DE19603510A1 - The use of terrecyclic acid A and terrecyclic acid A derivatives as novel inhibitors of human prolyl oligopeptidase - Google Patents
The use of terrecyclic acid A and terrecyclic acid A derivatives as novel inhibitors of human prolyl oligopeptidaseInfo
- Publication number
- DE19603510A1 DE19603510A1 DE1996103510 DE19603510A DE19603510A1 DE 19603510 A1 DE19603510 A1 DE 19603510A1 DE 1996103510 DE1996103510 DE 1996103510 DE 19603510 A DE19603510 A DE 19603510A DE 19603510 A1 DE19603510 A1 DE 19603510A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- terrecyclic
- general formula
- alkylidene
- bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 title abstract description 8
- 101001095266 Homo sapiens Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 title abstract description 7
- SMAWCSOVJJHIOI-UHFFFAOYSA-N Terrecyclic acid A Natural products OC(=O)C1CCC2C(C)(C)CC31C2CC(=O)C3=C SMAWCSOVJJHIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- SMAWCSOVJJHIOI-KIGUWFBYSA-N terrecyclic acid a Chemical compound CC([C@H]1CC[C@H]2C(O)=O)(C)C[C@@]32[C@@H]1CC(=O)C3=C SMAWCSOVJJHIOI-KIGUWFBYSA-N 0.000 title 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 O-S(O)2(OH) Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 abstract 1
- RSJKGSCJYJTIGS-BJUDXGSMSA-N undecane Chemical class CCCCCCCCCC[11CH3] RSJKGSCJYJTIGS-BJUDXGSMSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SMAWCSOVJJHIOI-JNIYBQFBSA-N n3373g7d58 Chemical class CC([C@@H]1CC[C@H]2C(O)=O)(C)C[C@@]32[C@@H]1CC(=O)C3=C SMAWCSOVJJHIOI-JNIYBQFBSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- IPNFIJZLKRHDGH-UHFFFAOYSA-N Terrecyclol Natural products CC1(C)CC23C(CO)CCC1C2CC(=O)C3=C IPNFIJZLKRHDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 150000002366 halogen compounds Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930184220 Terrecyclic acid Natural products 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YNIGBMUXBCZRNQ-XYOKQWHBSA-N (e)-6-methyl-n-[7-methyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,6,9-tetraoxo-1,4,8-triazacyclotridec-10-yl]oct-2-enamide Chemical compound CCC(C)CC\C=C\C(=O)NC1CCCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=O)C(C)NC1=O YNIGBMUXBCZRNQ-XYOKQWHBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQOQPGNCGEELI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LXQOQPGNCGEELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RUHPVABIDKCXIA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxy-4-(3-methylbut-2-enoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OCC=C(C)C RUHPVABIDKCXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- YNIGBMUXBCZRNQ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic BU 4164EB Natural products CCC(C)CCC=CC(=O)NC1CCCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=O)C(C)NC1=O YNIGBMUXBCZRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000208822 Lactuca Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 108010051573 eurystatin A Proteins 0.000 description 1
- 108010051571 eurystatin B Proteins 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N hydroxidodioxidocarbon(.) Chemical group [O]C(O)=O ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CEARZEQLIHOYSV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4,6-trimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC CEARZEQLIHOYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Derivate der Terrecyclolsäure A sowie die Verwendung von Terrecyclolsäure A und deren Derivaten als pharmakologische Wirkstoffe.The invention relates to novel derivatives of terrecyclic acid A and the use of terrecyclic acid A and its derivatives as pharmacological agents.
Sekundärmetabolite aus Mikroorganismen werden erfolgreich zur Behandlung bak terieller Infektionskrankheiten eingesetzt. Darüber hinaus hat sich das Indikations gebiet mikrobieller Wirkstoffe auf viele weitere Anwendungen in der Humanmedizin (z. B. die Tumortherapie, Immunmodulation oder die Regulation des Lipidstoff wechsels) und auf den Pflanzenschutz (z. B. Herbizide und Insektizide) ausgeweitet. Mittlerweile konzentriert sich die aktuelle Pharmaforschung im besonderen Maße auf das molekulare Verständnis von Krankheitsbildern, auf dem auch der therapeutische Einsatz von Naturstoffen mit neuen Wirkprinzipien basieren kann.Secondary metabolites from microorganisms are successfully used to treat bak terial infectious diseases. In addition, the indication has changed range of microbial agents to many more applications in human medicine (For example, tumor therapy, immunomodulation or the regulation of the lipid substance and plant protection (eg herbicides and insecticides). Meanwhile, the current pharmaceutical research focuses particularly on the molecular understanding of clinical pictures, on which also the therapeutic Use of natural substances can be based on new principles of action.
Die biologische Funktion der Prolyl-Oligopeptidase (hPOP) [EC 3.4.21.26] besteht im Processing prolinhaltiger Peptidhormone wie z. B. Angiotensin, Vasopressin, Oxytocin, Neurotensin oder Bradykinin. Über die Regulation der Aktivität der invol vierten Proteine und Peptide ist die hPOP an vielen lebensnotwendigen Funktionen beteiligt und stellt ein potentielles Target zur Therapie von Morbus Alzheimer, De pressionen, Amnesie oder Entzündungsprozessen dar.The biological function of prolyl oligopeptidase (hPOP) [EC 3.4.21.26] consists in Processing proline-containing peptide hormones such. Angiotensin, vasopressin, Oxytocin, neurotensin or bradykinin. About the regulation of the activity of the invol fourth proteins and peptides, the hPOP is involved in many vital functions and represents a potential target for the treatment of Alzheimer's disease, De pressions, amnesia or inflammatory processes.
Bekannte Inhibitoren der hPOP sind synthetische substratanaloge Verbindungen wie z. B. Cbz-Pro-Prolinal (A. Yaron & F. Naider, Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28, 31-81, 1993) oder die mikrobiellen Cyclopeptide Eurystatin A und B (S. Toda et al., J. Antibiot. 45, 1573-1579 und 1580-1586, 1992). Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß die Terrecyclolsäure A (I) und deren Derivate (M. Nakagawa et. al, J. Antibiot, 35, 778-782, 1982), die als cytostatisch/cytotoxisch und schwach antimikro biell wirksam beschrieben wurden, als nicht peptidische Verbindungen insbesondere selektive inhibitorische Wirkung auf die humane Prolyl-Oligopeptidase (hPOP) besit zen. Known inhibitors of hPOP are synthetic substrate-analogous compounds such as z. B. Cbz-Pro-Prolinal (A. Yaron & F. Naider, Crit Rev. Biochem Molec Biol 28, 31-81, 1993) or the microbial cyclopeptides Eurystatin A and B (S. Toda et al., J. Med. Antibiot. 45, 1573-1579 and 1580-1586, 1992). It was now surprisingly found that the terrecyclic acid A (I) and its derivatives (M. Nakagawa et al., J. Antibiot, 35, 778-782, 1982), which are cytostatic / cytotoxic and weakly antimicrobial have been described as non-peptidic compounds in particular selective inhibitory effect on human prolyl oligopeptidase (hPOP) Zen.
Die Erfindung betrifft somit eine Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bevorzugt jedoch der natürlichen Stereoisomeren der allgemeinen Formel IThe invention thus relates a use of compounds of general formula I, but preferably the natural stereoisomers of general formula I.
in der R₁ = H, Hydroxymethyl, Alkyloxy, Hydroxyl, Haloalkyl, CHO, CHS, Alkyl
carbonyl, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl Trialkylsilyloxycarbonyl, Alkylamido
carbonyl oder eine Gruppe -Z-R′₁ darstellt, worin Z Alkylen oder eine Bin
dung bedeutet und R′₁ für O-P(O)(OH)₂, -P(O)(OH)₂, -S(O)₂(OH), -O-
S(O)₂(OH) und Alkylester von solchen Phosphaten, Phosphonaten, Sulfo
naten und Sulfaten steht, oder R₁ und R₂ zusammen einen Lactonring mit
einer Ringgröße von 5 bis 20 Gliedern bilden,
R₂ = Alkyl, Alkyloxy, Oxo, Alkyliden, Alkylthio oder Alkyloxiran bedeutet,
R₃ = Oxo, Thio, Alkyliden, Hydroxyl bedeutet oder
R₂ und R₃ zusammen eine Bindung darstellen,
und ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze,
zur Bekämpfung von Erkrankungen, die auf eine Inhibition der hPOP ansprechen,
insbesondere zur Bekämpfung von Morbus Alzheimer, Amnesie, Depressionen und
als entzündungshemmender Wirkstoff. Dabei steht die Bezeichnung Alkyl bzw. Alky
len für einen einfachen oder verzweigten, gegebenenfalls selbst funktionelle Grup
pen tragenden organischen Rest mit 1-22 C-Atomen. Die organischen Reste können
außerdem ein cyclo- oder heterocyclo-aliphatisches oder -aromatisches System be
inhalten. Die funktionellen Gruppen beinhalten alle gängigen organischen Funktio
nalitäten mit den Heteroatomen Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogen, z. B.
