getrocknet, wobei das Hydrochlorid von L-NHp-CL erhalten wurde, das noch eine
geringe Menge von N-p-Nitrobenzoylr-L-glutaminsäure -enthielt.
Dem Hydrochlorid wurden daher 20 ml Isopropanol zugegeben, worauf 30 Minuten gerührt wurde, um das Glutaminsäurederivat
zu extrahieren. Das ungelöst zurückbleibende Hydrochlorid wurde durch Filtration gewonnen, 2 Mal mit
jeweils 2ml Isopropanol gewaschen und unter verringertem
Druck getrocknet. Es wurden dabei -0,75 g des Hydrochloride der D,L-NH2-CL-Mischung mit einem Gehalt von 70 # der
L-Form erhalten (Ausbeute: 88 #).
009832/1916
(III) Beispiele der Zerlegung der isomeren Salze unter
Verwendung von SuIfonsäuregruppen enthaltenden Kationenaus t aus ohharζ en
1*52 g des schwerlöslichen Salzes bestehend aus
L-NHp-CL und N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure, das
in der Stufe (B) in Beispiel 1 erhalten worden war, wurden in 50 ml Wasser gelöst. Die so erhaltende Lösung
wurde durch eine Harzsäule mit einem Durchmesser von 1,0 cm und einer Höhe von ΐβ cm geleitet, die mit 12 mm
eines Kationenaustauschharzes, das SuIfonsäuregruppen
enthielt.(Handelsnames DIAION SK-IB), gepackt war. Dann
wurde die Säule mit .5 ml Wasser gewaschen. Aus dem die Säule verlassenden Ausfluß und der Waschflüssigkeit
wurde N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure quantitativ gewonnen.
Anschließend wurde die Harzsäule eluiert und mit 100 ml ln-Salzsäure gewaschen und das Elüat wurde unter
verringertem Druck bei 50° C konzentriert, wobei 0,58 g
des Hydrochloride von L-NHp-CL (Ausbeute: 98 %) mit einem
Schmelzpunkt von 2850 C (Zers.) und ZäT^2 - -25,0°
(K = 5,2, ln-Salzsäure) erhalten wurden. Literaturwert:
ßC/^ m - 24,5 - 1,2 ° (K - 3,2 , ln-Salzsäüre).
Die charakteristischen Werte des Infrarotabsorbtionsspektrums
des Hydrophlorids fallen mit denjenigen des getrennt synthetisierten Hydrochlorids von D,L-NHp-CL
zusammen.
00*β32/19Ίβ
1,84 g des schwerlöslichen Salzes, bestehend aus
D-NHp-CL und N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure, das in
der Stufe (B) von Beispiel 5 erhalten worden war, wurden in 50 ml Wasser gelöst und anschließend in ähnlicher
Weise, wie in Beispiel 28 angegeben, behandelt. Es wurden dabei aus dem Eluat unter Verwendung von Salzsäure 0,69 g
Hydrochlorid von D-NH2-CL gewonnen (Ausbeute: 96 %).
Die optische Reinheit des Hydrochloride war 0 %, während
diejenige mit Bezug auf die D-Form 100 % war.
Eine Mischung von 2,07 g eines Salzes von L-NH2-CL
mit N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure und 0,69 g eines
anderen Salzes von- D-NHp-CL mit N-p-Nitrobensoyl-L-glutaminsäure
(optische Reinheit von D,L-NH2-CL, das in der
Mischung enthalten war: 75 %>) wurde in 100 ml Wasser gelöst
und durch eine Harzsäule mit einemDurchmesser von 0,9 cm und einer Höhe von 22 cm geleitet, die mit 15 ml eines
sulfonierten Kationenaustauschharzes (Handelsname: DOWEX 5OW-X8) gepackt war, worauf eine ähnliche Arbeitsweise, wie in Beispiel 28 beschrieben, befolgt wurde.
Aus dem Salzsäureeluat wurden 1,05 g des Hydrochloride der D> L-NH0-CL-Mischung mit einem Gehalt von 75 % der L-Form
erhalten; Ausbeute 98 $.
Die Harzsäule wurde außerdem mit Wasser gründlich gewaschen, bis der pH-Wert der Waschflüssigkeit 5*0 betrug,
worauf mit dieser Harzsäule die in diesem Beispiel beschriebene
Arbeitsweise unterEr.zielung von ähnlichen Ergebnissen
wiederholt werden konnte.
009832/1916
Die gleiche Mischung von optisch aktiven schwerlöslichen Salzen, wie vorstehend in Beispiel 30 verwendet,
wurde in einer Menge von 2,76 g in 100 nil Wasser gelöst
und durch die gleiche Harzsäule, wie vorstehend in Beispiel 30, r.eleitet. Die Harzsäule wurde mit Wasser gründlich
gewaschen, worauf durch die so behandelte Säule die vorstehend angegebene wäßrige Lösung erneut geleitet wurde.
Die nachfolgenden Behandlungen waren mit denjenigen von Beispiel 28. mit der Ausnahme identisch, daß 250 ml
0#5n-Salzsäure zumEluieren verwendet wurden. Es wurden
2,12 g des Hydrochloride den D,L-NH2-CL-Mischung mit
einen Gehalt von 72^ % der L-Forra erhalten (Ausbeute: 99 $),
4,30 g des leicht löslichen Salzes von D5L-NH2-CL
mit N-p-NitrobenzoylrL-glutaminsäure (D-Form-Gehalt in
0,L-NH2-CL: 66 %), das in Beispiel 1 (C) erhalten worden
war, wurden in 50 ml Wasser gelöst. 40 ml eines Kationenaustauschharzes
mit Sulfonsäuregruppen (Handelsname: AMBERLITE 120) wurden in 40 ml Wasser suspendiert und die
Suspension wurde der ersten Lösung unter Rühren während 30 Minuten zugegeben. Danach wurde das Harz durch
Filtration abgetrennt« wonach mit 50 ml Wasser gewaschen
wurde.
