DE19610396C2 - Dimethylsulfoxid-haltige topische Zubereitung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine harnstoffreie pharmazeutische topische Zubereitung sowie deren Verwendung bei der Behandlung verschiedener Indikationen.

Dimethylsulfoxid, nachfolgend als DMSO bezeichnet, ist eine hochpolare farblose und geruchlose hygroskopische Flüssigkeit, die im pharmazeutischen Bereich zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten bietet.

Das antiphlogistisch wirkende DMSO wirkt so als Carrier sowohl für toxische Stoffe als auch für Heilmittel. DMSO entfaltet systemische Wirkung bei der Linderung von Sportverletzungen, rheumatischen Beschwerden und anderen Schmerzzuständen. Bekanntermaßen wird DMSO als Hilfsstoff zur Penetrations- oder Resorptionsförderung von anderen Wirkstoffen eingesetzt. Für die Daueranwendung haben sich im Stand der Technik nur Präparate etabliert, die Konzentrationen von 10 bis 15 Gew.-% DMSO aufweisen, da DMSO bei höheren Konzentrationen Nebenwirkungen wie brennendes Gefühl, Juckreiz, Hautrötungen und Blasenbildung der Haut verursachen kann. Im Handel erhältlich sind Gele, die 10 beziehungsweise 15 Gew.-% DMSO enthalten.

Medizinisch wünschenswert für die Daueranwendung sind jedoch Zubereitungen mit DMSO-Konzentrationen oberhalb von 15 Gew.-%, insbesondere von 25 Gew.-% und mehr, da so ausreichende Wirkstoffspiegel erreicht werden. Zwingend erforderlich ist jedoch in diesem Konzentrationsbereich, daß die Verträglichkeit dieser Zubereitungen im Bereich von Plazebozubereitungen bleibt.

In der DE 30 32 481 C2 wird ein Dimethylsulfoxid-haltiges pharmazeutisches Präparat beschrieben. Das für die topische oder orale Anwendung vorgesehene DMSO-haltige pharmazeutische Präparat ist dadurch gekennzeichnet, daß es Harnstoff in einer therapeutisch förderlichen Menge enthält. Es wird angegeben, daß durch den Zusatz von Harnstoff und anderen osmotisch aktiven Substanzen die lokale Verträglichkeit verbessert werden soll. Da aber Harnstoff hautphysiologisch selbst aktiv ist, und die Struktur und die Eigenschaften des Keratinins der Hornschicht verändert, lassen die hier beschriebenen Mittel kosmetisch schwer zu akzeptierende Rückstände auf der Haut zurück. Darüber hinaus konnte nicht signifikant bewiesen werden, ob die Resorption von DMSO durch die Zusätze an Harnstoff beeinträchtigt wurde. In der genannten Patentschrift wird darauf hingewiesen, daß aus dem Stand der Technik bekannt sei, DMSO-Zusammensetzungen für örtliche Applikationen mit wenigstens 10 Gew.-% DMSO auszustatten, um einen vorteilhaften Effekt zu erzielen.

DE 36 32 359 C2 beschreibt topische Arzneimittelzubereitungen, enthaltend Etofenamat und Dimethylsulfoxid. In den Ausführungsbeispielen werden Zubereitungen beschrieben, die bis zu 20% DMSO enthalten.

In US 4,855,294 A werden Verfahren zur Reduktion von Hautirritationen bei Arzneimitteln/Penetrationsförderer-Verbindungen beschrieben. Hier wird die Verwendung von DMSO als Carrier in Kombination mit Arzneistoffen beschrieben, wobei durch die Verwendung von Glycerin Hautirritationen vermindert werden sollen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer harnstoffreien pharmazeutischen topischen verträglichen Zubereitung, die DMSO in hohen Konzen­ trationen enthält.

Die vorstehend genannte Aufgabe wird in einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gelöst durch eine pharmazeutische topische harnstoffreie Zubereitung, enthal­ tend als Wirkstoff mehr als 20 Gew.-% bis 50 Gew.-% Dimethylsulfoxid und übliche Hilfs- und Trägerstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 Gew.-% bis 15 Gew.-% Glycerin enthält.