Hydroxylgruppen, Ether, Amine etc.in which R₁ = H, hydroxymethyl, alkyloxy, hydroxyl, haloalkyl, CHO, CHS, alkylcarbonyl, carboxyl, alkyloxycarbonyl trialkylsilyloxycarbonyl, alkylamido carbonyl or a group -ZR'₁, wherein Z is alkylene or a Bin tion and R'₁ for OP (O) (OH) ₂, -P (O) (OH) ₂, -S (O) ₂ (OH), -O-S (O) ₂ (OH) and alkyl esters of such phosphates, phosphonates, sulfo nates and sulfates, or R₁ and R₂ together form a lactone ring having a ring size of 5 to 20 members,
R₂ = alkyl, alkyloxy, oxo, alkylidene, alkylthio or alkyloxirane,
R₃ = oxo, thio, alkylidene, hydroxyl or
R₂ and R₃ together represent a bond, and their salts, especially alkali and alkaline earth metal salts,
for the treatment of diseases which are responsive to inhibition of hPOP, in particular for the control of Alzheimer's disease, amnesia, depression and as an anti-inflammatory agent. The term alkyl or Alky len stands for a simple or branched, optionally even functional Grup pen bearing organic radical having 1-22 carbon atoms. The organic radicals may also contain a cyclo or heterocyclo-aliphatic or -aromatic system. The functional groups include all common organic func tionalities with the heteroatoms oxygen, nitrogen, sulfur and halogen, z. As hydroxyl groups, ethers, amines, etc.
Im folgenden wird die Erfindung detailliert beschrieben, insbesondere in ihren bevor zugten Ausführungsformen. Ferner wird die Erfindung durch den Inhalt der Patentan sprüche bestimmt. In the following the invention will be described in detail, in particular in their before zugten embodiments. Furthermore, the invention by the content of the patent determined.
Der Grundkörper der natürlichen Stereoisomere der allgemeinen Formel I wird Terre cyclolsäure (I, siehe Schema 1) genannt. Ist die Säuregruppe von Terrecyclolsäure (I) intramolekular mit der CC-Doppelbindung des α,β-ungesättigten Ketons unter Bil dung eines δ-Lactonringes verknüpft, nennt man diese Verbindung Quadron (II). Ist die Carbonsäuregruppe der Terrecyclolsäure (I) zum Alkohol reduziert, nennt man die Verbindung Terrecyclol (III).The basic body of the natural stereoisomers of general formula I becomes Terre cyclic acid (I, see Scheme 1) called. Is the acid group of terrecyclic acid (I) intramolecularly with the CC double bond of the α, β-unsaturated ketone under Bil linked to a δ-lactone ring, this compound is called quadron (II). is the carboxylic acid group of terrecyclic acid (I) reduced to the alcohol, is called the compound terrecyclol (III).
Unter funktionellen Gruppen versteht man Gruppen, die chemisch modifiziert werden können. Diese funktionellen Gruppen werden hauptsächlich von einem Kohlen wasserstoffgerüst getragen. Hierzu zählen vorzugsweise Stickstoff-, Sauerstoff- und schwefelhaltige Gruppierungen sowie Doppel- und Dreifachbindungen zwischen zwei Kohlenstoffatomen.Functional groups are groups which are chemically modified can. These functional groups are mainly derived from a carbon hydrogen skeleton worn. These include preferably nitrogen, oxygen and Sulfur-containing groups as well as double and triple bonds between two Carbon atoms.
Der Begriff "multifunktionell" beschreibt die Reaktionsfähigkeit einer Verbindung, welche in einer Seitenkette oder in einem Ring weitere funktionelle Gruppen trägt. Entsprechend versteht man unter "bifunktionell" solche Verbindungen, die in einer Seitenkette oder in einem Ring zwei funktionelle Gruppen tragen.The term "multifunctional" describes the reactivity of a compound, which carries further functional groups in a side chain or in a ring. Accordingly, by "bifunctional" is meant such compounds which are in one Side chain or wear in a ring two functional groups.
Heterocyclische Verbindungen sind Verbindungen mit ringbildenden Atomen aus mindestens zwei verschiedenen Elementen. Der Fachmann verwendet diesen Be griff für Verbindungen, deren Ringstruktur neben Kohlenstoffatomen noch Heteroato nie aus mindestens einem anderen Element (Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel usw.) enthalten.Heterocyclic compounds are compounds with ring-forming atoms at least two different elements. The skilled person uses this Be handle for compounds whose ring structure in addition to carbon atoms still heteroatoms never from at least one other element (nitrogen, oxygen, sulfur, etc.) contain.
Zu den cyclo-aliphatischen Verbindungen zählt man grundsätzlich die alicyclischen Verbindungen. Hierbei handelt es sich um ringförmige organische Verbindungen, zu denen wiederum die Cycloalkane, -alkene und -alkine zählen.The cycloaliphatic compounds include in principle the alicyclic Links. These are ring-shaped organic compounds, too which in turn include the cycloalkanes, alkenes and alkynes.
Terrecyclosäure (I) sowie Derivate der Terrecyclosäure lassen sich mit Kulturen des Mikroorganismus Aspergillus terreus (NRRL 11156) herstellen. Der Produzenten stamm wurde unter der Bezeichnung NRRL 11156 im Northern Regional Research Center, Agricultural Research Service, U.S., Department of Agriculture, 1815 North University Street, Peoria, Illinois 61604, USA, hinterlegt.Terrecyclosäure (I) as well as derivatives of the Terrecyclosäure can be combined with cultures of the Microorganism Aspergillus terreus (NRRL 11156) produce. The producer strain was named NRRL 11156 in Northern Regional Research Center, Agricultural Research Service, U.S., Department of Agriculture, 1815 North University Street, Peoria, Illinois 61604, USA.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I können z. B. wie
folgt hergestellt werden:
Terrecyclolsäure (I, Schema 1) kann mit Nucleophilen (z. B. Alkoholen, Aminen,
Thiolen, nucleophilen Heterocyclen, komplexen Hydriden) entsprechend der Reak
tivität ihrer funktionellen Gruppen entweder am β-Kohlenstoffatom des α,β-unge
sättigten Ketons oder an der Carboxylgruppe reagieren. Entsprechend kann Qua
dron (II, Schema 1) an der CH₂O-Gruppe oder am Lacton-Carboxylkohlenstoff mit
Nucleophilen reagieren. Terrecyclol (III, Schema 1) kann mit Nucleophilen am β-
Kohlenstoffatom des α,β-ungesättigten Ketons oder an der CH₂OH-Gruppe reagie
ren.The compounds of formula I can be used according to the invention z. B. be prepared as follows:
Terrecyclic acid (I, Scheme 1) can be reacted with nucleophiles (eg, alcohols, amines, thiols, nucleophilic heterocycles, complex hydrides) according to the reactivity of their functional groups either on the β-carbon of the α, β-unsaturated ketone or on the Carboxyl group react. Accordingly, Qua dron (II, Scheme 1) on the CH₂O group or on the lactone-carboxylic carbon react with nucleophiles. Terrecyclol (III, Scheme 1) can react with nucleophiles at the β carbon atom of the α, β-unsaturated ketone or on the CH₂OH group.