Dasselbe Harz wurde mit 300 ml ln-Salzsäure fUnfmal
gewaschen. Nach Konzentration der Waschflüssigkeiten
unter verringertem Druck wurden 1,58 g des Hydrochloride den D,L-NH2-CL-Mischung mit einem Gehalt \cn 66 £ der
D-Form erhalten (Aut>eute: 95 Ji).
009832/1916
3*30 g des schwerlöslichen Salzes, wie in Beispiel 7
erhalten (Gehalt an L-Form von NHg-CL: 100 $>), wurden in
120 ml Wasser gelöst und durch eine Säule mit einem Durchmesser von 1,0 cm und einer Höhe von 24 cm geführt, die
mit l8 ml eines Kationenaustauschharzes mit einem Gehalt an Sulfonsäuregruppen (Handelsname: DIAION pK-208) gepackt
war. Die Säule wurde mit l60 ml Wasser gewaschen.
Ferner wurde die Säule eluiert und mit 400 ml ln-Bromwasserstoffsäure
gewaschen. Nach Konzentrierung des Eluats unter verringertem Druck und Trocknung wurden 1,54 g des
Hydrobromids von L-NHg-CL mit einer optischen Reinheit von 100 % erhalten (Ausbeute! 95 %). .
1*90 g des leicht löslichen Salzes, das in dem vorstehenden
Beispiel 7 erhalten worden war,(Gehalt an D-Form in der NHg-CL-Komponente: S %), wurden in 20 ml Wasser
gelöst und durch eine saure Kationenaustauschharzsäule
(Handelsname: DIAION PK^208;- Harzmenge 6 ml; Durchmesser
und Höhe der Säule 1,0.cm bzw. .8 cm) geMtet und die Säule
wurde mit 60 ml warmem Wasser gewaschen. Dann wurde die Harzsäule eluiert und mit 120 ml an 10 #-igem wäßrigem
Ammoniak gewaschen. Nach Konzentrierung des'Elulats unter
verringertem Druck wurden 0,57 g D,L-NH2-CL-Mischung
(freie Form) mit einem Gehalt von 86 % der D-Form gewonnen (Ausbeute: 99 %)»
009832/1916
2,6 g des in Beispiel 13 erhaltenen kristallinen, schwerlöslichen Salzes wurden in 150 ml eines wäßrigen
Lösungsmittels mit einem Gehalt an 25 Gew.-% Methanol
gelöst, worauf eine ähnliche Arbeitsweise, wie in Beispiel 30 beschrieben, ausgeführt wurde. Es wurden
dabei 0,93 g des Hydrochlorids der D,L-NHp-CL-Mischung
mit einem Gehalt von 63 % der L-Form erhalten (Ausbeute:
92 Ji).
2,2 g des kristallinen schwerlöslichen Salzes, das, wie in Beispiel 9* erhalten wurde, wurden in 150 ml
eines wäßrigen Lösungsmittels mit einem Gehalt an 20 Gew.-Äthanol
gelöst, worauf eine ähnliche Arbeitsweise, wie in Beispiel 30 beschrieben, ausgeführt wurde. Es wurden
dabei 0,8l g des Hydrochlorids der D,L-NH2-CL-Mischung mit
einem Gehalt von 70 % der. L-Form erhalten (Ausbeute; 95 #)
009832/1916
(IV) Beispiele, die die Beziehung zwischen der Menge der
und der Menge an Lösungsmittel
erläutert,
In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Dreihalskolben wurden 23,0 g
(0,078 Mol) von N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure und
730 ml eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus 94Gew.-% Methanol und 6 Gpw.-^ Wasser gegossen und
unter Rühren in ein Thermostatenbad, das bei 250C gehalten
wird, eingebracht, um eine lösung des Trenn- oder Zerlegungsmittels
zu bilden. In einen anderen, in ähnlicher Weise mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten
Dreihalskolben wurden 10,0 g von einer racemischen L- und D-NHg-CL-Mischung (0,078KoI,
optische Reinheit: 50%) in 370 ml des vorstehend angegebenen Lösungsmittelgemisches bei 250C gelöst und die
sich ergebende Lösung wurde in den ersten Kolben gegossen (Lösung des Trennmittels), damit gemischt, worauf
unter Beibehaltung der Temperatur bei 250C gerührt vurde,-
Eine Stunde nach dem Beginn der Ausfällung von
weißen Kristallen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert. In diesem Fall setzte sich das kristallisierte
Salz nicht auf dem Boden des Kolbens ab, sondern blieb in der Lösung suspendiert, wobei der Zustand einer
flüssigen (fluid) Aufschlämmung beibehalten wurde, die sehr leicht durch einen Hahn am'Boden des Kolbens
in einem Zentrifugenabscheider zur Filtration abgezogen werden konnte. Die Mutterlauge wurde gründe
009832/191S
lichtaus den Kristallen herausgepreßt; nach Trocknen
der Kristalle mit heißer Luft wurden 12,3 g eines schwerlöslichen Salzes bei eine'rKristallisationsausbeute von
3796 erhalten.