Erfindungsgemäß wurde die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Zubereitung in einer randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Studie bei einer mehrwöchigen lokalen Therapie im Vergleich zur Gelgrundlage als Plazebo bei Patienten mit aktivierter Gonarthrose gefunden. Bekanntermaßen ist die einseitig aktivierte Gonarthrose (mit Entzündungszeichen und Schmerz) ein häufig verwendeter Zustand in Wirksamkeits­ untersuchungen von Analgetika und Antiphlogistika ("Antirheumatika"). Diese Indikation gilt als Modell für athrotische Gelenkbeschwerden.

Es wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen optimal wirksame Zubereitungen resultierten, deren Verträglichkeit im Bereich von topischen Plazebofor­ mulierungen liegen.

Die Ergebnisse der Studie zeigten eine über den Effekt der Gelgrundlage als Plazebo­ kontrolle hinausgehende klinisch relevante bessere Wirksamkeit eines Gels mit einer hohen Konzentration an DMSO, die sich auch statistisch sichern ließ. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Zubereitungen, die 25 bis 30 Gew.-% DMSO enthalten.

In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß Glycerin in einer Menge von mehr als 5 bis 8 Gew.-% vorliegen. Wird die Menge an Glycerin zu gering gewählt, so treten die im Stand der Technik bekannten Nebenwirkungen hochkonzentrierter DMSO-Zubereitungen auf.

Neben den Bestandteilen DMSO und Glycerin können die erfindungsgemäßen Zu­ bereitung weitere Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthalten, insbesondere Stoffe, die in Kombination mit den obigen Bestandteilen flüssige oder halbfeste Zubereitungen, insbesondere Gele ergeben. So sind an dieser Stelle insbesondere Ethanol, i-Propanol, Propylenglycol, (Meth)acrylsäurederivate, beispielsweise Carbopol®940. Cellulosederi­ vate, Emulgatoren und Wasser zu nennen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung der obengenannten pharmazeutischen topischen Zubereitungen zur Behandlung von Schmerzen, beispielsweise rheumatischen Beschwerden, Schwellungen, Blutergüssen, Neuralgien, Gonarthrose und Sportverletzungen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Durch Zusammengeben von 25,0 g DMSO, 40 g i-Propanol, 0,75 g Carbopol®940, 0,035 g Natriumhydroxid, 0,1 g Fichtennadelöl, 6,0 g Glycerin und 17,885 g Wasser wurde eine topische Zubereitung in einer Menge von 100 g hergestellt.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wurden unter Verwendung von 35 g DMSO, 40 g i-Propanol, 7 g Glycerin und 18,0 g Wasser eine topische Zubereitung hergestellt.

Vergleichsbeispiel 1

Unter Verwendung von 40 g i-Propanol, 0,75 g Carbopol® 940, 0,035 g Natriumhydroxid, 0,1 g Fichtennadelöl, 6,0 g Glycerin und 52,8 g Wasser wurde eine Vergleichszubereitung analog den obengenannten Beispielen hergestellt.

Zur doppelblinden Studiendurchführung waren die erfindungsgemäßen Zubereitungen sowie die Gelgrundlage als Plazebo vergleichbar in Geruch, Aussehen und Verpackung. Drei Wochen lang wurden die Zubereitungen lokal drei mal täglich (morgens, mittags, abends) auf das betroffene Kniegelenk aufgetragen und verrieben. Die Dosierung entsprach ca. 1000 mg DMSO pro Tag. Vor Therapiebeginn, bei den Zwischenuntersu­ chungen nach 7 beziehungsweise 14 Tagen Therapie und zur Abschlußuntersuchung nach 21 Tagen wurden die fünf Zielkriterien: - Belastungsschmerz, - Ruheschmerz, - Druckschmerz, - Bewegungseinschränkung und, - der Umfang beider Kniegelenke beurteilt und nach Patientenangaben dokumentiert beziehungsweise gemessen. Eventuell aufgetretene unerwünschte Ereignisse wurden dokumentiert sowie die bekannten Nebenwirkungen, Hautreaktionen im Applikationsbereich und Veränderung der Geschmacksempfindung, gezielt abgefragt. Der Patient dokumentierte täglich im Schmerztagebuch seine Beurteilung des Belastungsschmerzes und des Ruheschmerzes. Bei völliger Schmerzfreiheit eines Patienten konnte die Therapie mit der Abschlußdoku­ mentation schon vor dem 21 Tag beendet werden. Vor und nach der Therapie wurde eine Blutprobe für das Sicherheitslabor entnommen; eine globale Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde am Therapieende von Arzt und Patient abge­ geben.

