DE1960504A1 - Behandlung einer Dialysatloesung zwecks Entfernung von Harnstoff - Google Patents

Description

Beim Stoffwechsel des Proteins wird Harnstoff als Hauptendprodukt gebildet. Harnstoff hat ein äußeret starkes Diffusionsvermögen und verteilt sich daher selbst im Wasser aller Gewebe. Harnstoff hat normalerweise keine nützliche Funktion im Körper und wird fast vollständig durch die Nieren ausgeschieden. Der Harnstoff im Plasma wird durch den Gloaerulus der Niere, d.h. duroh die Gefäßknäulchen der Nierenrind· gefiltert. Unter normalen Bedingungen diffundieren jedoch annähernd hO i» dieses gefilterten Teils zurück in das Blut.

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Patentanwälte Dipl.-Ing. Martin Licht, Dipl.-Wirtich.-Ing. Axel Hansmann, Dipl.-Phys. Sebastian Herrmann

β MÖNCHEN 2, THEKESIENSTRASSE 33 · Telefon. 281202 · T.ligramm-Adr.iie, Llpatli/München Bayer. Verelnibank München, Zweigit. Oikar-von-Mlller-Rlng, Kto.-Nr. 882495 · Poitichtck-Konto: München Nr. 1633 97 Oppenauer Büroi PATENTANWALT DR. REINHOLD SCHMIDT

Durch eine beeinträchtigte Nierenfunktion wird eine erhöhte Harnstoffkonzentration im Blutstrom verursacht. Eine erhöhte Harnstoffkonzentration entsteht bei einer Anzahl pathologischer Zustände und kann einer erhöhten Bildung im Laufe eines beschleunigten Proteinstoffwechsels zugeschrieben werden oder einer erniedrigten Eliminierung bzw. Entfernung aufgrund einer beeinträchtigten Nierenfunktion oder aufgrund beider oben geschilderter Vorgänge. Bei einer konstanten Zufuhr an Protein hängt der Grad der Azotämie ab vom Ausmaß und von der Art der Nierenschädigung. Eine Urämie (uremia) wird angezeigt durch Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindelanfälle, Sehstörungen und schließlich durch Koma oder Krämpfe oder Tod.

Eine bevorzugte Behandlungsart dieses toxischen Zu— standes ist die Nieren—Homotransplantation. In manchen Fällen ist jedoch die Nieren—Homotransplantation aufgrund anderer medizinischer Probleme beim Patienten nicht möglich. Außerdem muß der Patient solange am Leben gehalten werden, bis ein geeigneter Spender für das Nierentransplantat gefunden worden ist. Aufgrund dieser Tatsachen wurden die entsprechenden Dialysen entwickelt.

Die Dialyse hat sich in zwei parallel verlaufenden Richtungen entwickelt. Bei der peritoneal en Dialyse wird ein erwärmtes steriles Dialysat in den peritonealen Hohlraum eines urämischen Patienten gepumpt. Wie bereits oben erwähnt, besitzt Harnstoff ein extrem starkes Diffusionsvermögen, so daß er in das Dialysat im peritonealen Hohlraum diffundiert. Dadurch wird bei der Entfernung des Dialysats auch ein Teil des Harnstoffe aus dem Körper entfernt, und dadurch wird also die Harnstoffkonzentration reduziert. Bei den zur Zeit verwendeten., peritonealen Dialysesystemen wird das Dialyeat injiziert, das ' Dialyeat nimmt den Harnstoff auf und wird dann entfernt« Auf·« grund dieser Arbeitsweise sind große Mengen an sterilem Dialyeat

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notwendig, und man muß auch mit großen Materialmengen arbeiten.