Terrecyclolsäure A (I) kann mit Electrophilen (z. B. Diazoalkane, Carbonsäureanhy dride usw.) am Carboxyl-Sauerstoffatom reagieren. Entsprechend kann Terrecyclol (III) am CH₂OH-Sauerstoffatom mit Electrophilen reagieren.Terrecyclic acid A (I) can be treated with electrophiles (e.g., diazoalkanes, carboxylic acid anhydr third, etc.) at the carboxyl oxygen atom. Accordingly, terrecyclol (III) react with electrophiles on the CH₂OH oxygen atom.
Mit der Carboxylgruppe der Terrecyclolsäure A (I) bzw. mit der Hydroxylgruppe des Terrecyclol (III) reagieren primäre und sekundäre Amine der allgemeinen FormelWith the carboxyl group of the terrecyclic acid A (I) or with the hydroxyl group of the Terrecyclol (III) react primary and secondary amines of the general formula
R⁴-NH-R⁵ (IV)R⁴-NH-R⁵ (IV)
sowie primäre und sekundäre Alkohole und Thiole der allgemeinen Formelnand primary and secondary alcohols and thiols of the general formulas
R⁴-CHYH-R⁵ (Y = O oder S) (V)R⁴-CHYH-R⁵ (Y = O or S) (V)
wobei R⁴ in primären Aminen, Alkoholen und Thiolen einen einfachen oder verzweig ten, gegebenenfalls selbst funktionelle Gruppen tragenden Alkylrest mit 1-22 C- Atomen und R⁵ = H bedeuten, R⁴ kann außerdem ein cyclo- oder heterocyclo-alipha tisches oder -aromatisches System beinhalten. R⁴ und R⁵ bedeuten in sekundären Aminen, Alkoholen und Thiolen einfache oder verzweigte, gegebenenfalls selbst funktionelle Gruppen tragende Alkylreste mit 1-22 C-Atomen, die gleich oder ver schieden, sowie deren Bestandteil ein oder mehrere gesättigte cyclo- oder hetero cyclo-aliphatische oder -aromatische Systeme sein können. Die funktionellen Grup pen beinhalten alle gängigen organischen Funktionalitäten mit den Heteroatomen Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogen, z. B. Hydroxylgruppen, Ether, Amine etc.where R⁴ in primary amines, alcohols and thiols a simple or branched , optionally self-functional groups carrying alkyl radical with 1-22 C Atoms and R⁵ = H, R⁴ can also be a cyclo or heterocyclo alipha table or aromatic system. R⁴ and R⁵ mean in secondary Amines, alcohols and thiols simple or branched, optionally themselves functional groups bearing alkyl radicals having 1-22 C atoms, the same or ver and their constituent one or more saturated cyclo or hetero cyclo-aliphatic or -aromatic systems. The functional group pen include all common organic functionalities with the heteroatoms Oxygen, nitrogen, sulfur and halogen, e.g. As hydroxyl groups, ethers, amines Etc.
Terrecyclolsäure A (I) kann an drei Stellen des Moleküls reduziert werden. Die Car boxylgruppe kann durch geeignete, literaturbekannte Redoxverfahren zum Aldehyd, zum Keton, zum Alkohol oder zur Methylgruppe reduziert werden. Die Ketogruppe kann mittels vielfältiger Verfahren zum Allylalkohol reduziert werden (siehe Beispiel Nr. 1), der selektiven Oxidationsverfahren zugänglich ist. Die CC-Doppelbindung kann durch Standardverfahren zur Einfachbindung reduziert werden (siehe Beispiel Nr. 2). Auf die Reaktionsprodukte der Reduktionsverfahren sind die vorher ge nannten Derivatisierungsverfahren anwendbar.Terrecyclic acid A (I) can be reduced at three sites in the molecule. The car boxyl group can be prepared by suitable, known from the literature redox method to aldehyde, reduced to ketone, alcohol or methyl group. The keto group can be reduced to allyl alcohol by a variety of methods (see example No. 1), which is accessible to selective oxidation processes. The CC double bond can be reduced by standard single bond methods (see example No. 2). On the reaction products of the reduction process are the previously ge called derivation procedures applicable.
Mit der Carboxylgruppe der Terrecyclolsäure A (I) bzw. mit der Hydroxylgruppe des Terrecyclol (III) reagieren als Electrophile die gängigen Methylierungsreagenzien wie z. B. Diazomethan, Trimethylsilyl-diazomethan (siehe Beispiel Nr. 3), Iodmethan und dgl. sowie Silylierungsreagenzien wie z. B. Trimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Durch Umsetzung mit den Alkali- und Erdalkalimetallhydrogencarbonaten erhält man die Salze der Terrecyclolsäure A. Mit den Alkoholgruppen des Terrecyclols (III) und der anderen reduzierten Derivate reagieren aktivierte Carbonsäurederivate der allge meinen FormelWith the carboxyl group of the terrecyclic acid A (I) or with the hydroxyl group of the Terrecyclol (III) react as electrophiles the common methylating reagents such as z. Diazomethane, trimethylsilyl-diazomethane (see Example No. 3), iodomethane and Like. And silylation reagents such. B. trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. By reaction with the alkali and alkaline earth metal hydrogencarbonates is obtained the salts of terrecyclic acid A. With the alcohol groups of terrecyclol (III) and the other reduced derivatives react activated carboxylic acid derivatives of the general my formula
R⁴-CO-R⁶ (VI)R⁴-CO-R⁶ (VI)
sowie sekundäre und tertiäre Halogenverbindungen oder Analoge (z. B. Toluolsulfo nate, Trifluormethansulfonate) der allgemeinen Formeland secondary and tertiary halogen compounds or analogs (eg, toluenesulfo nate, trifluoromethanesulfonates) of the general formula
R⁴R⁵-CX-R⁷ (X = I, Br, Cl, OTosyl, OTriflyl etc.) (VII)R⁴R⁵-CX-R⁷ (X = I, Br, Cl, O-tosyl, O-triflyl, etc.) (VII)
sowie Epoxide der allgemeinen Formeland epoxides of the general formula
wobei R⁴ und R⁷ zwei einfache oder verzweigte, gegebenenfalls selbst funktionelle Gruppen tragende, gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-22 C-Atomen und R⁵ = H bedeuten kann, R⁴ und R⁷ können außerdem ein cyclo- oder heterocyclo-alipha tisches oder -aromatisches System beinhalten. R⁴, R⁷ und R⁵ können auch alternativ alle drei (bzw. für (VIII) R⁴ und R⁵ beide) einfache oder verzweigte, gegebenenfalls selbst funktionelle Gruppen tragende Alkylreste mit 1-22 C-Atomen sein, die gleich oder verschieden sowie deren Bestandteil ein oder mehrere gesättigte cyclo- oder heterocyclo-aliphatische oder -aromatische Systeme sein können. R⁶ beinhaltet die gängigen zur Carbonsäure-Aktivierung eingesetzten Reste, wie z. B. Halogen, das N- Methoxy-N-Methylamid, Aktivester und Anhydride. Die funktionellen Gruppen bein halten alle gängigen organischen Funktionalitäten mit den Heteroatomen Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogen, z. B. Hydroxylgruppen, Ether, Amine etc.where R⁴ and R⁷ are two simple or branched, optionally self-functional Group-bearing, identical or different alkyl radicals having 1-22 C atoms and R⁵ = H, R⁴ and R⁷ can also be a cyclo or heterocyclo alipha table or aromatic system. R⁴, R⁷ and R⁵ can also be alternative all three (or (VIII) R⁴ and R⁵ both) simple or branched, optionally themselves be functional groups bearing alkyl radicals having 1-22 carbon atoms, the same or different and their constituent one or more saturated cyclo or heterocyclo-aliphatic or -aromatic systems. R⁶ includes the common radicals used for carboxylic acid activation, such as. Halogen, the N- Methoxy-N-methylamide, active esters and anhydrides. The functional groups bein keep all common organic functionalities with the heteroatoms oxygen, Nitrogen, sulfur and halogen, e.g. As hydroxyl groups, ethers, amines, etc.