Das Salz wurde unter Verwendung des Kationenaustauschharzes nach der Arbeitsweise von Beispiel 28 zerlegt und es
wurden 4,7 g des Hydrochlorids von L-KK2-CL durch
Eluierung mit Salzsäure erhalten (Ausbeute: 31%f Ausbeute
aus der L-Form: 7h%). In diesem Beispiel betrug
die Gesamtmenge des isomeren Salzes 33,0 g,die Gesamtmenge
des Lösungsmittel 1100 ml und das Löslichkeitsverhältnis
mit der vorstehend gegebenen Definition war 2,7. Die optische Reinheit bezüglich der L-Form'
in dem so erhaltenen Hydrochlorid von L-NHg-CL war 995*.
Getrennt davon wurde das Filtrat, aus welchem die Kristalle entfernt worden waren, konzentriert und getrocknet
und das sich ergebende leichtlösliche Salz wurde unter Verwendung des Kationenaustauschharzes
in ähnlicher V/eise, wie vorstehend in Beispiel 34,
zerlegt. Durch Eluieren mit wäßrigem Ammoniak wurden 6,1 g der D,L-N^-CL-Mschung mit einem Gehalt von 79?'
der D-Form gewonnen, (Ausbeute: 61%).
In dem vorstehend angegebenen Beispiel 37 wurden das Löslichkeitsverhältnis von 4,5 der Gesamtmenge an
isomerem Salz von 35,0g und Kristallisationstemperatur
bei 3O0C festgelegt. Diese Bedingungen wurden unverändert
009832/1916
■beibehalten, während die LÖsungsraittelsusaramensetzung
(Gewichtsprozent an Methanol in Methanol-Wasser-Lösungsmittelgemischen) und die Gesamtmenge an Lösungsmittel
in der in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Weise für jeden Versuch hinsichtlich der optischen Trennung
variiert wurden. Die Mengen der so gewonnenen schwerlöslichen Salze und die optische Reinheit" τοη L-NHp-CL-Proben,
die nach der Zerlegung der genannten Salze erhalten wurden sind ebenfalls in Tabelle I aufgeführt:
Bei- Löcungs- Gesaratspiel
mittel- menge an Nr. zusammen- Lösungssetzung mittel (Gew.-% (ml)
Methanol)
Menge an schwerlöslichem Salz (g)
'optische Reinheit von'L-NH2-CL
(JO
| 38 | 100 |
| 39 | 94 |
| 40 | 90 |
| 41 | 80 |
| 42 | 60 |
| 43 | 40 |
| 44 | 20 |
| 45 | 1 |
1o48 560 386 282 204 163 131 105
13,1 14,0 15,4 13,9 13,5 13,0 14,4 12,2
98 99 95 94
95 92 89 89
009832/1916
Die optische Trennung oder Zerlegung gemäß der inBeispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise wurde mit der
Abänderung wiederholt, daß die Kirstallisationstemperatur auf 20° C eingestellt wurde und die Lösungsmittelzusammensetzung
100 % Methanol war, das LssIichkeitsverhältnis
und die Gesamtmenge an Lösungsmittel bei jedem Versuch in der in der riaanstehenden Tabelle II angegebenen Weise
variiert wurde, und daß das Mischen der beiden Lösungen in der Weise ausgeführt wurde, daß die Lösung des Trennoder
Zerlegungsmittels in die Lösung der L- und D-NHg-CL-Mischung gegossen wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.
| Lösungs | LösIich- | Tabelle II | Menge an | Optische | |
| Beisp. | mittel | keits- | Gesamt | schwerlös | Reinheit |
| No. | zusammen- ■ | verhältn. | menge | lichem | von |
| setzung | an Lö- | Salz | L-NHo-CL | ||
| (Methanol | sungsm. (ml! |
(S) | |||
| 100 | 2,5 | 2481 | 0,9 | 100 | |
| 46 | 100 | 6,0 | 1038 | 13,8 | 93 |
| 47 | |||||
009832/1916
Die optische Trennung oder Zerlegung wurde gemäß der inBeispiel 37 angegebenen Arbeitsweise mit der Abänderung
wiederholt, daß die Kristallisationstemperatur auf 50° C eingestellt wurde, die Lösungsmittelzusammensetzung 100 %
Methanol war und das Löslichkeitsverhätlnis und die Gesamtmenge an Lösungsmittel gemäß der in Tabelle III
angegebenen Weise variiert wir den. Die Ergebnisse sind
in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt.
| Lösungs- | Tabelle | III | Menge an | Optische | |
| Beisp. | mittel- | LösIich- | Gesamt | schwerlös | Reinheit |
| No. | zusammen- | keits- | menge | lichem | von |
| setzung | verhältn. | an Lö- | Salz | L-NH0-CL | |
| (Methanol | sungsm. | (s) | |||
| Gew.-%) | (ml) | ||||
100 100
2,5 6,0
1100
458
2,2
14,7
14,7
96 88
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Die optische Trennung oder Zerlegung wurde gemäß der Arbeitsweise von Beispiel yj mit der Abänderung wiederholt,
daß die Kristallisationstemperatur auf 25° G eingestellt wurde, das Trennlösungsmittel eine Lösungsmittelmischung
bestehend aus 94 Gew.-# Methanol und 6 Gew.-# Wasser war,
das Lösungsmittelverhältnis und die Gesamtmenge an Lösungsmittel in jedem Versuch, wie in Tabelle IV angegeben,
variiert wurden und daß die kristalline racemische D,L-NH2-CL-Mischung
direkt der Lösung des in der Gesamtmenge des Lösungsmittels gelösten Trennmittels zugesetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführt
.