Bei einer niedrigen Harnetoffkonzentration in Fällen chronischer Nierenschädigungen wird ebenfalls die Hämodialyse angewendet. Bei diesem Arbeitsverfahren wird arterielles Blut dem Patienten entnommen, auf der einen Seite einer Dialysemembran vorbeigeführt und dann wieder in die Vene des Patienten zurückgeführt. Wenn ein geringer Druckabfall auf der Blutflußseite der Dialysemembran erzeugt wird, verursacht der Blutdruck allein eine Zirkulation, Jedoch erfordert ein geringer Druckabfall große und lange Führungswege, und wenn das Volumen des Blutes, das sich außerhalb des Patienten befindet, im Über» schuß ist, muß das System mit Blut besprudelt werden. Dadurch entstehen Gefahren für das Blut des Spenders, wie beispielsweise bei der Transfusion. Das Dialysat wird auf der anderen Seite der Dialysemembran verwendet, so daß der Harnstoff vom Blutstrom in das Dialysat überdiffundiert. Bei früheren An» Ordnungen fließt das Dialysat entlang der Dialysemembran und wird solange verwendet, bis die Harnstoffkonzentration im Dialysat den Harnstofftransport reduziert. Anschließend wird das Dialysat verworfen, und es wird eine frische Lösung verwendet. Das bedeutet, daß die Konzentrationsgradienten entlang der Dialysemembran eich kontinuierlich gegenüber der Veränderung der Harnstofftransportraten verändern. Dies bedeutet, daß auch eine große Menge an Dialysat verwendet und verworfen wird. Diese Faktoren sind nachteilig und verhindern eine wirtschaftliche Durchführung der Dialyse.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Behandlung einer Dialysatlösung zu entwickeln, bei dem das Dialysat rezirkuliert wird, beim Rezirkulieren des Di*- alyeats Urease in Verbindung mit Zirkoniumphosphat verwendet wird, um die Harnstoffkonzentration is Dialysat im wesentlichen bei Null zu halten, wenn das Dialysat zur Reduzierung der Harnetoffkonzentration im Körper verwendet wird, bei dem

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Urease in Kombination mit Zirkoniumphosphat verwendet wird, um Harnstoff in Dialysat jam Ammoniumionen abzubauen und die Ammoniumlonen aus dem Dialysat zu entfernen, um die Ammonium— konzentration bei einem niedrigen Niveau zu halten und bei dem Urease und Zirkoniumphosphat verwendet wird, um die Harnstoffkonzentration in einem zirkulierenden Dialysat bei einem ausreichend niedrigem Niveau zu halten, so daß es kontinuierlich für die Dialyse wiederverwendet werden kann.

Die Erfindung beruht also auf der Erkenntnis, daß bei der Rezirkulation einer Dialyselösung für eine Nierenfunktionsdialyse Urease verwendet wird, um Harnstoff in Ammoniumkarbonat umzuwandeln^und Zirkoniumphosphat zu verwenden, um die Ammoniumionen aus dem Dialysat zu entfernen. Dadurch kann das Dialysat rezirkuliert und wiederverwendet werden. Die Urease kann entweder sich in Lösung im Dialysat befinden oder sie kann von einem Substrat oder vom Zirkoniumphosphat getragen werden.

Das Verfahren und die Vorrichtung nach der Erfindung werden anhand der beiliegenden Zeichnung in der folgenden Beschreibung im einzelnen erläutert.

Die Figur ist eine schematische Darstellung einer Anordnung zur Behandlung der rezirkulierenden Dialyeatlösung,

Eine bevorzugte Ausführungeform einer rezirkulierenden Dialysevorrichtung ist in der Fig. 10 dargestellt. Das Rezir— kulierung·system enthält als einen Bestandteil einen herkömmlichen Dialysator 12. Der Dialysator 12 ist ein herkömmlicher HKmodialysator, wie er z.Zt. benutzt oder entwickelt wird. Solche sind beispielsweise der Zweieohiohten-Kiil, der Seohsschiohten-Sh«gge-L«onard·, der Standardzweiepiralen-Dialysator und der ohronische Spiralendialysator. Di· zwei letzteren werden von den Tavenol Laboratories, Morton Grove, Illinois, hergestellt. Bei diesen Hämodialysatoren wird da· Dialysat vom

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Blut mittels einer Dialysemembran getrennt. Anstelle des Hämodialysators 12 können auch Einleitungs- und Herausleitungshohlnadeln (trocars) verwendet werden mit Kanülen für das Anzapfen des peritonealen Hohlraums. Die Reζirkulierungsvorrichtung nach der Erfindung kann bei der Peritonealdialyse verwendet werden. Da sie jedoch vorzugsweise bei der Hämodialyse verwendet wird, wird auch die Beschreibung anhand der Hämodialyse durchgeführt.