Die Ausgangsverbindungen Terrecyclolsäure A (I) und Terrecyclol (III) sowie das Quadron (II) werden, wie in der Literatur beschrieben (J. Antibiot. 1982, Seite 778) oder vergleichbar, nach Fermentation von Aspergillus sp. aus dem Kulturfiltrat iso liert, gereinigt und charakterisiert.The starting compounds terrecyclic acid A (I) and terrecyclol (III) and the Quadron (II), as described in the literature (J. Antibiot. 1982, page 778) or comparable, after fermentation of Aspergillus sp. from the culture filtrate iso liert, cleaned and characterized.
Die Amine (IV), die Alkohole und Thiole (V) sowie die Carbonsäurederivate (VI), die Halogenverbindungen (VII) und die Epoxide (VIII) sind entweder käuflich oder lassen sich mittels vielfältiger, dem Chemiker geläufiger Verfahren nach Literaturmethoden herstellen. Beispiele für primäre Amine, mit denen sich die entsprechenden Produkte der Terrecyclolsäure A (I) bzw. des Terrecyclol (III) herstellen lassen, sind Benzyl amin, n-Hexylamin, ringsubstituierte Amine wie z. B. 4-Methoxybenzylamin und dgl. Beispiele für sekundäre Amine der allgemeinen Formel (IV), die mit den erfindungs gemäßen Verbindungen (I), (II) und (III) reagieren, sind Morpholin, Piperidin, Di methylamin und dgl. Bevorzugt unter milden Bedingungen reagieren hinreichend nucleophile, sterisch wenig gehinderte Amine, wie z. B. Propylamin oder Dimethyl amin. Sterisch stark gehinderte sekundäre Amine, wie z. B. Diisopropylamin, und elektronisch desaktivierte aromatische Amine, wie z. B. 2,4-Dinitroanilin, sind keine geeigneten Reaktionspartner. Beispiele für Alkohole und Thiole der allgemeinen Formel (V) sind Butanol, 2-Propanol, Benzylalkohol, Thiophenol und dgl., wobei bei den Thiolen die geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen essentiell ist, um Neben reaktionen zu vermeiden. Beispiele für Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (VI) sind Acetanhydrid, Benzoylchlorid und dgl. Sterisch stark gehinderte Carbon säurederivate wie z. B. Pivalinsäure-methylester und elektronisch desaktivierte Car bonsäurederivate wie z. B. 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure-methylester sind keine ge eigneten Reaktionspartner. Beispiele für Halogenverbindungen und Analoge der all gemeinen Formel (VII) sind Benzylbromid, Allyliodid und dgl. Sterische Hinderung des Reaktionszentrums führt zur erheblichen Erschwerung der Reaktion. Ein Beispiel für ein Epoxid der allgemeinen Formel (VIII) ist Methyloxiran. Geeignete Katalysa toren fördern die Reaktion unter milden Reaktionsbedingungen.The amines (IV), the alcohols and thiols (V) and the carboxylic acid derivatives (VI), the Halogen compounds (VII) and the epoxides (VIII) are either commercially available or are available by various methods known to the chemist according to literature methods produce. Examples of primary amines with which the corresponding products of the terrecyclic acid A (I) or of the terrecyclol (III) are benzyl amine, n-hexylamine, ring-substituted amines such as. 4-methoxybenzylamine and the like. Examples of secondary amines of the general formula (IV), which with the invention Compounds (I), (II) and (III) react are morpholine, piperidine, di methylamine and the like. Preferably react under mild conditions sufficiently nucleophilic, sterically less hindered amines, such as. For example, propylamine or dimethyl amine. Sterically strongly hindered secondary amines, such as. Diisopropylamine, and electronically deactivated aromatic amines, such as. B. 2,4-dinitroaniline, are none suitable reaction partner. Examples of alcohols and thiols of the general Formula (V) are butanol, 2-propanol, benzyl alcohol, thiophenol and the like the thiols the appropriate choice of the reaction conditions is essential to Neben to avoid reactions. Examples of carboxylic acid derivatives of the general formula (VI) are acetic anhydride, benzoyl chloride and the like. Sterically hindered carbon acid derivatives such. As methyl pivalo and electronically deactivated car bonsäurederivate such. B. 2,4,6-trimethoxybenzoic acid methyl ester are not ge suitable reaction partners. Examples of halogen compounds and analogues of all common formula (VII) are benzyl bromide, allyl iodide and the like. Steric hindrance of the reaction center leads to considerable difficulty in the reaction. An example for an epoxide of general formula (VIII) is methyl oxirane. Suitable cata gates promote the reaction under mild reaction conditions.
Auch mehrfach funktionalisierte Reaktanden der allgemeinen Formeln (IV)-(VIII) werden zur Reaktion gebracht, so daß oft eine bessere Wasserlöslichkeit der Pro dukte durch saure oder basische Gruppen erzielt wird. Bei multifunktionellen Re aktanden müssen die Reaktionsbedingungen zur Vermeidung von Nebenreaktionen sehr mild gewählt werden. Man erhält oft trennbare, regioisomere Reaktions produkte.Also multiply functionalized reactants of the general formulas (IV) - (VIII) are reacted so that often a better water solubility of Pro is achieved by acidic or basic groups. For multifunctional Re The reaction conditions must be maintained to avoid side reactions be chosen very mild. It often gives separable, regioisomeric reaction Products.
Zur Umsetzung der Verbindungen (I) und (III) oder von deren Abkömmlingen geht man so vor, daß man (I) oder (III) oder ein Derivat von (I) oder (III) mit einer äquimo laren Menge oder mit bis zu 50fachem Überschuß eines Reagenz der allgemeinen Formeln (IV)-(VIII), gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Methy lenchlorid, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, 2- Propanol, Dioxan, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid oder Pyridin zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann, je nach Wahl des Lösungsmittels, der Lösungsmittelmenge, des Ka talysators und der Reaktionstemperatur in homogener oder heterogener Phase ab laufen. Vorzugsweise wird in homogener Phase mit einem der oben genannten Lö sungsmittel oder einem Gemisch der oben genannten Lösungsmittel gearbeitet. Bei flüssigen Verbindungen der Formeln (IV)-(VIII) kann auch ohne inertes Lösungs mittel gearbeitet werden, d. h. die Reaktionspartner werden in Substanz umgesetzt.For the implementation of the compounds (I) and (III) or their derivatives goes one such that (I) or (III) or a derivative of (I) or (III) with an equim laren amount or with up to 50fache excess of a reagent of the general Formulas (IV) - (VIII), optionally in a solvent such as chloroform, methyl chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide, methanol, ethanol, 2- Propanol, dioxane, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide or pyridine brings to reaction. The Reaction can, depending on the choice of solvent, the amount of solvent, the Ka talysators and the reaction temperature in a homogeneous or heterogeneous phase to run. Preferably, in homogeneous phase with one of the above Lö worked or a mixture of the above solvent. at liquid compounds of formulas (IV) - (VIII) can also without inert solution to work medium, d. H. the reactants are reacted in substance.
Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -78°C und +150°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +100°C, beim Arbeiten mit oder ohne Lösungsmittel vorzugs weise zwischen -10°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. des Reaktions partners der allgemeinen Formeln (IV)-(VIII).The reaction temperatures are between -78 ° C and + 150 ° C, preferably between -10 ° C and + 100 ° C, when working with or without solvents preferential between -10 ° C and the boiling point of the solvent or the reaction partners of general formulas (IV) - (VIII).
Die Reaktionszeiten betragen 10 Minuten bis 180 Stunden, bevorzugt, je nach Reak tionstemperatur, 10 Minuten bis 14 Stunden. Der Reaktionsverlauf bis zur Beendi gung der Umsetzung kann vorteilhaft mittels Dünnschichtchromatographie (DC-Kontrolle, gegebenenfalls mit geeigneten Sprühreagenzien zur Detektion) oder Hoch druckflüssigkeitschromatographie (HPLC) verfolgt werden.The reaction times are 10 minutes to 180 hours, preferably, depending on the reaction tion temperature, 10 minutes to 14 hours. The course of the reaction until the end tion of the reaction can advantageously by means of thin-layer chromatography (TLC control, optionally with suitable spray reagents for detection) or high pressure liquid chromatography (HPLC) can be followed.
