[go: up one dir, main page]

DE19607487C2 - Verwendung von alpha1-Adrenoceptor-Antagonisten - Google Patents

Verwendung von alpha1-Adrenoceptor-Antagonisten

Info

Publication number
DE19607487C2
DE19607487C2 DE1996107487 DE19607487A DE19607487C2 DE 19607487 C2 DE19607487 C2 DE 19607487C2 DE 1996107487 DE1996107487 DE 1996107487 DE 19607487 A DE19607487 A DE 19607487A DE 19607487 C2 DE19607487 C2 DE 19607487C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
myocardial
ptca
acid
treatment
ischemia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE1996107487
Other languages
English (en)
Other versions
DE19607487A1 (de
Inventor
Norbert Kolassa
Karl Sanders
Luigia Ventura Gregorini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority to DE1996107487 priority Critical patent/DE19607487C2/de
Priority to AU17943/97A priority patent/AU1794397A/en
Priority to PCT/EP1997/000861 priority patent/WO1997031638A1/de
Publication of DE19607487A1 publication Critical patent/DE19607487A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19607487C2 publication Critical patent/DE19607487C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von bekannten α1-Adrenoceptor-Antagonisten zur Be­ handlung von Krankheitszuständen, die auf myokardialer, kontraktiler Dys­ funktion infolge Ischämie beruhen.
Stand der Technik
Myokardiale Ischämie kann je nach Ausmaß der Minderperfusion unterschied­ liche Konsequenzen haben. Bei andauernder, schwerer Ischämie kommt es zu irreversiblem Untergang von Myokardgewebe (Infarkt). Bei weniger starker Perfusionseinbuße bleiben die Myozyten erhalten, jedoch ist ihre kontrak­ tile Funktion abgeschwächt. Dieser Zustand kann, z. B. nach einem Myokard­ infarkt, als sogenanntes hibernating myocardium chronisch manifestiert sein (Rahimtoola, S. H.: The hibernating myocardium. Am Heart J 1989, 117 : 211-221; Montalescot, G. et al.: Myocardial viability in patients with Q wave myocardial infarction and no residual ischemia. Circulation 1992, 86: 47-55), ebenso bei unstabiler und stabiler Angina (Rahimtoola, S. H.: The hibernating myocardium. Am Heart J 1989, 117: 211-221; Bonow R. O. et al.: Identification of viable myocardium in patients with chronic coronary artery disease and left ventricular dysfunction. Circulation 1991, 83: 26-37), oder bei chronischer Herzinsuffizenz (Akins C. W. et al.: Selection of angina-free patients with severe left ventricular dysfunction for myocardial revascularization. Am J Cardiol 1980, 46: 695-700; Louie, H. W. et al.: Ischemic cardiomyopathy criteria for coronary revascular­ ization and cardiac transplantation. Circulation 1991, 84, Suppl. III: III-290-III-295).
Andererseits kann sich eine kontraktile Dysfunktion nach Episoden myo­ kardialer Ischämie vorübergehend einstellen, obwohl das Gewebe bereits wieder vollständig reperfundiert ist. In diesem Falle spricht man vom stunned myocardium. Dieser Zustand ließ sich zunächst experimentell in Hunden beschreiben (Heyndrickx G. R. et al.: Regional myocardial function and electrophysiological alterations after brief coronary occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 1975, 56: 978-985; Braunwald E, Kloner R. A.: The stunned myocardium: prolonged postischemic ventricular dysfunction. Circulation 1982, 66: 1146-1149), später auch am Menschen (Bolli R: Myo­ cardial "Stunning" in man. Circulation 1992, 86: 1671-1691).
So tritt myocardial stunning beispielsweise nach der perkutanen translu­ minalen koronaren Angioplastie (PTCA) oder der koronaren Bypass-Operation auf (Kloner, R. A. et al.: Clinical evidence for stunned myocardium after coronary artery bypass surgery. J Card Surg 1994, 9 (Suppl.): 397-402; Royster, R. L.: Myocardial dysfunction following cardiopulmonary bypass: recovery patterns, predictors of inotropic need, theoretical concepts of inotropic administration. J Cardiothoracic Vasc Anesth 1993, 7(Suppl. 2): 19-25).