Belsp. Lösungs- Löslich- Gesamt-No,
mittel- keits- menge zusammen- verhält- an Lösetzung nis sungs-(Methanol
mittel -%) (ml)
Menge an schwerlöslic hem Salz
(κ)
Optische Reinhiet von L-NH2-CL
94
94
94
2,7 4,5 5,0
1100
700 600
12,3 14,6 15,2
100 100
90
009832/1916
Die" optische Zerlegung oder Trennung gemäß der in Beispiel 37 beschriebenen.Arbeitsweise wurde mit
den Abänderungen wiederholt, dä'ß die Kristallisationstemperatur auf 30° C eingestellt wurde, eine Lösungsmifctelmischung
aus 94 Gew.-% Methanol und 6 Gew.-% Wasser als
Trennlösungsmittel verwendet wurde und daß das Löslichkeitsyerhältnis
und die Gesamtmenge an Lösungsmittel in der in Beispiel 5 angegeenen Weise variiert wurde.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V aufgeführt. .
| Beisp. | Lösungs- | Löslich- | Gesamt | Menge an | optische |
| No. | mittel- | keits- | menge | schwerlös | Reinheit |
| zusammen- | verhält- | an Lö | lichem | von ' | |
| setzung | nis | sungs | Salz | L-NH0-CL | |
| (Methanol | mittel | ||||
| Gew.-%) | (ml) | U) | (<&) | ||
| 53 | 94 | 2,5 | 10,4 | 100 | |
| 54 | 94 | 4,6 | 600 | 13,2 | 99 |
| 55 | 9^ | 5,1 | 500 | 15,6 | 98 |
009832/1916
m *
Die optische Trennung "gemäß der in Beispiel yj
beschriebenen Arbeitsweise wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die Kristallisationstemperatur auf
C eingestellt wurde, ein Lösungsmittelgemisch aus 92J- Gew.-# Methanol und .6 Gew.-^ Wasser als Trennlösungsmittel
verwendet wurde und daß das molare Verhältnis von D,L-NHp-CL : Trennmittel, die Gesamtmenge an
isomeren Salz, das Löslichkeitsverhältnis und die Gesamtmenge an Lösungsmittel jeweils bei jedem Versuch
in der in Tabelle VI angegebenen Weise variiert wurden. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle VI aufgeführt.
009832/1916
Beispiel D, L-MIi9-CL
Nr· (e)
in
N-p-Nitrobenzoyl- Gesamt- Löslich- Gesamt- Menge optische
L-glütarnin säure menge keits- menge an Reinheit
(g) an verhält- sn Lö- schwer- von
isomerem nis sungs- lösli- L-NH9-CL
Salz mittel chem
Salz mittel chem
(g) (ml) Salz
| 56 | 10,0 (o,o78 Mol) |
13,9 (0,047 Mol) |
19,9 | 3,6 | .' 430 | 3,1 | 90 |
| 57 | 10,0 (0,078 Mol) |
18,5 (0,062 Mol) |
26,4 | 3,8 | 530 | 10,1 | 91 |
| 58 | 10,0 (0,078 Mol) |
23,0 (0,078 Mol) |
33,0 | 3,7 | 690 | 14,0 | 98 |
| 59 | 10,0 (0,078 Mol) |
27,7 (0,094 Mol) |
33,0 | 3,7 | 690 | 13,7 | 95 |
Die optisohe Trennung gemäß der in Beispiel'37 beschriebenen
Arbeitsweise wurde mit der Abänderung wiederholt, daß die N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure durch
2j5»O g N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure ersetzt wurde,
eine Gesamtmenge von 600 ml eines Lösungsmittelgemisches bestehend aus 95 Gew.-J^ Methanol und 5 Gew.-^ Wasser als
Trennlösungsmittel verwendet wurde, die Kristallisationstemperatur 350° C betrug und das LÖslichkeitsverhältnis
auf 4,6 geeändert wurde. Es wurden dabei Γ5>2 g eines
kristallinen schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisatinnsausbeute von 40 % erhalten. Aus dem schwerlöslichen
Salz wurden 5,1 S des Hydrochloride von D-NH2-CL erhalten.
Die optische Reinheit der D-Form war 97 %* Die Hydrochloddaus beute aus der D,L-Mischung betrug 40 % und die Ausbeute
aus der D-Form betrug 80 Ji.
Die optische Trennung oder Zerlegung gemäß der in Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise wurde mit der
Abänderung wiederholt, daß die Kristallisationtemperatur
auf 25° C eingestellt wurde, das Trennlösungsmittel eine-Lösungsmittelmischung, bestehend aus 94 Gew.-^ Methanol
und 6 Gew.-%'Wasser, war, die Gesamtmenge an isomerem
Salz auf 3,30 g erniedrigt wurde und daß das LÖslichkeitsverhältnis und die Gesamtmenge an Lösungsmittel für jeden
Versuch gemäß der in Tabelle YII angegebenen Weise variiert
wurden, um die Beziehung zwischen dem LÖslichkeitsverhältnis und der Menge aus ausgefälltem schwerlöslichem Salz
und der optischen Reinheit von in dem' Salz enthaltenem L-NH2-CL zu untersuchen. Die Ergebnisse sind In Tabelle
VII aufgeführt.