Die Reinisolierung der Reaktionsprodukte erfolgt durch Chromatographie an geeig neten Trägermaterialien, vorzugsweise an Kieselgel, modifizierten Kieselgelen (DIOL, C₁₈-Kieselgel), Ionenaustauschern oder Sephadex, durch Elution mit organi schen Lösungsmitteln, wie z. B. Hexan, Cyclohexan, Ethylacetat, Chloroform, Dichlor methan, Aceton, Acetonitril, niederen Alkoholen, bzw. Gemischen dieser Lösungs mittel, gegebenenfalls auch mit Wasser, Pyridin, flüchtigen organischen oder anorga nischen Pufferlösungen oder einem für Ionenaustauscher-Harze geeigneten pH- bzw. Salz-Gradienten, wie beispielsweise Kochsalz.The pure isolation of the reaction products by chromatography on appro priate Neten carrier materials, preferably on silica gel, modified silica gels (DIOL, C₁₈ silica gel), ion exchangers or Sephadex, by elution with organi solvents, such as. Hexane, cyclohexane, ethyl acetate, chloroform, dichloro methane, acetone, acetonitrile, lower alcohols, or mixtures of these solutions optionally with water, pyridine, volatile organic or anorga niche buffer solutions or a pH suitable for ion exchange resins. or salt gradients, such as saline.
Besonders bevorzugt erfolgt die Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Re aktionsprodukte mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) an Kieselgel, Reversed-Phase Kieselgel oder DIOL-Phase, beispielsweise an DIOL-Material mit Korngrößen im Bereich von 7-80 µm durch Elution mit Lösungsmittelgemischen, bei spielsweise unter Gradientenelution mit Chloroform/Methanol-Gemischen.Particularly preferably, the isolation and purification of the compounds of Re reaction products by high pressure liquid chromatography (HPLC) on silica gel, Reversed-phase silica gel or DIOL phase, for example to DIOL material with Grain sizes in the range of 7-80 microns by elution with solvent mixtures, at For example, with gradient elution with chloroform / methanol mixtures.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere die natürlichen Stereo isomere, sowie - beim Vorliegen saurer Gruppen in den Resten - das Salz eignen sich aufgrund der wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zur Anwendung als Arzneimittel.Compounds of the general formula I, in particular the natural stereo isomers, and - in the presence of acidic groups in the radicals - the salt are suitable because of the valuable pharmacological properties for use as Drug.
Insbesondere zeigt eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. das Salz eine inhibitorische Wirkung auf die humane Prolyl-Oligopeptidase (z. B. isoliert aus huma ner Plazenta) und kann daher zur Therapie von Morbus Alzheimer, Amnesie, De pressionen und als entzündungshemmender Wirkstoff eingesetzt werden.In particular, a compound of general formula I or the salt shows a inhibitory effect on human prolyl oligopeptidase (eg isolated from huma ner placenta) and can therefore be used for the treatment of Alzheimer's disease, amnesia, De and used as an anti-inflammatory agent.
Sowohl zur Prophylaxe als auch zur Behandlung entsprechender Erkrankungen kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen angewandt werden. Als Trägermaterial kön nen beim Menschen alle pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe verwendet werden.Both for the prophylaxis and for the treatment of corresponding diseases a compound of general formula I either alone or with physiological compatible excipients or carriers. As a carrier material Kings in humans all pharmacologically acceptable carrier materials and / or Auxiliaries are used.
Eine erfindungsgemäße Verbindung wird im allgemeinen oral oder parenteral verab reicht, aber auch eine rektale Anwendung ist prinzipiell möglich. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielweise Granulate, Pulver, Tab letten, Dragees, (Mikro-)Kapseln, Zäpfchen, Sirupe, Emulsionen, Aerosole, Tropfen oder injizierbare Lösungen in Ampullenform sowie Präparate und Zusätze und/oder Hilfsmittel wie Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder Lösungsvermittler. Als häufig verwendete Träger oder Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate, tierische oder pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser, ein- und mehrwertige Alkohole und Glycerin genannt. Gege benenfalls können die Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung mikroverkap selt werden, um die Abgabe zu verzögern oder über einen längeren Zeitraum auszu dehnen, wie beispielsweise durch Überziehen oder Einbetten des Wirkstoffes in Teil chenform in geeignete Polymere, Wachse und dergleichen.A compound of the invention is generally administered orally or parenterally is sufficient, but also a rectal application is possible in principle. Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, tab lettuce, dragees, (micro-) capsules, suppositories, syrups, emulsions, aerosols, drops or injectable solutions in ampoule form as well as preparations and additives and / or Auxiliaries such as blasting, binding, coating, swelling, lubricants or lubricants, Flavors, sweeteners or solubilizers. As frequently used Carriers or auxiliaries are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, vitamins, cellulose and theirs Derivatives, animal or vegetable oils, polyethylene glycols and solvents, such as about sterile water, mono- and polyhydric alcohols and glycerol called. Gege if necessary, the dosage units for microcarrier may be microencapsulated to delay the levy or extend it over a longer period of time stretch, such as by coating or embedding the active ingredient in part mold into suitable polymers, waxes and the like.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten her gestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthält. Bei festen Dosierungsein heiten wie Tabletten, Kapseln oder Suppositorien kann diese Dosis bis zu 200 mg, bevorzugt jedoch etwa 0.1 bis 100 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu 200 mg, vorzugsweise aber etwa 0.5 bis 100 mg, pro Tag betragen. Die zu verabreichende Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht, Alter, Geschlecht und Zustand des Menschen. Unter Umständen können jedoch auch höhere und niedrige re Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber in mehreren kleinen Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe in bestimmten Intervallen erfolgen.The pharmaceutical preparations are preferably prepared in dosage units and administered, each unit as an active ingredient a particular Dose of a compound of general formula I. At fixed dosage such as tablets, capsules or suppositories, this dose may be up to 200 mg, however, preferably about 0.1 to 100 mg, and for injection solutions in ampoule form up to 200 mg, but preferably about 0.5 to 100 mg, per day. The too Administering daily dose is dependent on body weight, age, sex and Condition of the person. However, higher and lower levels may be possible be attached to daily doses. The administration of the daily dose can be both by a single dose in the form of a single dosage unit or in several small dosage units as well as by multiple administration at certain intervals respectively.
Die erfindungsgemäßen Arzneien werden dadurch hergestellt, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Träger- sowie gege benenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in die bzw. eine geeignete Darreichungs form bringt.The medicaments according to the invention are prepared by adding one or more several compounds of general formula I with conventional carrier and Gege if appropriate, additives and / or excipients in or a suitable administration form brings.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die neuen Verbindungen der Formel IaThe invention also relates to the novel compounds of the formula Ia
in denen
R₁ = H, Alkyloxy, Hydroxyl, Haloalkyl, CHO, CHS, Alkylcarbonyl, Alkyloxycar
bonyl, Trialkylsilyloxycarbonyl, Alkylamidocarbonyl, oder eine Gruppe -Z-R′₁
darstellt, worin Z Alkylen oder eine Bindung bedeutet und R′₁ für O-
P(O)(OH)₂, -P(O)(OH)₂, -S(O)₂(OH), -O-S(O)₂(OH) und Alkylester von sol
chen Phosphaten, Phosphonaten, Sulfonaten und Sulfaten steht, oder R₁
und R₂ zusammen einen Lactonring mit einer Ringgröße von 7 bis 20 Glie
dern bilden,
R₂ = Alkyl, Alkyloxy, Oxo, Alkyliden, Alkylthio oder Alkyloxiran bedeutet und
R₃ = Thio, Alkyliden bedeutet oder R₂ und R₃ zusammen eine Bindung dar
stellen
und ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze.in which
R₁ = H, alkyloxy, hydroxyl, haloalkyl, CHO, CHS, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, trialkylsilyloxycarbonyl, alkylamidocarbonyl, or a group -ZR'₁, wherein Z is alkylene or a bond and R'₁ is O-P (O) (OH) ₂, -P (O) (OH) ₂, -S (O) ₂ (OH), -OS (O) ₂ (OH) and alkyl esters of sol chen phosphates, phosphonates, sulfonates and sulfates, or R₁ and R₂ together form a lactone ring with a ring size of 7 to 20 Glie countries,
R₂ = alkyl, alkyloxy, oxo, alkylidene, alkylthio or alkyloxirane means and
R₃ = thio, alkylidene or R₂ and R₃ together represent a bond
and their salts, especially alkali and alkaline earth metal salts.