Zur therapeutischen Intervention bei postoperativer kontraktiler Dys­ funktion werden bislang nahezu ausschließlich Inotropika eingesetzt (Kloner, R. A. et al.: Clinical evidence for stunned myocardium after coronary artery bypass surgery. J Card Surg 1994, 9 (Suppl.): 397-402; Royster, R. L.: Myocardial dysfunction following cardiopulmonary bypass: recovery patterns, predictors of inotropic need, theoretical concepts of inotropic administration. J Cardiothoracic Vasc Anesth 1993, 7(Suppl. 2): 19-25) Es gilt jedoch beim Einsatz von Inotropika zu beachten, daß diese den myokardialen Sauerstoffbedarf steigern, und daß ihr Einsatz bei fortbeste­ hender regionaler Ischämie negative Konsequenzen haben kann. So sind Inotropika, die tachykard wirken, auf jeden Fall zu vermeiden (Royster R. L.: Myocardial dysfunktion following cardiopulmonary bypass: recovery patterns, predictors of inotorpic need, theoretical concepts of inotropic administration. J Cardiothoracic Vasc Anesth 1993, 7 (Suppl. 2): 19-25; Ferrari, R., Visioli, O.: Stunning: damaging or protective to the myo­ cardium? Cardiovasc Drugs Ther 1991, 5: 939-946). Experimentell wurde auch der vorteilhafte Einsatz von α1-Adrenoceptor-Agonisten beschrieben, während für den α1-Adrenoceptor-Antagonist Prazosin ungünstige Effekte bekannt sind (Kitakaze M. et al.: Benficial effects of α1-adrenoceptor activity on myocardial stunning in dogs. Circulation Res 1991, 68: 1322-1339).
In einem Tiermodell wird die Verhinderung einer myokardialen Dysfunktion nach Ischämie und Reperfusion bei Vorgabe von exogenem Noradrenalin über einen α1-adrenergen agonistischen Mechanismus beschrieben. Die Gabe eines α1-Adrenoceptor-Antagonisten blockiert diese Wirkung (Banerjee, A. et. al.: Pre­ conditioning against myocardial dysfunction after ischemia and reperfusion by an alpha-1-adrenergic mechanism, Circ Res 1993, 73(4), 656-670).
α1-Adrenoceptor-Antagonisten sind beispielsweise offenbart in den Dokumenten DE 28 47 623, DE 24 08 804, DE 28 15 926 und DE 19 42 405.
Für den α1-Adrenoceptor-Antagonisten Carvedilol wird eine direkte antiischämi­ sche Wirkung beschrieben, die sich unter anderem in einer Herabsetzung der Kontraktilität des Herzens auf Grund der β-blockierenden Wirkung der Substanz äußert (Feuerstein, G. Z. et al.: Carvedilol update III: rationale for use in congesti­ ve heart failure, Drugs Today 1995, 31 (Suppl. F), 1-23; Hashimoto, H. et al.: Features of the acute hypotensive action of carvedilol and ist ameliorating effect on myocardial ischemia, J Cardiovasc Pharmacol 1991, 18 (Suppl. 4), 22-28; La­ hiri, A. et al.: Effects of carvedilol in patients with impaired left ventricular function due to ischaemic heart disease, Z Kardiol 1989, 78 (Suppl. 3), 21-27; Raftery, E. B.: Vasodilating beta blockers in heart failure, European heart journal, 1995, 16 (Suppl. F) 32-37; Anonymous: Effects of carvedilol, a vasodilator-beta-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease, Circulation 1995, 92 (2), 212-219; Gonzalez, M. I.: Adrenoreceptors, endothelial function, and lipid profile: effects of atenolol, doxazosin, and carvedilol, Coronary artery disease 1994, 5 (11), 909-918; Feuerstein, G. Z. et al.: Myocardial protection by the novel vasodilating beta-blocker, carvedilol: potential relevance of anti-oxidant activity, Journal of Hypertension Suppl., 1993, 11 (4), 41-48).
Für den α-1-Adrenoceptor-Antagonisten Doxazosin wird experimentell eine Ver­ zögerung der Reperfusion nach Ischämie im Subendocardium beschrieben (Mohanial, R. W. et al.: Delayed recovery of homogeneous perfusion distribution in isolated rat heart after vasodilatation induced by alpha1-adrenoceptor blockade during postischemic reperfusion, Cardiovasc Res 1989, 23 (11), 934-940).
Für Urapidil wird eine antihypertensive Wirksamkeit bei der Behandlung hyperten­ siver Krisen bei Patienten mit gleichzeitiger ischämischer Herzkrankheit beschrie­ ben (Blaszyk, K. et al.: Evaluation of the antihypertensive efficacy of urapidil in the treatment of hypertension emergencies, Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrz­ nej 1995, 94 (6), 512-517). Experimentell wird für Urapidil auch eine β-blockieren­ de Wirkung gegenüber dem β-Agonisten Isoproterenol und eine direkte Histamin­ antagonistische Wirkung beschrieben (Murai T. et al.: Pharmacological effects of urapidil on bronchospasm, myocardial hypoxia and postural hypotension in expe­ rimental animals J. Hypertens 1988, 6 (Suppl. 2), 55-58).
In der internationalen Patentanmeldung WO 91/11185 wird die Verwendung des α1-Adrenoceptor-Antagonisten Urapidil und strukturell nahe verwandter Ver­ bindungen zur antiproliferativen Behandlung von arteriosklerotischen Erkrankun­ gen wie Restenosen nach PTCA, Myocardinfarkt oder koronarer Bypass-Opera­ tion beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch Verabreichung von α1-Adrenoceptor-Antagonisten Krankheitszustände, die auf myokardialer kon­ traktiler Dysfunktion infolge Ischämie beruhen, verbessert werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von α1-Adrenoceptor- Antagonisten und/oder ihren pharmakologisch verträglichen Salzen für die Verhü­ tung und Behandlung von Krankheitszuständen, die auf myokardialer kontraktiler Dysfunktion infolge Ischämie beruhen.