Die Beurteilung des primären Zielparameters, des Belastungsschmerzes bei Alltags­ aktivität, wurde auf einer 100 mm VAS vorgenommen. Der Ruheschmerz und der Druckschmerz bei Palpation wurden mittels eines fünfstufigen Scores bestimmt, mit den Ausprägungen "kein Schmerz", "geringer Schmerz", "mäßiger Schmerz", "starker Schmerz", "extrem starker Schmerz". Die Einschränkung der Beweglichkeit des betroffenen Kniegelenks im Vergleich zur normalen freien Beweglichkeit wurde in einem sechsstufigen Score gemessen: "keine (0%)", "geringfügig (1 bis 25%)", "mäßig (26 bis 50%)", "stark (51 bis 75%)", "sehr stark (76 bis 99%)", "völlig (100%)". Das Ausmaß der Schwellung wurde durch vergleichende Messungen des Umfanges sowohl des betroffenen Gelenks als auch des kontralateralen Gelenks an einer zuvor markierten Stelle bestimmt. Die Patienten dokumentierten im Schmerztagebuch die Intensität des Belastungs- und Ruheschmerzes auf dem obengenannten fünfstufigen Score vor der ersten Applikation und dann täglich abends, wenn möglich zur gleichen Tageszeit.

Die Verträglichkeit der beiden Präparate wurde durch die Dokumentation aufgetretener unerwünschter Ereignisse und ein gezieltes Abfragen der bekannten Nebenwirkungen von DMSO-Präparaten, das heißt von Hautreaktionen im Applikationsbereich und Veränderungen der Geschmacksempfindung, beurteilt. Vor Therapiebeginn und nach Beendigung der Therapie wurde ein Sicherheitslabor (kleines Blutbild, GOT, GPT, y-GD, Keratinin, alkalische Phosphatase, Harnsäure, Natrium und Kalium) durchgeführt.

Die statistische Auswertung erfolgte nach dem Intend to treat-Prinzip. Für Patienten, die die Untersuchung vorzeitig beendeten wurde dabei der letzte verfügbare Wert bis zum Studienende fortgeschrieben. Die konfirmatorische Testung der einseitigen Nullhypothese: "Plazebo (Vergleichsbeispiel) wirkt gleich gut oder besser auf den Schmerz bei Belastung als das Ausführungsbeispiel 1'' wurde mittels Varianzanalyse bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% durchgeführt. Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bezüglich der Nebenzielkriterien, mit Ausnahme des Gelenk­ umfangs wurden mittels Kontingenztafelmethode beziehungsweise t-Test ermittelt.

112 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, 57 Frauen und 55 Männer, die jeweils in der DMSO-/Plazebogruppe an der Untersuchung teilnahmen. Das mittlere Alter lag in der DMSO-Gruppe bei 62,3 Jahren und in der Plazebogruppe bei 63,3 Jahren. Im Durchschnitt war die Gonarthrose 5,8 Tage in der DMSO- und 5,2 Tage in der Plazebo­ gruppe aktiviert. Die Schmerzen durch Belastung bei Alltagsaktivitäten nahmen im Laufe der DMSO-Behandlung im Mittel bei Abschluß der Behandlung statistisch signifikant und klinisch relevant ab. In der Plazebogruppe ergab sich zwar ebenfalls eine signifikan­ te Reduktion, die jedoch deutlich geringer ausfiel.