Bei der oben erwähnten Hämodialysevorrichtung wird der Blutstrom vom Patienten durch den Dialysator 12 geführt, wobei der Dialysator eine Dialysemembrane besitzt, die das Blut vom Dialysat trennt. Dazu wird eine geeignete Dialysatlösung verwendet, die sich für eine dialytische Wanderung der Verunreinigungen im Blutstrom vom Blutstrom durch die Membran in das Dialysat eignet. Während eine Anzahl von Faktoren im Blut in den Fällen der chronischen Urämie entfernt werden müssen, sind die Vorrichtung und das Verfahren nach der Erfindung auf die Entfernung von Harnstoff gerichtet, so daß sich das hier diskutierte Dialysat insbesondere zu diesem Zweck eignet. Das Dialysat ist daher vorzugsweise eine Natriumchlorid—Glukose—Wasserlösung im sterilen Zustand. Das Dialysat, das praktisch keinen Harnstoff und keine Ammoniumionen enthält, passiert in den Dialysator 12 aus der Einlaßleitung 14. Der Harnstoff wird vom Blutstromfluß auf der einen Seite der Membran in das Dialysat mit einer Dialysiergesohwindigkeit geführt, die von der Harnstoffkonzentration im Blutstrom, von den Membraneigensohaften und von der Dialysatart abhängt. Die Harnstoffkonzentration im Dialysat besitzt einen höheren Stickstoffwert, wenn das Dialysat den Dialysator 12 durch die Aueführungeleitung 16 verläßt. Die Zirkulation durch den Dialysator 12 wird mittels der Pumpe 20 durchgeführt, die so verbunden ist, daß sie vom Dialysator ansaugt. Die Pumpe 20 wird auf der Säule 22 entleert, in der der Stickstoffaktor bei der Zirkulation aus dem Dialysat entfernt

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Die Urease ist ein Enzym, das durch verschiedene Mikroorganismen gebildet wird und die Umwandlung von Harnstoff in Ammoniumkarbonat hervorrufen kann. Die Urease wird in der Vor« richtung in zwei Arten verwendet. Bei der ersten wird die Urease im Dialysat aufgelöst, so daß der Harnstoff nach dem Passieren der Membran in das Dialysat in Ammoniumkarbonat umgewandelt wird. Das Ammoniumkarbonat wird in dem Dialysat aufgelöst und ionisiert und die Ammoniumionen müssen entfernt werden, um den Stickstoffgehalt des Dialysats ausreichend niedrig zu halten, damit Harnstoff durch die Dialysemembran weiter aufgenommen werden kann. Weiterhin stören die Ammoniumionen in der Einlaßleitung zum Dialysator 12, weil die Ammoniumionen in den Blutstrom zurückdiffundieren können.

Um die Ammoniumionen zu entfernen, ist die Säule 22 mit Zirkoniumphosphat gefüllt. Das Zirkoniumphosphat hat Austausch-· eigenschaften und bindet und tauscht die Ammoniumionen aus der Lösung aus gegen Natriumionen, die ursprünglich aus dem Austauscher absorbiert waren. Wenn das Dialysat durch die Säule 22 läuft, werden die Ammoniumionen gebunden und Natriumionen freigemacht. Die Natriumionen sind im Dialysat in großen Mengen vorhanden, wirken sich aber nicht nachteilig auf die Hämodialyse des Harnstoffs aus.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird Urease verwendet, die auf dem Zirkonium— phosphat absorbiert ist. Es ist festgestellt worden, daß Urease auf dem Zirkoniumphosphat absorbiert werden kann, indem eine wässrige Lösung von Urease mit Zirkoniumphosphatkristallen geschüttelt wird. Das Ausmaß der Absorption ist eine Funktion der Ureasekonzentration, der Schüttelzeit, der Temperatur und der anschließenden Behandlung des Zirkoniumphosphats. Beispielsweise wird eine Lösung von 20 Milligramm Urease in 100 Milliliter destilliertem Wasser mit 5 Gramm Zirkoniumphosphatkristallen . über einen Zeitraum von zwei Stunden bei 22° G geschüttelt.

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Das Absorbat wurde dreimal mit destilliertem Wasser gespült. Dadurch erhielt man 67 % der ursprünglichen Ureaseaktivität auf dem Zirkoniumphosphat· Bei dieser bevorzugten Ausführungsform wird das Zirkoniumphosphat mit der absorbierten Urease in der Säule 22 gepackt, so daß die Umbildung des Harnstoffs zu Ammoniumkarbonat in der Säule stattfindet zugleich mit der sofortigen Fixierung der Ammoniumionen. Falls notwendig, wird die Säule 22 entlüftet, um Kohlendioxidgas zu entfernen. Bei dieser bevorzugten Ausftihrungsform der Vorrichtung nach der Erfindung erhält.man ein Dialysat, das am Eingang des Dialy~ satörs 12 im wesentlichen eine NuI!konzentration an Ammoniumionen besitzt.