Als beispielhafte erfindungsgemäße α1-Adrenoceptor-Antagonisten seien ge­ nannt
(RS)-1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-yl-carbonyl) piperazin (INN: Doxazosin),
(RS)-1-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol (INN: Naftopidil),
(RS)-1-(4-Carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol (INN: Carvedilol),
und insbesondere 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino}-1,3-di­ methyluracil (INN: Urapidil) und die in DE-OS 19 42 405 offenbarten strukturell nahe verwandten Verbindungen,
sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
Als Salze kommen - je nach α1-Adrenoceptor-Antagonisten - alle Säureadditi­ onssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise ver­ wendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicyl­ säure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methan­ sulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salz­ herstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Bei den zu verwendenden Verbindungen handelt es sich teilweise - je nach Struktur des α1-Adrenoceptor-Antagonisten - um chirale Verbindungen. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Verwendung der reinen Enantiomeren als auch ihrer Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Razemate.
Als Krankheitszustände, bei denen die als stunned myocardium bzw. hiber­ nating myocardium bezeichneten Zustände myokardialer Dysfunktion auftreten, seien in erster Linie alle akuten und chronischen ischämischen Insulte am Herzen genannt. Dementsprechend können α1-Adrenoceptor-Antagonisten bei­ spielsweise zur Behandlung und Verhütung folgender Krankheiten und krank­ hafter Veränderungen angewandt werden: die stabile und instabile Angina pectoris, die Prinzmetal Angina, der akute Myokardinfarkt, die chronische linksventrikuläre Herzschwäche beispielsweise nach Myokardinfarkt und generell die ischämisch bedingte Kardiomyopathie, die chronische Herzin­ suffizienz, sowie die postoperative Herzschwäche nach perkutaner trans­ luminaler koronarer Angioplastie (PTCA), nach koronarer Bypass-Operation, oder nach anderen operativen Eingriffen am Herzen, wie Operationen am offenen Herzen mit Kardioplegie und Herztransplantationen.
Insbesondere eignen sich die α1-Adrenoceptor-Antagonisten dabei zur Behandlung oder Verhütung des postoperativen myocardial stunning bei Hoch-Risiko-Patienten. Als Hoch-Risiko-Patienten seien beispielsweise Patienten mit akutem Myokardinfarkt, mit schlechter preoperativer links­ ventrikulärer Funktion oder mit unstabiler Angina pectoris genannt.
Die α1-Adrenoceptor-Antagonisten eignen sich auch vorteilhafterweise zur Verhütung oder Behandlung des stunned myocardium bei Patienten mit einer globalen Kontraktilitätsschwäche des Herzens oder einer verzögerten spon­ tanen Erholung des stunned myocardium.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von α1-Adrenoceptor-Anta­ gonisten und ihren Salzen zur Behandlung von Säugern, insbesondere Men­ schen, die an einer auf myokardialer Ischämie beruhenden Krankheit erkrankt sind, oder sich in einem auf Grund myokardialer Ischämie krankhaft ver­ änderten Zustand befinden.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der α1-Adrenoceptor-Antagonisten werden die pharmako­ logisch wirksamen zu verwendenden Verbindungen und ihre Salze (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (zur transdermalen Arzneiapplikation), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Löse­ mitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergier­ mittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungs­ mittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromo­ toren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können rektal, parenteral (perlingual, intravenös, percutan) oder oral appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,5 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verab­ reichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbe­ sondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Appli­ kationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fach­ wissens leicht erfolgen.