Schon nach 14 Tagen hatten sich bei etwa der Hälfte der mit DMSO behandelten Patienten die Schmerzen mehr als 50% verbessert, gegenüber weniger als einem Drittel der Patienten, die nur die Plazebogrundlage erhielten.

Im Schmerztagebuch war eine Verbesserung der Belastungsschmerzen in der DMSO- Gruppe über den gesamten Studienzeitraum festzustellen, während in der Plazebo­ gruppe ab dem 17. Tag keine Veränderung mehr dokumentiert wurde.

In einer Subgruppenanalyse zeigte sich, daß die Verbesserung der Schmerzen bei den Patienten über 60 Jahren ebenso ausgeprägt war wie bei Patienten bis 60 Jahre, und daß die Dauer der Aktivierung keinen Einfluß auf die Wirksamkeit hatte.

Die Beurteilung der Schmerzintensität in Ruhe mittels einer Fünf-Punkte-Skala zeigte einen analogen Verlauf zum Belastungsschmerz: Während vor Therapiebeginn in der DMSO-Gruppe nur 16% der Patienten "keine" oder eine "geringe" Schmerzintensität beschrieben, stieg die Zahl am Ende der Behandlung auf 89% im Vergleich zur Plazebogruppe mit 18% vorher und 64% nachher. Der Ruheschmerz laut Schmerzta­ gebuch zeigte eine entsprechende Verbesserung.

Der Anteil der Patienten, die "keinen" oder nur "geringen" Druckschmerz bei Palpation zeigen, stieg in der DMSO-Gruppe signifikant gegenüber der Plazebogruppe.

Auch die Einschränkung der Beweglichkeit nahm mit DMSO deutlicher ab, so daß am Ende der Studie ein höherer Anteil der Patienten der DMSO-Gruppe gegenüber der Plazebogruppe "keine" beziehungsweise nur noch "geringfügige" Einschränkung zeigten.

Die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch den behandelnden Arzt fiel für drei Viertel der Patienten unter DMSO mit "sehr gut" beziehungsweise "gut" deutlich besser aus als für die Gelgrundlage, mit weniger als der Hälfte "sehr gut" beziehungsweise "gut", bei der Beurteilung durch den Patienten selbst, war der Vorteil für DMSO ähnlich ausgeprägt.

Bei der gezielten Befragung der Patienten nach den bei DMSO bekannten Symptomen "Hautreaktion" und "Geschmackssensationen" wurden von fünf Patienten unter DMSO und sieben Patienten und Plazebo leichte Hautrötungen jeweils nach Applikation genannt, bei einem Patienten der DMSO-Gruppe ein Brennen, bei zwei Patienten der Plazebogruppe ein Juckreiz. Bei den fünf DMSO-Patienten verschwanden die leichten Rötungen an der Applikationsstelle nach etwa einer Stunde, in einem Fall hielt ein leichtes Brennen über drei Tage an. Bei sieben Plazebopatienten klangen diese Rötungen ebenfalls nach etwa einer Stunde ab. Über Geschmackssensationen, die als "merkwürdiger" beziehungsweise "schlechter" Geschmack beschrieben wurden, berichte­ ten zwei Patienten unter DMSO, beide Ereignisse verschwanden bis Studienende. In der Plazebogruppe wurde keine Geschmackssensation berichtet.

In beiden Gruppen zeigten alle untersuchten Laborwerte vor und nach der Behandlung keine klinisch relevanten Veränderungen.

Claims (4)

1. Pharmazeutische topische harnstoffreie Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff mehr als 20 Gew.-% bis 50 Gew.-% Dimethylsulfoxid und übliche Hilfs- und Trägerstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 Gew.-% bis 15 Gew.-% Glycerin enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend 25 Gew.-% bis 30 Gew.-% DMSO.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend mehr als 5 Gew.-% bis 8 Gew.-% Glycerin.

4. Verwendung einer pharmazeutisch topischen Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere rheumatischen Beschwerden, Schwellungen, Blutergüssen, Neuralgien, Gonarthrose und Sportverletzungen.