Bei einem Ausführungsbeispiel des Verfahrens nach der Erfindung werden zwei Liter Dialysatlösung verwendet, zu denen zwei Gramm Urease und tausend Gramm Zirkoniumphosphat (100— 200 mesh = Sieböffnung 0,149 ~ 0,074 mm) zugesetzt wurden. Es kann jede geeignete Dialysatlösung verwendet werden und die Lösung kann die verschiedensten Bestandteile für bestimmte Zwecke im Zusammenhang mit der Blutzusammensetzung enthalten. Bei dem vorliegenden Beispiel wurde die Dialysatlösung mit einer Geschwindigkeit von 200 cnr je Minute durch das System zirkuliert, und man konnte feststellen, daß ausreichend Harnstoff aus der Dialysatlösung entfernt wurde, so daß die Lösung wieder verwendet werden konnte. Die typische Gleichung für die Ureaeewirkung ist wie folgt:

+ Urease ^ (^NiV₂ ^C03

Die Entfernung der Ammoniumionen durch das Zirkoniumphosphat läuft nach der folgenden Gleichung ab:

* + Zr(NaPO^)₂ . H₂O * Zr(NH₄PO^)₃ . H₃O + 2Na⁺

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Die in der Beschreibung verwendete Bezeichnung Zirkonium» phosphat betrifft Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher im allgemeinen wie beispielsweise die Zirkoniumphosphatnatriumform, wie sie in der Gleichung angegeben wird. Der Natriumgehalt des Natriumsalzes ist auf eine Lösung eingestellt, die sich für den besonderen Zweck der Lösung eignet. Als Zirkoniumphosphat-lonenauetauscher können auch (a) die Zirkouiumphosphat-KaIium4jasserstoff-Form und (b) die Zirkoniumphosphat-Wasserstoff-Form verwendet werden. Abgesehen von einigen kristallinen Formen ist die genaue chemische Struktur dieser Materialien nicht genau bestimmt worden. Wie aus dem U.S. Nr. 3 337 451 zu ersehen ist, betrifft die Bezeichnung Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher Zirkoniumphosfhate, die sich entweder in einer gelatineartigen oder in einer kristallinen Form befinden. Diese Verbindungen werden in einer allgemeinen Form dargestellt, die man für ihre chemische Zusammensetzung hält, jedoch sollen diese Bezeichnungen nur eine theoretische Darstellung sein und keine Beschränkung. Beispielsweise kann Zirkoniumphosphat als Zr(HPO^)₂ . HgO dargestellt werden. Bei dieser und bei ähnlichen Strukturen der Verbindung kann Wasserstoff in einem Austauschprozess in einem verschiedenen Ausmaß ersetzt werden. Daher können diese Materialien als anorganische Austauschermaterialien mit aktivem Wasserstoff bezeichnet werden.. In einer ähnlichen Weise wirken die Natrium- und die Kaliumform als Ionenaustauscher. Das hier angegebene Zirkoniumphosphat kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden· Solche Verfahren sind beispielsweise beschrieben in "Synthetic Inorganic Ion Exchange Materials I*, "Zirconium Phosphate" von C. B. Amphlett, L. A. McDonald and M. J. Redman, Journal of Inor. Nucl. Che*., Band 6, Seite 220, 1958 und in dem Buch "Inorganic» Ion Exchangers", von C. B. Amphlett, Seiten 93 - Hl (veröffentlicht 1964 durch Elsevier Publishing Company)« Wie bereits erwähnt, soll das Zirkoniumphosphat die Natriumionen in der Zirkoniumverbindung ersetzen. Es können die jeweils geeignetem Konzentrationen an Ureas® und Zlrkoniumphosph#,t in der Lösung verwendet werden*

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Bei einer anderen Aueführungsform kann die Urease in der zirkulierenden Dialysatflüssigkeit aufgelöst werden und das Zirkoniumphosphat kann in der Form von Teilehen zugesetzt werden, so daß eine zirkulierende Aufschlämmung entsteht. In diesem Fall braucht die Säule 22 nicht verwendet zu werden. Bei einem anderen Ausführungsbeispiel kann die Urease auf dem Zirkoniumphosphat absorbiert werden und das so hergestellte Produkt kann der Dialysatlösung zugesetzt werden, um eine zirkulierende Aufschlämmung zu erzeugen*