Sollen die α1-Adrenoceptor-Antagonisten und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittel­ gruppen enthalten.
Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung ist die Verwendung von 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino}-1,3-dimethyl­ uracil und seinen pharmakologisch verträglichen Salzen für die Verhütung und Behandlung der genannten Krankheits­ zustände.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Aufgrund ihrer überraschenden Eigenschaften eignen sich α1-Adrenoceptor- Antagonisten und ihre Salze auf hervorragende Weise zur Verhütung und zur Behandlung von Krankheitszuständen, die auf einer ischämisch bedingten myo­ kardialen kontraktilen Dysfunktion beruhen, die der Fachmann als stunned myocardium und als hibernating myocardium bezeichnet.
Klinische Untersuchungen
Die Wirkung der α1-Adrenoceptor-Antagonisten auf das myocardial stunning, das nach einer perkutanen transluminalen coronaren Angioplastie (PTCA) auftritt, wurde durch Untersuchung an Patienten, die einer PTCA unterzogen wurden (Stenosierungsgrad ≧ 75%), folgendermaßen geprüft:
Ab 72 Stunden vor PTCA erhielten die Patienten eine standardisierte anti­ anginöse Therapie mit Calcium-Antagonisten und Nitraten, jedoch keine Beta­ blocker. Im Verlaufe der PTCA wurden allen Patienten Stents in den dila­ tierten Gefäßsegmenten implantiert, um die reaktive Vasokonstriktion zu verhindern. Bei allen Patienten trat trotz der Vorbehandlung mit einem Calciumantagonisten (180-360 mg/d Diltiazem) und von oralen bzw. topischen Nitraten sowie der intraoperativen Verabreichung von 1 mg i. c. Linsidomine und wiederholter Injektionen von 3 mg Isosorbiddinitrat postoperativ der Zustand des myocardial stunning auf. Sobald die als myocardial stunning bezeichnete kontraktile Dysfunktion nach PTCA auftrat wurden die α1-Adren­ oceptor-Antagonisten, und/oder ihre pharmakologisch aktiven Salze zusätz­ lich verabreicht.
Die myocardiale Wandbewegung wurde dabei mittels transösophagialer Echocardiographie (TEE) kontinuierlich erfaßt. Die durch TEE erhaltenen Konturbilder wurden verwendet, um die linksventrikuläre Wandstärke (= Wandbewegung der kurzen Achse) mittels HP 2500-Tomtec zu ermitteln. Die diastolische Wandstärke sowie die systolische Wandstärke wurde zu folgenden Zeitpunkten ausgewertet:
A unter basalen Bedingungen,
B bei PTCA und Stent-Implantation,
C zum Zeitpunkt des Auftretens der kontraktilen Dysfunktion bis zu 15 min nach PTCA sowie
D nach Verabreichung der α1-Adrenoceptor-Antagonisten 16 min nach PTCA.
Analysiert wurde die Wandbewegung des Myokards sowohl im Versorgungsgebiet der stenosierten Koronargefäße (PTCA-Region), als auch in Wandsegmenten außerhalb dieses Versorgungsgebietes (NO-PTCA-Region).
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse (für 8 Patienten) in der PTCA-Region für die Zeitpunkte A, B, C und D, die bei intravenöser Gabe von Urapidil (600 µg/kg) erhalten wurden.
Tabelle 1: Effekt auf das myocardial stunning nach PTCA: PTCA-Region
Die PTCA und Stent-Implantation führte zunächst zu der erwarteten Ver­ besserung der Kontraktilität (Zeitpunkt B). Nach 15 min war jedoch eine Verschlechterung der Wandbewegung festzustellen, sogar unter die Ausgangs­ werte vor Operation (= Zustand des myocardial stunning, Zeitpunkt C).
Die intravenöse Injektion von Urapidil (600 µg/kg) führte nun zu einer völligen Aufhebung des myocardial stunning und zu einer Wiederherstellung der Verbesserung der Wandbewegung, wie sie unmittelbar nach PTCA erhalten wurde (Zeitpunkt D). Die diastolische Wandstärke veränderte sich jeweils in gleicher Weise wie die systolische Wandstärke, wenn auch die Effekte weniger ausgeprägt waren.
Tabelle 2 gibt die Ergebnisse der Anwendung von Urapidil auf die Kontrak­ tilität in der NO-PTCA-Region wieder.
Tabelle 2: Effekt auf das myocardial stunning nach PTCA: NO-PTCA-Region
Unerwarteterweise kam es auch in diesem Myokardsegment mit normaler Gefäß­ versorgung und Perfusion zu einem, bezogen auf den Zeitpunkt der PTCA verzögerten myocardial stunning. Urapidil war wiederum in der Lage, dieses myocardial stunning aufzuheben.
9 andere Patienten erhielten ebenfalls die standardisierte antianginöse Therapie mit einem Calciumantagonisten und Nitraten, jedoch zum Zeitpunkt D anstelle des α1-Adrenoceptor-Antagonisten lediglich eine Injekton von Koch­ salzlösung. Diese Patienten dienten als Kontrollen. Bei diesen Patienten bestand das myocardial stunning über 30 Minuten nach PTCA und Stent-Implan­ tation unverändert fort.