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Bei- Löslich- Gesamtspiel keits- menge Nr.: verhält- an Lönis
sungsmittel (ml) schwer- optische Reinheit lösliches von L-NH9-CL
Salz ώ
(g)
2,0 2,2 2,7 3,2 3,6 4,0 4,3 4,5' 5,0 5,5 6,0
6,5 7,0
7,5
150
136
110
94
83
75
70
66
60
55 50 46
43 40 0,00 0,98 1,23 1,35 1,42 1,45 1,46 1,50 1,52 1,54 1,55 1,57 1,62
1,69
99 99 99 99 , 100 94 91 88
85 80 76 69
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1961T80
Die optische Trennung gemäß der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise wurde mit der Abänderung
wiederholt, daß die Kristallationstemperatur auf 30° C eingestellt wurde,, das Trennlösungsmittel eine
LösungsmJifcelmischung bestehend aus 90 Gew.-^ Äthanol und
10 Gew.-# Wasser war, und daß das Löslichkeitsverhältnis und die Gesamtmenge an Lösungsmittel bei jedem Versuch
gemäß der in Tabelle VIII angegebenen Weise variiert wurden. Dabei wurden die schwerlöslichen Salze in der
in Tabelle VIII angegebenen Menge und L-NH2-CL in der
in Tabelle VIII angegebenen optischen Reinheit erhalten.
| Beisp. | Lösungs- | LösIich- | 2,5 | Gesamt | Menge an | Optische |
| No. | mittel- | keits- | 6,0 | menge | schwerlös | Reinheit |
| zusammen- | verhält- | Beispiele 77 | an Lö | lichem | von | |
| setzung | nis | sungs | Salz | L-NH0-CL | ||
| (Äthanol | mittel | C. | ||||
| Gew.-^) | (ml) | (ff) | (%) | |||
| 75 | 90 | 600 | 6,7 | 99 | ||
| 76 | 90 | 250 | 14,1 | 98 | ||
| bis 82 |
Die optische Trennung gemäß der in Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise wurde mit der Abänderung
widerholt, daß die Kristallisationstemperatur auf 30° C eingestellt wurde, ein Lösungsmittelgemisch aus
60 Gew.-# Wasser und 40 Gew.-^ Äthanol als Trennlösungsmittel
verwendet wurde, und daß das Löslichkeitsverhältnis und die Gesamtmenge an Lösungsmittel bei jedem Versuch
009832/1916
gemäß der in Tabelle IX angegebenen Weise variiert wurden, wobei die schwerlöslichen· "Salze in der in Tabelle IX
angegebenen Menge und L-NHp-CL in der in Tabelle IX angegebenen optischen Reinheit erba. lten wurden.
| Lösungs- mittel- zusammen- setzung (Äthanol Gew.-^) |
Tabelle IX | Gesamt- menge- an Lö- sungs- mittel CmI) |
Menge an schwerlös lichem Salz (κ) |
Optische Reinheit von L-NH2-CL (%) |
|
| Beisp. No. |
40 | Löslichkeits- verhältnis |
70 | 0,0 | - |
| 77 | 40 | 2,0 | 56 | 0,4 | 93 |
| 78 | 40 | 2,5 | 43 | 10,8 | 86 |
| 79 | 40 | 3,3 | 24 | 13,1 | 84 |
| 80 | 40 | 6,0 | 20 | 15,3 | 78 |
| 81 | 40 | 7,0 | 19 | 16,4 | 70 |
| 82 | 7,5 | ||||
(V) Beispiele für die optische Trennung unter Verwendung
von N-Benzoyl-L-glutaminsäure und N-Benzoyl-D-glutaminsäure
1,3 g einer äquimolaren Mischung aus L- und D-NHp-CL
(optische Reinheit: 50 $) wurden in 10 ml war-mem Wasser
bei 60° C gelöst und es wurden 2,5 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure zugegeben und gelöst. Die Lösung wurde während 10
Stunden stehengelassen, worauf eine große Menge an kristall!- t
nem, schwerlöslichem Salz ausfällte. Das Salz wurde filtriert, mit.einer geringen Menge Wasser gewaschen und danach unter
009832/1916
verringertem Druck getrocknet, wobei 2,4 g Kristalle bei einer Kristallisationeausbeute von 63 % erhalten wurden.
Das kristalline Salz wurde in 20 ml Wasser gelöst und durch eine Harzsäule von 1,0 cm Durchmesser und
18 cm Höhe geleitet« die mit 15 ml eines Kationenaustauschharzes in saurer Form mit einem Gehalt an Sulfonsäuregruppen
(Handelsname: DIAION SK-IB) gepackt war.
Die Säule wurde danach mit 200 ml Wasser gewaschen. Die vorstehende, durch die Säule geleitete Flüssigkeit
und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, woraus N-Benzoyl-L-glutaminsäure quantitativ gewonnen wurde.
Anschließend wurde die Harzsäule eluiert und mit 200 ml von ln-Salzsäure gewaschen. Das Eluat wurde
unter verringertem Druck bei 50° C konzentriert, wobei 1,0 g des Hydrochloride der D,L-NH2-CL-Mischung erhalten
wurden mit einem Gehalt an 70 % der L-Form (Ausbeute: 62 %).
2,0 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure wurden in I60 ml Methanol gelöst und dazu wurde 1,0 g einer äquimolaren
Mischung von L- und D-NH2-CL, gelöst in 60 ml Methanol,
gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck aus dem System bis zur Trockne abgedampft. Zu dem
als Rückstand erhaltenen isomeren Salz wurden erneut 50 ml Methanol zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur
gerührt. Das Salz war. teilweise unlöslich. Das System wurde im Eisbad gekühlt, wobei 0,54 g eines schwerlöslichen
Salzes (Kristallisationsausbeute: 18 ^) erhalten wurden.
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- -60"
Das Salz wurde in ähnlicher Weise,wie in Beispiel 83
beschrieben,mit Harz behandelt. Dabei wurden 0,22 g des Hydrochlorids der D,L-NHp-CL-Mischung mit einem Gehalt
von 8l # der L-Form erhalten (Ausbeute: 17 %)·
2,5'g N-Benzoyl-L-glutaminsäure wurden in 44 ml
einer Lösungsmlifcelmischung, bestehend aus 94 Gew.-^ Methanol
und 6 Gew.-# Wasser, gelöst. Die Lösung würde in einen 3-Hals-Kolben, der mit einem mechanischen Rührwerk und einem
Thermometer ausgestattet war, gegeben. Der Kolben wurde in ein Thermostatenbad getaucht, um seinen Inhalt bei einer
Temperatur von 30° C zu halten.
In einem anderen Gefäß wurden 1,3 S einer äquimolaren
Mischung von L- und D-NHp-CL in 25 ml des vorstehenden
Lösungsmittelgemisches, das bei 30° C gehalten wurde, gelöst und danach in den vorstehenden 3-Hals-Kolben gegossen.
Nachdem die Ausfällung eine kristallinen Salzes begonnen hatte, wurde der Inhalt während einer weiteren Stunde
gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und unter verringertem Druck getrocknet. Dabei wurden
1,5 g eines kristallinen, schwerlöslichen Salzes erhalten, wobei die Kristallisationsausbeute 40 % betrug.
F ο 210 bis 213° C, A^22 - -4,0° (K - 3,0 , Wasser).
0,75 g des schwerlöslichen Salzes wurden zerlegt, wobei ein Harz in ähnlicher Weise wie in Beispiel 83 zur Anwendung
gelangte. Dabei wurden 0,32 g des Hydrochlorids von L-NHg-CL aus dem Salzsäureeluat (Ausbeute 20 %) gewonnen.
Die optische Reinheit der L-Form war 94 %.
009832/1916
Getrennt davon wurden 0,75 g des vorstehend genannten schwerlöslichen Salzes aus 20 ml des vorstehend angegebenen
Lösungsmittelgemisches umkristallisiert, wobei 0,50 g von nadeiförmigen Kristallen erhalten wurden. Die Ausbeute
der Kristallisationsarbeitsweise betrug 67 %.
Die Kristalle wurden in ähnlicher Weise,wie in dem vorstehenden Beispiel 83 angegeben, unter Verwendung des
gleichen Harzes zerlegt, wobei 0,21 g des Hydrochlorids von L-NHg-CL gewonnen wurden (Ausbeute: Γ5 %)·
Das spezifische Drehungsvermögen von L-NHp-CL war
■ - -24,8° (K β 3,2 , ln-Salzsäure) und die optische
Reinheit hiervon war 100 #.
Eine Lösung,die durch Auflösen von 12,8 g (0,10 Mol)
einer äquimolaren Mischung von L- und D-NH^-CL in 200 ml
eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus 9^ Gew.-%
Methanol und 6 Gew.-^ Wasser, wurde mit einer anderen Lösung
gemischt, die durch Auflösen von 25,1 g (0,10 Mol) N-Benzoyl-L-glutaminsäure in 6OO ml des vorstehend angegebenen
Lösungsmittelgemisches hergestellt worden war. Das System wurde während 2 Stunden bei j50° C gerührt und
dann in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 85* behandelt. Es wurden dabei 11,8 g eines weißen schwerlöslichen Salzes
in einer Ausbeute von 31 % erhalten.
Das Salz wurde in ähnlicher Welse, wie in Beispiel 83#
mit Harz zerlegt, wobei 5,1 g des Hydrochlorids von L-NHg-CL
erhalten wurden (Ausbeute: ~j>± %, Ausbeute, bezogen auf die
L-Porm: 62 #). Die optische Reinheit des Hydrochlorids
war 100 %,
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-•62 -
Eine Lösung, die durch Auflösen von 2,5 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure
in 50 ml eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus 90 Gew.% Methanol und 10 Gew.# Wasser,
hergestellt worden war, wurde mit einer anderen Lösung, die durch Auflösen von 1,3 g einer äquimolaren Mischung
von L- und D-NHp-CL in 25 ml des vorstehend genannten Lösungsmittelgemisches hergestellt worden war, gemischt
und in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 85* behandelt.
Es wurden dabei 1,2 g eines kristallinen, schwerlöslichen Salzes erhalten (Ausbeute der Kristallisation: 32 %).
Das Salz wurde in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 83,
mit Harz zerlegt, wobei 0,51 g Hydrochlorid von L-NH2-CL
erhalten wurden (Ausbeute 31 #)·
Die optische Reinheit hiervon betrug 98 #.
Beispiel 88
Eine durch Auflösen von 2,0 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure
in 800 ml Äthanol hergestellte Lösung wurde mit einer anderen Lösung gemischt, die durch Auflösen von 1,0 g einer äuqimolaren
Mischung von L- und D-NHg-CL in 200 ml Äthanol hergestellt
worden war, ähnlich wie in Beispiel 85. Zu dem System wurde eine geringe Menge eines Salzes, bestehend aus N-Benzoyl-L-glut
amins äure und D,L-NH2-CL-Gemisch als Keimbildungs- /
mittel zugegeben, worauf 7 Stunden lang gerührt wurde. Dabei wurden 0,75 g eines kristallinen, SChWe1IOsliehen Salzes
gewonnen (Kristallisationsausbeute: 25 #)·-.