Dabei steht die Bezeichnung Alkyl bzw. Alkylen für einen einfachen oder verzweig ten, gegebenenfalls selbst funktionelle Gruppen tragenden organischen Rest mit 2-22 C-Atomen. Die organischen Reste können außerdem ein cyclo- oder heterocyclo aliphatisches oder -aromatisches System beinhalten. Die funktionellen Gruppen be inhalten alle gängigen organischen Funktionalitäten mit den Heteroatomen Sauer stoff, Stickstoff, Schwefel und Halogen, z. B. Hydroxylgruppen, Ether, Amine etc. The term alkyl or alkylene is a simple or branched th, optionally self-functional groups bearing organic radical with 2-22 C-atoms. The organic radicals may also be a cyclo or heterocyclo aliphatic or aromatic system. The functional groups be contain all common organic functionalities with the heteroatoms Sauer substance, nitrogen, sulfur and halogen, eg. As hydroxyl groups, ethers, amines, etc.
In den anschließenden Beispielen wird die Erfindung weiter erläutert. Prozentanga ben beziehen sich auf das Gewicht. Mischungsverhältnisse bei Flüssigkeiten be ziehen sich auf das Volumen, wenn keine anderen Angaben gemacht wurden.In the following examples, the invention will be further explained. percen Tanga ben refer to the weight. Mixing ratios in liquids be Retract to the volume if no other information was given.
85 mg (0.34 mmol) Terrecyclolsäure A (I) werden in 20 ml 2-Propanol (p.a.) gelöst. Bei Raumtemperatur werden 30 mg (0.79 mmol, 2.3 Äquivalente) Natriumboranat zugegeben. Man läßt 40 Minuten bei Raumtemperatur rühren und versetzt das Re aktionsgemisch dann vorsichtig mit 10 ml deionisiertem Wasser. Die Lösung wird mit 10proz. Citronensäure-Lösung auf pH=3 gebracht und im Vakuum eingeengt. Man fügt 50 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung hinzu und extrahiert dreimal mit 80 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge trocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der farblose Rückstand wird an Kieselgel (Fa. YMC, 75 µm Korngröße) mit Chloroform in aufsteigendem Methanol gradienten chromatographiert.85 mg (0.34 mmol) of terrecyclic acid A (I) are dissolved in 20 ml of 2-propanol (p.a.). At room temperature, 30 mg (0.79 mmol, 2.3 equivalents) of sodium borohydride added. The mixture is stirred for 40 minutes at room temperature and the Re then carefully mix with 10 ml of deionized water. The solution comes with 10 per cent. Citric acid solution brought to pH = 3 and concentrated in vacuo. you Add 50 ml of saturated sodium chloride solution and extract three times with 80 ml Ethyl acetate. The combined organic phases are ge over magnesium sulfate dried and concentrated in vacuo to dryness. The colorless residue is on Silica gel (YMC, 75 μm particle size) with chloroform in ascending methanol gradient chromatographed.
Ausbeute: 68 mg (0.27 mmol, 80%, Diastereomerenpaar).
MS: 250.2.
C₁₅H₂₂O₃: 250.17.
¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD): 179.09, 178.94, 162.46 (2C), 105.58 (2C), 78.76,
77.16, 57.59, 56.66, 56.09, 52.08, 50.69, 50.22,
50.07, 48.44, 47.89, 40.98, 40.26, 39.15, 38.42,
35.54, 33.04, 30.45, 30.27, 27.67, 27.22, 23.75,
23.07, 11.72.Yield: 68 mg (0.27 mmol, 80%, diastereomeric pair).
MS: 250.2.
C₁₅H₂₂O₃: 250.17.
13 C-NMR (125 MHz, CD₃OD): 179.09, 178.94, 162.46 (2C), 105.58 (2C), 78.76, 77.16, 57.59, 56.66, 56.09, 52.08, 50.69, 50.22, 50.07, 48.44, 47.89, 40.98, 40.26, 39.15, 38.42, 35.54, 33.04, 30.45, 30.27, 27.67, 27.22, 23.75, 23.07, 11.72.
220 mg (0.88 mmol) Terrecyclolsäure A (I) werden in 30 ml Methanol (p.a.) gelöst. Unter Stickstoff-Atmosphäre wird eine Spatelspitze Palladium auf Aktivkohle (10% Pd/C) hinzugefügt. Dann läßt man 4 Stunden lang unter Wasserstoff-Atmosphäre (1 atm) bei 10°C schütteln. Man filtriert über Celite ab und engt im Vakuum bis zur Trockne ein. Die Reinigung erfolgt über Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) an DIOL (Fa. Merck, Korngröße 7 µm) mit Chloroform im aufsteigenden Methanolgradienten.220 mg (0.88 mmol) of terrecyclic acid A (I) are dissolved in 30 ml of methanol (p.a.). Under nitrogen atmosphere, a spatula tip of palladium on charcoal (10% Pd / C). Then allowed under hydrogen atmosphere (1 atm) at 10 ° C. It is filtered through Celite and concentrated in vacuo to the Dry. The purification is carried out by high pressure liquid chromatography (HPLC) to DIOL (Merck, grain size 7 microns) with chloroform in the ascending Methanol gradient.
Ausbeute: 115 mg (0.46 mmol, 52%).
MS: 250.2.
C₁₅H₂₂O₃: 250.17.
¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD): 221.31, 178.56, 56.25, 52.68, 50.84, 49.57, 48.52,
46.26, 41.33, 40.54, 34.58, 29.99, 27.48, 23.40,
8.80.Yield: 115 mg (0.46 mmol, 52%).
MS: 250.2.
C₁₅H₂₂O₃: 250.17.
13 C-NMR (75 MHz, CD₃OD): 221.31, 178.56, 56.25, 52.68, 50.84, 49.57, 48.52, 46.26, 41.33, 40.54, 34.58, 29.99, 27.48, 23.40, 8.80.
197 mg (0.79 mmol) Terrecyclolsäure A (I) werden in 20 ml einer 10 : 1-Mischung aus Chloroform und Methanol (p.a.) gelöst. Man tropft bei Raumtemperatur langsam 0.6 ml Trimethylsilyl-diazomethan (2.0 M Lösung in Hexan, 1.2 mmol, 1.5 Äquivalente) zu und läßt 10 Stunden lang rühren. Nach vollendeter Umsetzung wird das Lösungs mittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC an DIOL (Fa. Merck, Korngröße 7 µm) mit Chloroform als Eluent chromatographiert.197 mg (0.79 mmol) of terrecyclic acid A (I) are dissolved in 20 ml of a 10: 1 mixture Chloroform and methanol (p.a.) dissolved. It is slowly added dropwise at room temperature 0.6 ml of trimethylsilyl-diazomethane (2.0 M solution in hexane, 1.2 mmol, 1.5 equivalents) and stir for 10 hours. After completion of the reaction, the solution distilled off in vacuo. The residue is purified by preparative HPLC DIOL (Merck, grain size 7 μm) chromatographed with chloroform as the eluent.
Ausbeute: 41 mg (0.16 mmol, 20%).
MS: 262.2.
C₁₆H₂₄O₃: 264.19.
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): 207.13, 175.12, 150.74, 115.51, 55.06, 53.86,
51.25, 48.80, 47.75, 46.18, 41.38, 40.42, 34.71,
28.85, 27.31, 22.49.Yield: 41 mg (0.16 mmol, 20%).
MS: 262.2.
C₁₆H₂₄O₃: 264.19.