Claims (4)

1. Verwendung von α1-Adrenoceptor-Antagonisten und/oder ihren pharmakologisch ver­ träglichen Salzen für die Verhütung und Behandlung von Krankheitszuständen, die auf myokardialer kontraktiler Dysfunktion infolge Ischämie beruhen und als stunned myocardium bezeichnet werden.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von 6-{[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]ami­ no}-1,3-dimethyluracil und/oder seinen pharmakologisch verträglichen Salzen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Säugern, insbesondere Menschen.
4. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung der postoperativen Herzschwäche nach perkutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) oder nach koronarer Bypass-Operation.
DE1996107487 1996-02-28 1996-02-28 Verwendung von alpha1-Adrenoceptor-Antagonisten Expired - Fee Related DE19607487C2 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996107487 DE19607487C2 (de) 1996-02-28 1996-02-28 Verwendung von alpha1-Adrenoceptor-Antagonisten
AU17943/97A AU1794397A (en) 1996-02-28 1997-02-22 Use of alpha1-adrenoceptor antagonists
PCT/EP1997/000861 WO1997031638A1 (de) 1996-02-28 1997-02-22 VERWENDUNG VON α1-ADRENOCEPTOR-ANTAGONISTEN

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996107487 DE19607487C2 (de) 1996-02-28 1996-02-28 Verwendung von alpha1-Adrenoceptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19607487A1 DE19607487A1 (de) 1997-09-04
DE19607487C2 true DE19607487C2 (de) 1998-09-10

Family

ID=7786662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1996107487 Expired - Fee Related DE19607487C2 (de) 1996-02-28 1996-02-28 Verwendung von alpha1-Adrenoceptor-Antagonisten