009832/1916
Das Salz wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 83
unter Verwendung des gleichen Harzes zerlegt, wobei 0,32 g
des Hydrochlorids von L-NHp-CL erhalten wurden (Ausbeute: 25 %, optische Reinheit 92 #).
Eine Lösung, die durch Auflösen von 2,5 g N-Benzoyl-L
glutaminsäure in 60 ml eines Lösuj^smittelgemisches aus
92 Gew.-# Äthanol und 8 Gew.-J^ Wasser hergestellt worden
war, wurde mit einer weiteren Lösung gemischt, die durch Auflösen von 1,3 g einer äquimolaren Mischung von L- und
D-NHp-CL in 25 ml des vorstehend angegebenen Lösungsmittelgemisches
gebildet worden war, und in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 85 behandelt. Es wurden dabei 2,6 g eines
kristallinen , schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute von 69 % erhalten.
Das Salz wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel- 83
mit Harz zerlegt, wobei 1,1 g des Hydrochlorids von der D,L-NHp-CL-Mischung mit einem Gehalt von 59 % der L-Porm
erhalten wurden (Ausbeute: 68 %).
Eine Lösung, die durch Auflösen von 0,66 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure
in 70 ml eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus 90 Gew.-56 Isopropanol und 10 Gew.-# Wasser,
hergestellt worden war, und eine weitere Lösung, die£urch Auflösung von 0,3^ S einer äquimolaren Mischung von
L- und D-NH2-CL in 30 ml des vorstehend genannten Lösungs
009832/1916
mittelgemisches gebildet worden war, wurden in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 85 behandelt, wobei 0,42 g eines kristallinen, schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute
von 42 % erhalten wurden.
Das Salz wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 83 mit Harz zerlegt, wobei 0,18 g des Hydrochlorids der
D,L-NH2-CL-Mischung mit einem Gehalt von 88 % der L-Form
erhalten wurden (Ausbeute: 42 %),
Eine . Lösung, die durch Auflösen von 1,3 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure
in 80 ml eines Lösungsmittelgemjaehes, .bestehend
aus 90 Gew.-^ n-Butanol und 10 Gew.-% Wasser hergestellt
worden war, und eine weitere Lösung, die durch Auflösen von 0,68 g einer äquimolaren Mischung von L- und D-NHg-CL
in 20 ml der vorstehend angegebenen Lösungsmlitelmischung
gebildet worden war, wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 behandelt, wobei 1,15 g eines kristallinen,
schwerlöslichen Salzes gewonnen wurden. Die Kristallisationsausbeute betrug 57 %·
Das so gewonnene Salz wurde in ähiicher Weise wie
in Beispiel 83 mit Harz zerlegt, wobei 0,49 g des Hydrochloilds
der D,L-NH2-CL-MiSchung mit einem Gehalt von 72 %
der L-Porm erhalten wurden (Ausbeute: 56 #).
Eine Suspension, die durch Suspendieren von 1,3 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure in 700 ml Aceton erhalten worden
war, und eine weitere Lösung, die durch Auflösen von 0,68 g einer äquimolaren Mischung von L- und D-NH2-CL in 300 ml
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Aceton erhalten worden war, wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 behandelt, wobei 1,8 g eines kristallinen,
schwerlöslichen Salzes in einer Kristallisationsausbeute von 89 %' erhalten wurden.
Das Salz wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 83
mit Harz zerlegt, wobei 0,77 g des Hydrochlorids der D, L-NHp-CL-Mischung mit einem Gehalt von 52 % der L-Form
erhalten wurden (Ausbeute: 88 %).
Eine Lösung, die durch Auflösen von 3,8 g N-Benzoyl-L-glutaminsäure
in. 22 ml . Äthylengitykol gebildet worden war,
und eine weitere Lösung, die durch Auflösen von 1,9 g einer äquimolaren Mischung von L- und D-NHp-CL in 5 ml
Äthylengtykol hergestellt worden war, wurden in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 88 behandelt, wobei 2,0 g eines kristallinen, schwerlöslichen Salzes bei einer Kristallisationsausbeute
von 35 % erhalten wurden.
Das schwerlösliche Salz wurde in 10 ml ln-Salzsäure
gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach Rühren während etwa 30 Minuten setzte die Ausfällung von N-Benzoyl-L-glutaminsäure
ein. Nach Rühren während 2 Stunden wurde die Ausfällung durch Eiltration unter Absaugen entfernt. Das Piltrat wurde
konzentriert und getrocknet, um das Hydrochlorid von NHp-CL zu erhalten. Da das Hydrochlorid noch eine geringe Menge
an N-Benzoyl-L-glutaminsäure enthielt, wurden 10 ml Isopropanol mit einem Gehalt an 3n-Salzsäure zugegeben,
woaauf während 30 Minuten gerührt wurde.