13 C-NMR (125 MHz, CDCl₃): 207.13, 175.12, 150.74, 115.51, 55.06, 53.86, 51.25, 48.80, 47.75, 46.18, 41.38, 40.42, 34.71, 28.85, 27.31, 22.49.
153 mg ((0.61 mmol) Terrecyclolsäure A (I) werden in 30 ml Chloroform (p.a.) gelöst. Dazu gibt man bei 0°C 241 mg (1.5 Äquivalente, 0.92 mmol) Triphenylphosphan, 104 µl (1.1 Äquivalente, 0.67 mmol) Diethylazodicarboxylat und 85 µl (1.5 Äquivalen te, 0.92 mmol) Butanol. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 5 Stunden lang. Dann extrahiert man dreimal mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung, engt im Vakuum bis zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Fa. Merck, Korngröße 7 µm; Eluens: Chloroform).153 mg (0.61 mmol) of terrecyclic acid A (I) are dissolved in 30 ml of chloroform (p.a.). To this is added at 0 ° C 241 mg (1.5 equivalents, 0.92 mmol) of triphenylphosphine, 104 μl (1.1 equiv, 0.67 mmol) diethyl azodicarboxylate and 85 μl (1.5 equiv te, 0.92 mmol) butanol. The mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 5 more For hours. Then it is extracted three times with 30 ml of saturated sodium chloride solution, concentrated in vacuo to dryness and chromatographed the residue on silica gel (Merck, grain size 7 μm, eluent: chloroform).
Ausbeute: 158 mg (0.52 mmol, 85%).
MS: 304.2.
C₁₉H₂₈O₃: 304.43.Yield: 158 mg (0.52 mmol, 85%).
MS: 304.2.
C₁₉H₂₈O₃: 304.43.
148 mg (0.60 mmol) Terrecyclolsäure A (I) werden in 30 ml Chloroform (p.a.) gelöst. Bei 0°C werden 236 mg (1.5 Äquivalente, 0.90 mmol) Triphenylphosphan, 102 ml (1.2 Äquivalente, 0.66 mmol) Diethylazodicarboxylat und 93 µl (1.5 Äquivalente, 0.90 mmol) Benzylalkohol zugegeben. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 5 Stunden lang. Dann wird dreimal mit je 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fa. Merck, Korngröße 7 µm) mit Chloroform als Eluens chromatographiert.148 mg (0.60 mmol) of terrecyclic acid A (I) are dissolved in 30 ml of chloroform (p.a.). At 0 ° C., 236 mg (1.5 equivalents, 0.90 mmol) of triphenylphosphane, 102 ml (1.2 equivalents, 0.66 mmol) diethylazodicarboxylate and 93 μl (1.5 equivalents, 0.90 mmol) of benzyl alcohol. It is allowed to warm to room temperature and stirred For 5 hours. Then, three times with 30 ml of saturated sodium chloride solution extracted and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (Merck, Grain size 7 μm) with chloroform as the eluent.
Ausbeute: 159 mg (0.47 mmol, 78%).
MS: 338.2.
C₂₂H₂₆O₃: 338.45.Yield: 159 mg (0.47 mmol, 78%).
MS: 338.2.
C₂₂H₂₆O₃: 338.45.
155 mg (0.62 mmol) Terrecyclolsäure A (I) werden in 30 ml Chloroform (p.a.) gelöst. Bei 0°C werden 244 mg (1.5 Äquivalente, 0.93 mmol) Triphenylphosphan, 106 µl (1.1 Äquivalente, 0.68 mmol) und 92 µl (1.5 Äquivalente, 93 mmol) Piperidin zuge geben. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 6 Stunden lang. Dann wird dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und das Lö sungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fa. Merck, Korngröße 7 µm) mit Chloroform als Eluens chromatographiert.155 mg (0.62 mmol) of terrecyclic acid A (I) are dissolved in 30 ml of chloroform (p.a.). At 0 ° C, 244 mg (1.5 equivalents, 0.93 mmol) of triphenylphosphane, 106 μl (1.1 equivalents, 0.68 mmol) and 92 .mu.l (1.5 equivalents, 93 mmol) of piperidine added give. The mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for a further 6 hours. Then it is washed three times with saturated sodium chloride solution and the Lö distilled off in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (Merck, Grain size 7 μm) with chloroform as the eluent.
Ausbeute: 150 mg (0.48 mmol, 77%).
MS: 315.2.
C₂₀H₂₉NO₂: 315.46.Yield: 150 mg (0.48 mmol, 77%).
MS: 315.2.
C₂₀H₂₉NO₂: 315.46.
153 mg (0.61 mmol) Terrecyclolsäure A (I) werden in einem Schlenk-Gefäß in 30 ml Chloroform (p.a.) gelöst und auf -78°C gekühlt. Dann wird bis zur Blaufärbung Ozon eingeleitet. Man rührt eine Stunde lang bei -78°C und läßt dann auf -30°C erwärmen. Nach einer weiteren Stunde wird die Reaktion mit Dimethylsulfid abgebrochen. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und wäscht die organische Phase dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an DIOL (Fa. Merck, Korngröße 7 µm) mit Chloroform im aufstei genden Methanolgradienten chromatographiert.153 mg (0.61 mmol) of terrecyclic acid A (I) are dissolved in a Schlenk vessel in 30 ml Dissolved chloroform (p.a.) and cooled to -78 ° C. Then it becomes ozone until it turns blue initiated. The mixture is stirred for one hour at -78 ° C and then allowed to warm to -30 ° C. After another hour, the reaction is stopped with dimethyl sulfide. you allowed to come to room temperature and the organic phase is washed three times saturated sodium chloride solution. The solvent is distilled off in vacuo and the residue of DIOL (Merck, grain size 7 microns) with chloroform in the Aufstei methanol gradients chromatographed.
Ausbeute: 75 mg (0.30 mmol, 49%).
MS: 250.1.
C₁₄H₁₈O₄: 250.29.Yield: 75 mg (0.30 mmol, 49%).
MS: 250.1.
C₁₄H₁₈O₄: 250.29.
125 mg (0.53 mmol) Terrecyclol (III) werden in 30 ml Chloroform (p.a.) gelöst. Bei Raumtemperatur tropft man 0.4 ml (1.5 Äquivalente, 0.80 mmol) Trimethylsilyl diazomethan (2.0 M Lösung in Hexan) zu und läßt zwei Stunden lang rühren. Dann wird dreimal mit je 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und das Lö sungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fa. Merck, Korngröße 7 µm) mit Chloroform als Eluens chromatographiert.125 mg (0.53 mmol) of terrecyclol (III) are dissolved in 30 ml of chloroform (p.a.). at Room temperature is added dropwise 0.4 ml (1.5 equivalents, 0.80 mmol) of trimethylsilyl diazomethane (2.0 M solution in hexane) and allowed to stir for two hours. Then is washed three times with 30 ml of saturated sodium chloride solution and the Lö distilled off in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (Merck, Grain size 7 μm) with chloroform as the eluent.
Ausbeute: 118 mg (0.48 mmol, 91%).
MS: 248.2.
C₁₆H₂₄O₂: 248.37.Yield: 118 mg (0.48 mmol, 91%).
MS: 248.2.
C₁₆H₂₄O₂: 248.37.
Die Enzymaktivität wird spektrophotometrisch an Hand der Spaltung des chromo genen Substrates Suc-Ala-Pro-NHNp und der Freisetzung von 4-Nitroanilin gemes sen (390 nm). Die Testung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgten bei 30°C in einem Reaktionsansatz von 9.8 U/ml hPOP aus humaner Plazenta, 2.33 nM Substrat, 10 mM HEPES, 1.5 mM MgCl₂, 150 mM KCl und 0.5 mM DTT, pH 7.8. Ein Unit der Enzymaktivität wird definiert durch die Freisetzung von 1 µmol 4-Nitro anilin pro Minute. Die Ki-Werte für die getesteten Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden anhand des Lineweaver-Burk-Plots ermittelt.The enzyme activity is measured spectrophotometrically by means of the cleavage of the chromogenic substrate Suc-Ala-Pro-NHNp and the release of 4-nitroaniline (390 nm). The tests of the compounds of general formula I were carried out at 30 ° C in a reaction mixture of 9.8 U / ml hPOP from human placenta, 2.33 nM substrate, 10 mM HEPES, 1.5 mM MgCl₂, 150 mM KCl and 0.5 mM DTT, pH 7.8. One unit of enzyme activity is defined by the release of 1 μmol of 4-nitroaniline per minute. The K i values for the tested compounds of the general formula I were determined using the Lineweaver-Burk plot.
Claims (3)
R₂ = Alkyl, Alkyloxy, Oxo, Alkyliden, Alkylthio oder Alkyloxiran bedeutet,
R₃ = Oxo, Thio, Alkyliden oder Hydroxyl bedeutet oder
R₂ und R₃ zusammen eine Bindung darstellen,
und ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze,
zur Bekämpfung von Krankheiten, die auf eine Inhibition der hPOP ansprechen. 1. Use of a compound of the general formula I, but in particular of the natural stereoisomers of the formula I. in which R₁ = H, hydroxymethyl, alkyloxy, hydroxyl, haloalkyl, CHO, CHS, alkylcarbonyl, carboxyl, alkyloxycarbonyl, trialkylsilyloxycarbonyl, alkylamido carbonyl or a group -ZR'₁ in which Z is alkylene or a Bin tion and R'₁ for OP (O) (OH) ₂, -P (O) (OH) ₂, -S (O) ₂ (OH), -O-S (O) ₂ (OH) and alkyl esters of such phosphates, phosphonates, sulfo and R₁ and R₂ together form a lactone ring with a ring size of 5 to 20 members,
R₂ = alkyl, alkyloxy, oxo, alkylidene, alkylthio or alkyloxirane,
R₃ = oxo, thio, alkylidene or hydroxyl or
R₂ and R₃ together represent a bond,
and their salts, especially alkali and alkaline earth metal salts,
to combat diseases that respond to inhibition of hPOP.
R₁ = H, Alkyloxy, Hydroxyl, Haloalkyl, CHO, CHS, Alkylcarbonyl, Alkyloxycar bonyl, Trialkylsilyloxycarbonyl, Alkylamidocarbonyl, oder eine Gruppe -Z-R′₁ darstellt, worin Z Alkylen oder eine Bindung bedeutet und R′₁ für O- P(O)(OH)₂, -P(O)(OH)₂, -S(O)₂(OH), -O-S(O)₂(OH) und Alkylester von sol chen Phosphaten, Phosphonaten, Sulfonaten und Sulfaten steht, oder R₁ und R₂ zusammen einen Lactonring mit einer Ringgröße von 7 bis 20 Glie dern bilden,
R₂ = Alkyl, Alkyloxy, Oxo, Alkyliden, Alkylthio oder Alkyloxiran bedeutet und
R₃ = Thio, Alkyliden bedeutet oder R₂ und R₃ zusammen eine Bindung dar stellen
und ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze.2. Compounds of general formula Ia or a salt of a compound of general formula Ia in which
R₁ = H, alkyloxy, hydroxyl, haloalkyl, CHO, CHS, alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, trialkylsilyloxycarbonyl, alkylamidocarbonyl, or a group -ZR'₁, wherein Z is alkylene or a bond and R'₁ is O-P (O) (OH) ₂, -P (O) (OH) ₂, -S (O) ₂ (OH), -OS (O) ₂ (OH) and alkyl esters of sol chen phosphates, phosphonates, sulfonates and sulfates, or R₁ and R₂ together form a lactone ring with a ring size of 7 to 20 Glie countries,
R₂ = alkyl, alkyloxy, oxo, alkylidene, alkylthio or alkyloxirane means and
R₃ = thio, alkylidene or R₂ and R₃ together represent a bond
and their salts, especially alkali and alkaline earth metal salts.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996103510 DE19603510A1 (en) | 1996-02-01 | 1996-02-01 | The use of terrecyclic acid A and terrecyclic acid A derivatives as novel inhibitors of human prolyl oligopeptidase |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996103510 DE19603510A1 (en) | 1996-02-01 | 1996-02-01 | The use of terrecyclic acid A and terrecyclic acid A derivatives as novel inhibitors of human prolyl oligopeptidase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19603510A1 true DE19603510A1 (en) | 1997-08-07 |
Family
ID=7784185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996103510 Ceased DE19603510A1 (en) | 1996-02-01 | 1996-02-01 | The use of terrecyclic acid A and terrecyclic acid A derivatives as novel inhibitors of human prolyl oligopeptidase |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19603510A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2730571A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-14 | Universitat De Barcelona | 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives |
| WO2022008477A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Accure Therapeutics, S.L. | 1-[1-(4-benzyloxy-3,5-difluoro-benzoyl)-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile |
-
1996
- 1996-02-01 DE DE1996103510 patent/DE19603510A1/en not_active Ceased
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2730571A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-14 | Universitat De Barcelona | 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives |
| WO2014072498A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Universitat De Barcelona | 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives |
| US10125097B2 (en) | 2012-11-12 | 2018-11-13 | Universitat De Barcelona | 1- [1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives |
| US10611727B2 (en) | 2012-11-12 | 2020-04-07 | Universitat De Barcelona | 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives |
| WO2022008477A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Accure Therapeutics, S.L. | 1-[1-(4-benzyloxy-3,5-difluoro-benzoyl)-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile |
| US12459891B2 (en) | 2020-07-07 | 2025-11-04 | Accure Therapeutics, S.L. | 1-[1-(4-benzyloxy-3,5-difluoro-benzoyl)-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69330096T2 (en) | NEW MEDICAL COMPOSITION | |
| DE60010722T2 (en) | DIBENZOPYRANEES AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SUGAR DISEASE | |
| DE2858802C2 (en) | MEDICINES FOR SUPPRESSING TUMOR CELL GROWTH | |
| EP3344611B1 (en) | Spinosyn derivatives as insecticides | |
| DE19547958B4 (en) | Anthracycline derivatives | |
| DE2831579C3 (en) | Tetrahydropyranyl ethers of daunomycin and adriamycin, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE3741056A1 (en) | MANUMYCINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
| DE60012750T2 (en) | NEW XANTHON DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND THEIR USE AS DRUGS | |
| EP0354418B1 (en) | 6-Fluoro-3,5-dihydroxycarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical preparations and intermediates | |
| DE69016914T2 (en) | PHOSPHOLIPID DERIVATIVES. | |
| DE19603510A1 (en) | The use of terrecyclic acid A and terrecyclic acid A derivatives as novel inhibitors of human prolyl oligopeptidase | |
| DE10106647A1 (en) | Ratjadon derivatives to inhibit cell growth | |
| CH640236A5 (en) | 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation | |
| DE69819340T2 (en) | OPTICALLY PURE CAMPTOTHECIN ANALOG, OPTICALLY PURE SYNTHESIS INTERMEDIATE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| CH678855A5 (en) | ||
| CH630061A5 (en) | Process for the preparation of an antibiotic derivative | |
| DE3917880A1 (en) | NEW ACYLAMINOSAEED DERIVATIVES AND DIETARY ACIDS | |
| EP0652205A2 (en) | Moenomycin degradation products containing hydroxylated or oxidized lateral lipid chain and moenomycin analogs, process for preparing and their use | |
| DE19943708B4 (en) | New C13-substituted Estra-1,3,5 (10) -trien-3-yl-sulfamates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE4229903A1 (en) | New acetals of ketophosphamide and alkyl glycosides | |
| DE10111682B4 (en) | Caloporoside derivatives, process for their preparation and their use | |
| DE3228006C2 (en) | Deoxybouvardin derivatives, process for their preparation and their use | |
| DE3041130C2 (en) | ||
| EP1532129B1 (en) | Sorbicillactone-a derivatives for the treatment of tumour and viral diseases | |
| EP0196330B1 (en) | Use of pyrrothine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07C 6238 |
|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: CYBIO SCREENING GMBH, 07745 JENA, DE |
|
| 8131 | Rejection |