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Claims (1)

1. Patentanmeldung; Behandlung einer Oialysatlösung zwecks

   Entfernung von Harnstoff

   PATENTANSPRÜCHE

   Verfahren zur Behandlung einer Oialysatlösung, die an Membran einer künstlichen Niere vorbeizirkuliert, um Harnstoff zu entfernen, dadurch gekennzeichnet, daß Urease zu der Dialysatlusuug zugesetzt wird, um den Harnstoff in Ammoniumkarbonat umzuwandeln _f und ein Zirkoniumphosphat— Ionenaustauscher zu der Dialysatlusung zugesetzt wird, um die Ammoniumionen aus dem Ammoniumkarbonat zu entfernen.

   S. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daO die Dialysatlösung durch eine Säule zirkuliert wird, die den Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher enthält.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daß Urease auf dem Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher adsorbiert wird, so daß die Umwandlung von Harnstoff in Anmeniumkarbonat und die Entfernung der Ammoniumionen aus dem Dialysat in der Säule stattfindet.

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   Patentanwalt· DlpS.-ing. Martin Licht, DipL-Wirtich.-Sng. Axel Haiwmann, Dipl.-Phys. Sebastian Herrmann

   S MÖNCHEN 2« !"HERESiENSTIiASSS 31 ■ Til«fon.»1202 · T«l*gremm-AdreiMt llpetll/M3nch«n Bayer, Versinibcnk ΜΟηώβη, Zweigt»· Oa!:ar-von-Mii!tr.Rine, Kto.-Nr. N24I9 · re«tKh«di-KMtoi MOnthM Nr. 1*5397

   Oppinauir lOroi PATENTANWALT DR. REtNMOlS SCHMIDT

   k. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher in der Säule eines Zirkulationssystems eingesetzt wird und das Dialysat durch die Säule gepumpt wird, um eine Zirkulation zu bewirken,

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zirkoniumphosphat—Ionenaustauscher zu der Dialysatlösung in Form von Teilchen zugesetzt wird, um eine zirkulierende Aufschlämmung zu erzeugen.

   6. , Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Urease in der Dialysatlösung aufgelöst wird.

   7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Urease auf dem Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher absorbiert wird und das so hergestellte Material in Form von Teilchen zu der Lösung zugesetzt wird, um eine zirkulierende Aufschlämmung zu erzeugen.

   8. Rezirkulierende Dialysevorrichtung, gekennzeichnet durch ein Dialysatzirkulationssystem, das ein zirkulierendes Dialysat enthält, das Harnstoff aufnehmen kann, Urease in dem Zirkulationssystem, so daß Harnstoffe zu Ammoniumkarbonat umgewandelt wird, das im Dialysat aufgelöst wird, einen Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher in dem Zirkulationseystem, so daß die durch die Umwandlung von Harnstoff entstandenen Ammoniumionen auf dem Zirkoniumphosphat—Ionenaustauscher adsorbiert werden und das Dialysat, das den Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher verläßt, im wesentlichen frei ist von Harnstoff und Ammoniumionen.

   9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Zirkulationssystem eine Säule (22) besitzt und der Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher in der Säule eingesetzt ist.

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   10. Vorrichtung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß Urease auf dem Zirkoniumphosphat—Ionenaustauscher adsorbiert ist, so daß der Abbau von Harnstoff zu Ammonium— karbonat und die Entfernung der Ammoniumionen aus dem Dialysat in der Säule stattfindet.

   11. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Zirkoniumphosphat-Ionenaustauscher in der Säule des Zirkulationssystems eingesetzt wird und die Zirkulationspumpe (20) in Serie mit der Säule verbunden ist, um das Dialysat durch die Säule zu zirkulieren.

   12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mämodialysemembran in Serie in dem Zirkulationssystem verbunden ist, um das Dialysat aus der Säule aufzunehmen und die Pumpe Dialysat aus der Hämodialysemembran aufnimmt.

   13. Zirkulierende Dialysatflüssigkeit zur Erniedrigung der jttarnstoff konzentration, im Körper, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit Urease und einen Zirkoniumphosphat-Ionenaus— tauscher enthält, so daß im wesentlichen der gesamte Stickstoffgehalt inaktiviert wird.

   Ik. Dialysatflüssigkeit nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Zirkoniumphosphat—Ionenaustauscher in Form von Teilchen enthält.

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