009832/1916
Das ungelöst zurückbleibende Hydrochloric! wurde durch Filtration abgetrennt, 2 mal. mit jeweils 2 ml
Isopropanol gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Dabei wurden 0,85 g des Hydrochlorids der
D,L-NH2-CL-Mischung mit einem Gehalt von 80 % der L-Form
erhalten (Ausbeute: 35
Eine Lösung, die durch Auflösen von 2,5 g N-Benzoyl-D-glutaminsäure
in '44ml eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus 94 Gew.-# Methanol und 6 Gew.-^Wasser
gebildet worden war, und eine: weitere Lösung, die durch Auflösen von 1,3 S einer äquimolaren Mischung von
L- und D-NH2-CL in 25 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches
gebildet worden war, wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 85 behandelt, wobei 1,6 g eines kristallinen,
schwerlöslichen Salzes gewonnen wurden. Die Kristallisation·
ausbeute betrug 41 %,
Das Salz wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 83
mit Harz zerlegt, wobei 0,67 g des Hydrochlorids der D,L-NH2-CL-Mischung mit einem Gehalt von 88 % der D-Form
erhalten wurden (Ausbeute 41 %),
009832/1916
Claims (8)
1. Verfahren zur optischen Trennung einer Mischung von L- und D-a-Araino-6 -caprolactam, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Mischung von L- und D-a-Amino-6 -caprolactam
mit einem der Drivate von L- oder D-Glutaminsäure der nachstehenden Formel
Hooc-CH-NH-C-
CH2 0 t
CH2
COOH
worin R ein V/asserstoffatom oder eine Nitrogruppe (-NO2) bedeutet, in einem homogenen flüssigen Medium
behandelt, das wenigstens 90 Vol-# von wenigstens einem
Lösungsmittel aus der Gm ppe von Wasser, aliphatischen
Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aceton und Äthylenglykol enthält, und dabei ein schwerlösliches"
Salz, bestehend aus L- oder D-oc-Amino- t-caprolactam
und dem Derivat der optisch aktiven Glutaminsäure ausfällt, das genannte schwerlösliche Salz von dem flüssigen
Medium, .das,ein leicht lösliches Salz des oc-Amino- t -caprolactams
und des Derivats der Glutaminsäure enthält, abtrennt und danach das schwerlösliche Salz und/oder
das aus dem flüssigen Medium abgetrennte leicht lösliche Salz zerlegt.
009832/1916
- 66 -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Medium Wasser, Methanol,
Äthanol oder deren Mischungen bei beliebigen Verhältnissen verwendet. . .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,8 bis 1,3 Mol des genannten Derivats
der L- oder D-Glutaminsäure Je 1 Mol dec L- und D-oc-Amino-
ttt 6 -caprolactam-Mischung verwandet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3»
dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat der Glutaminsäure N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure oder N-p-Nitrobenzpyl-D-glutaminsäure
verwendet. .
f>. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß man das schwerlösliche oder das leichtlösliche Salz mit einer Halogenwasserstoffsäure
in einem wäßrigen Medium zur Zerlegung oder Trennung . in L- oder D-a-Amirio- £ -caprolactam und das Derivat von
L- oder D-Glutaminsäure behandelt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das schwerlösliche Salz
oder das leichtlösliche Salz in einem wäßrigen Medium löst oder suspendiert und mit einem Sulfonsäirregruppen
enthaltenden Kationenaustauschharz zur Zerlegung oder Trennung in L- oder D-oc-Amino- S-caprolactam und das
Derivat von L- oder D-Glutaminsäure■in Berührung bringt.
009832/1916
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine L- und D-cc-Amino-
£ -caprolactam-Mischung mit N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
oder N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure in einem Lösungsmittel, bestehend aus Methanol, Methanol-Wasser-Gemischen,
Äthanol oder Äthanol-Wasser-Gemischen behandelt und dabei die Ausfällung des schwerlöslichen Salzes
von L- oder D-a-Amino- £ -caprolactam und den genannten >,
Derivat der Glutaminsäure herbeiführt,wobei die zur i
Anwendung gelangenden relativen Mengen von der Caprolactam-Mischung
und dem Derivat der Glutaminsäure mit Bezug auf das Lösungsmittel so geregelt werden, um den
nachstehenden. Ausdruck
2,5K = XA £ 7,OK
zu erfüllen, worin X einen Wert der Molzahl der in geringerer
Menge vorhandenen Komponente der L- und'D-a-Amino-C caprolactam-Mischung
oder des genannten Glutaminsäurederivats (wobei, falls diese in äquimolaren Mengen
vorhanden sind, X die Molzahl von jeder einzelnen Komponente darstellt), multipliziert mit 424,4 (Gramm-Mol des zwischen
ihnen gebildeten Salzes), Y einen Wert der Menge (ml) des Lösungsmittels,dividiert durch 100, und K einen Wert "
der Menge (g) des Salzes der L- und D-a-Amino-6 -caprolactam-Mischung
und entweder von N-p-Nitrobenzoyl-L-glutaminsäure
oder N-p-Nitrobenzoyl-D-glutaminsäure, die in 100 ml
des Lösungsmittels unter Sättigungskonzentration bei der für die optische Trennung gemäß der Erfindung angewendeten
spezifischen Temperatur löslich ist, darstellt.
009832/1916
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man den Wert von X/Y so regelt, um den nachstehenden Ausdruck
2,5 K = XA - 6,0 K
zu erfüllen, worin X, Y und K die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen.
009832/1916
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| JP8940568 | 1968-12-05 | ||
| JP8940668 | 1968-12-05 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1961180A1 true DE1961180A1 (de) | 1970-08-06 |
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Family Applications (1)
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| DE19691961180 Pending DE1961180A1 (de) | 1968-12-05 | 1969-12-05 | Verfahren zur optischen Trennung einer Mischung von L- und D-alpha-Amino-epsilon-caprolactam |
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| DE (1) | DE1961180A1 (de) |
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- 1969-12-05 DE DE19691961180 patent/DE1961180A1/de active Pending
- 1969-12-05 FR FR6942141A patent/FR2025456A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-12-05 CH CH1817369A patent/CH538480A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2025456A1 (de) | 1970-09-11 |
| CH538480A (de) | 1973-06-30 |
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| GB1284306A (en) | 1972-08-09 |
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