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU1794397A (de)
DE (1) DE19607487C2 (de)
WO (1) WO1997031638A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2381589T3 (es) 2006-10-19 2012-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminometil-4-imidazoles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2626176A1 (fr) * 1988-01-25 1989-07-28 Baligadoo Soorianarain Preparations medicamenteuses cardioprotectrices comprenant l'amiodarone un derive nitre, et facultativement un beta-bloqueur
WO1991011185A1 (de) * 1990-02-01 1991-08-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung von urapidil und derivaten zur behandlung arteriosklerotische erkrankungen

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Datenbank: CA PLUS auf STN: AN 1992:469 HASHIMOTO,HIROO et al., J.Cardiovasc. Pharmacol. (1991) 18 (4) S.22-28 *
Datenbank: CA PLUS auf STN: AN 1994:6015 BANERJEE,A. et al., Circ. Res. (1993), 73 (4), 656-70 *
Datenbank: CA PLUS auf STN: AN 1995:964214 FEUER- STEIN,G.Z. et al., Drugs Today (1995)31(F),1-23 *
Datenbank: CA PLUS auf STN:AN 1990:30395 MOHANLAL,R.W. et al., Cardiovasc.Res.(1989),23(11), 934-40 *
Datenbank: EMBASE auf STN: AN 89070013 MURAI,T. et al., J.Hypertens. (1989) 6 (2) S.55-58 *
Datenbank: EMBASE auf STN: AN 89223488 LAHIRI,A. et al., Z.Kardiol. (1989) 78 (3) 21-27 *
Datenbank: MEDLINE auf STN: AN 95324047 Anonymus, Circulation (1995) 92 (2) 212-8 *
Datenbank: MEDLINE auf STN: AN 96081179 RAFTERY, E.B. Europ. Hearth J. (1995) 16 (F) 32-7 *
Datenbank: MEDLINE auf STN: AN 96205525 BLASZYK, K., et al., Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej,(1995) 94 (6) 512-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997031638A1 (de) 1997-09-04
DE19607487A1 (de) 1997-09-04
AU1794397A (en) 1997-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Donovan et al. Intravenous flecainide versus Amiedarone fof recent-onset atrial fibrillation
EP2749282B1 (de) Verfahren zur behandlung von vorhofflimmern
DE19523502A1 (de) Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE69333362T3 (de) Verwendung von angiotensin antagonisten (at1) zur verminderung des erkrankungs- und todesfallrisikos nach myokardinfarkt
DE69815788T2 (de) Verwendung von Des-Aspartate Angiotensin I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Atherosclerose, Neointimabildung und Restenose
DE19607487C2 (de) Verwendung von alpha1-Adrenoceptor-Antagonisten
EP0951907B1 (de) Verwendung von Moxonidin als Thermogenese stimulierend wirksames Arzneimittel
DE60122252T2 (de) Verfahren zur behandlung von neurodegeneration
DE3136031C2 (de)
DE69903546T2 (de) Levosimendan für die behandlung von pulmonaler hypertonie
DE2616403A1 (de) Verfahren zur herstellung des diastereoisomeren a durch racemische trennung von 5 eckige klammer auf 1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-aethyl eckige klammer zu salicylamid sowie es enthaltende arzneimittel
DE69820422T2 (de) Verwendung von beta-3-adrenorezeptoragonisten zur herstellung von wundheilmitteln
EP1474134B1 (de) Kombinationspräparat des natrium-wasserstoff-austausch-inhibitors cariporide mit ramipril zur verhinderung bzw zur hemmung der herzinsuffizienz
EP1150680B1 (de) Verwendung von moxonidin zur behandlung nach herzinfarkt
DD283931A5 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur behandlung von herzrhythmusstoerungen
WO1992016229A1 (de) Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril
US20040058943A1 (en) Medicinal composition for treatment of chronic cardiac failure
AU2014274638B2 (en) Method of treating atrial fibrillation
DE69220371T2 (de) Hemmstoff der blutgefässhypertrophie
DE19731521A1 (de) Budipin bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Nervensystems
DE10230272A1 (de) AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
HK1197535B (en) Method of treating atrial fibrillation
HK1197535A (en) Method of treating atrial fibrillation
HK1170675B (en) Method of treating atrial fibrillation

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee