DE19603402A1

DE19603402A1 - Weichgelatinekapseln

Info

Publication number: DE19603402A1
Application number: DE19603402A
Authority: DE
Inventors: Elvira Bierdel-Willkommen; Clemens Dr Sambale; Wolfgang Dr Haehnlein
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1995-02-24
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 1996-08-29
Also published as: US5916591A; GB2298137A; GB2298137B; FR2730933A1; FR2730933B1; GB9603571D0; JPH08245373A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Weichgelatinekapseln bestehend aus Kapselhülle und Kapselfüllung.

Es ist allgemein bekannt, daß Wirkstoffe in Weichgelatinekapseln verabreicht werden können, siehe z. B. R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VCH, Weinheim 1987, S. 230ff, oder EP-A-337 509. Dabei spielt die Form, in der die Füllgüter vorlie gen, sowohl für die Herstellung als auch für die Stabilität und Wirksamkeit der Weichgelatinekapseln eine wichtige Rolle.

Im allgemeinen werden bei der Herstellung der Weichgelatine kapseln flüssige oder halbfeste Füllgüter verkapselt. Liegen die Wirkstoffe in fester Form vor, so müssen sie in einer geeigneten Trägerflüssigkeit gelöst oder suspendiert oder mit Hilfe von Ver dickungsmitteln zu einer Paste angerieben werden. In vielen Fäl len weisen die Wirkstoffe, wie z. B. feste, wasserunlösliche Wirk stoffe, insbesondere Retinoide, Carotinoide oder Vitamine, in den für diese Zwecke verwendbaren Trägerflüssigkeiten keine ausrei chende Löslichkeit auf. Es entstehen daher Dispersionen, in denen die Wirkstoffe leicht sedimentieren, so daß die Dispersionen nicht mehr pumpbar ist. Auch die mit Verdickungsmitteln herge stellten Pasten weisen den Nachteil der mangelnden Pumpbarkeit auf.

Ein weiteres Kriterium beim Einsatz von Weichgelatinekapseln ist die Wirksamkeit der eingekapselten Füllgüter. Für die Wirksamkeit bedeutsam ist die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe, wobei ange strebt wird, eine möglichst hohe Bioverfügbarkeit zu erreichen.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Weich gelatinekapseln zur Verfügung zu stellen, mit denen feste, wasserunlösliche, möglichst gut bioverfügbare Wirkstoffe in der Kapselfüllung so formuliert werden können, daß bei der Herstel lung keine Sedimentationsprobleme auftreten und die Kapselfüllung pumpbar bleibt.

Die Aufgabe wird mit Weichgelatinekapseln, bestehend aus Kapsel hülle und Kapselfüllung, gelöst, deren Kapselfüllung einen oder mehrere, bei 20°C wasserunlösliche(n) Wirkstoff(e) in Form eines pulverförmigen Präparats mit folgender Korngrößenverteilung ent hält:
< 10% < 5 µm und < 1% < 400 µm. Das heißt, daß weniger als 10% der Teilchen des pulverförmigen Präparats eine Teilchengröße von unter 5 µm aufweisen und weniger als 1% der Teilchen eine Teilchengröße von über 400 µm.

Es hat sich überraschend herausgestellt, daß die erfindungs gemäßen Weichgelatinekapseln dann ohne eine Sedimentation der Wirkstoffdispersion hergestellt werden können, wenn der Wirkstoff in Form einer Dispersion eines pulverförmigen Präparats mit der angegebenen Korngrößenverteilung vorliegt, wobei Wirkstoffe mit hoher Bioverfügbarkeit eingesetzt werden können und die Biover fügbarkeit erhalten bleibt.

Die Korngrößenverteilung des pulverförmigen Präparats weist be vorzugt folgende Werte auf: < 10% < 10 µm und < 1% < 350 µm, insbesondere < 5% < 5 µm und < 1% < 320 µm.

Das Maximum der Korngrößenverteilung kann bei 40 bis 100 µm lie gen.

Das pulverförmige Präparat enthält in bevorzugter Weise neben dem festen, wasserunlöslichen Wirkstoff mit der angegebenen Korn größenverteilung ein Kolloid. Die Herstellung solcher pulver förmiger Präparate ist an sich bekannt und wird z. B. in der EP-B 065 193 beschrieben, worauf ausdrücklich verwiesen wird. Als Kolloide können quellbare Kolloide vorliegen, wie z. B. Gelatine, Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabicum, Kasein, Kaseinat Soja- Protein oder Mischungen davon. Es können aber auch Polyvinyl alkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Carboxymethyl cellulose, Hydroxypropylcellulose und Alginate eingesetzt werden. Bezüglich näherer Einzelheiten wird auf R. A. Morton, Fat Soluble Vitamins, intern. Encyclopedia of Food and Nutrition, Bd. 9, Per gamon Press 1970, S. 128 bis 131, verwiesen. Zur Erhöhung der me chanischen Stabilität des pulverförmigen Präparats ist es zweck mäßig, dem Kolloid einen Weichmacher zuzusetzen, wie Zucker oder Zuckeralkohole, z. B. Saccharose, Glukose, Lactose, Invertzucker, Sorbit, Mannit oder Glycerin. Das Verhältnis Kolloid zu Wirkstoff und Weichmacher wird im allgemeinen so gewählt, daß ein pulver förmiges Präparat erhalten wird, das 0,5 bis 25 Gew.-%, vorzugs weise 1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffs, 10 bis 50 Gew.-% des Kol loids und 20 bis 70 Gew.-% des Weichmachers, bezogen auf die Trockenmasse des Pulvers, enthält.

Zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffs gegen oxidativen Abbau ist es vorteilhaft, dem pulverförmigen Präparat Stabilisatoren wie α-Tocopherol, t-Butylhydroxytoluol, t-Butylhydroxyanisol oder Ethoxyquine zuzusetzen.

Als besonders geeignet hat sich als Kolloid eine Sojaprotein-Koh lenhydrat- oder eine Gelatine-Kohlenhydrat-Matrix herausgestellt, in die der feste Wirkstoff eingebettet ist. Liegt als fester Wirkstoff ein Retinoid, Carotinoid oder Vitamin vor, bildet das pulverförmige Präparat z. B. in kaltem Wasser eine feinteilige Dispersion.

Die Carotinoide, die in den Weichgelatinekapseln vorhanden sein können, sind die bekannten, zugänglichen, natürlichen oder syn thetischen Vertreter dieser Klasse von Verbindungen, die auch als farbgebende Mittel brauchbar sind, z. B. Carotin, Lycopin, Bixin, Zeaxanthin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Lutein, Canthaxanthin, Astaxanthin, β-Apo-4′-carotinal, β-Apo-8′-carotinal, β-Apo-12′-ca rotinal, β-Apo-8′-carotinsäure sowie Ester von hydroxy- und carbo xyhaltigen Vertretern dieser Gruppe, z. B. die niederen Alkylester und vorzugsweise die Methyl- und Äthylester. Besonders bevorzugt werden die technisch gut zugänglichen Vertreter wie β-Carotin, Canthaxanthin, β-Apo-8′-carotinal und β-Apo-8′-Carotinsäureester. Ganz besonders bevorzugt sind Weichgelatinekapseln, die als Wirk stoff in dem pulverförmigen Präparat β-Carotin enthalten.

Als Retinoide sind vor allem all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retin säure und die Ester und Amide dieser Säuren zu verstehen. Im ein zelnen sind die Formeln dieser Retinoide durch D.L. Newton, W.R. Henderson und M. B. Sporn in Cancer Research 40, 3413-3425, be schrieben, so daß auf diese Literaturstelle Bezug genommen wird.

Als Vitamine liegen in den pulverförmigen Präparaten der erfin dungsgemäßen Weichgelatinekapseln vor allem Vitamin A, Vitamin E (z. B. als Acetat), Vitamin Bi, Vitamin B₂, Vitamin B₆ und/oder B₁₂ vor.

Die pulverförmigen Präparate werden auch als Trockenpulver be zeichnet.

Neben den pulverförmigen Präparaten können die Weichgelatine kapseln noch weitere Wirkstoffe, z. B. aus den genannten Gruppen Carotinoide, Retinoide und/oder Vitamine, die oben im einzelnen aufgeführten Stoffe, insbesondere Vitamin C und/oder E in übli cher Formulierung enthalten.

Die Herstellung der Weichgelatinekapseln erfolgt in an sich be kannter Weise und ist z. B. in dem zitierten Lehrbuch von R. Voigt beschrieben. Dabei kann im einzelnen wie folgt vorgegangen wer den:
Das Formen, Füllen und Verschließen der Kapseln erfolgt zweckmä ßig in einem Arbeitsgang. Lediglich das Füllgut und die Gelatine masse für die Kapselhülle werden vorher separat angesetzt. Zur reibungslosen Einwaage und Abfüllung vor allem der Bestandteile der Kapselfüllung ist es erforderlich, daß diese fließ- und pump fähig sind, wobei bestimmte Viskositätsgruppen nicht überschrit ten werden und keine Inhomogenitäten, z. B. durch Sedimentation, auftreten dürfen. Dies ist bei den erfindungsgemäßen Weich gelatinekapseln durch die Verwendung der pulverförmigen Präparate mit der oben definierten Korngrößenverteilung gewährleistet.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung von pulver förmigen Retinoid-, Carotinoid- und/oder Vitaminpräparaten mit einer Korngrößenverteilung wie oben angegeben zur Herstellung von Weichgelatinekapseln.

Zur Bildung einer Dispersion bzw. als Dispersionshilfsmittel wer den in den erfindungsgemäßen Weichgelatinekapseln neben den pulverförmigen Präparaten die üblichen Stoffe eingesetzt, z. B. pflanzliche Öle, Lecithine, Wachse, Emulsions- bzw. Dispergier hilfen.

Die Zusammensetzung der Gelatinemasse für die Kapselhülle ist an sich bekannt und enthält neben der Gelatine (ca. 60 bis 70 Gew.-%) noch Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit (ca. 30 bis 40 Gew.-%) sowie gegebenenfalls Konservierungsmittel, Aromen, farbgebende Stoffe und/oder andere Hilfsmittel, wie sie in der EP-A-337 509 beschrieben sind.

Die Herstellung von Kapseln selbst erfolgt bevorzugt nach dem so genannten Rotary Die Process, bei dem zwischen zwei gegeneinander rotierenden Formwalzen endlose Gelatinebänder (40% Gelatine, 30% Glycerol, 30% Wasser) hindurchlaufen. Die Walzen stanzen aus den Gelatinebändern die Kapselformen aus. Gleichzeitig wird das Füllgut zwischen die beiden Stanzblättchen eingespritzt und deren Ränder werden durch die Wärmeeinwirkung miteinander ver schweißt. Die fertige Kapsel wird nun ausgestoßen, vorgekühlt und nach dem Waschen z. B. mit organischem Lösungsmittel in klimati sierter Luft von etwa 30% relativer Luftfeuchtigkeit und bei 20°C getrocknet. Die Herstellung unterschiedlicher Formen (rund, oval, oblong, Zäpfchen-, Tropfen- oder Ampullenform) ist ohne weiteres möglich. Die Kapseln sind ein- oder zweifarbig herstellbar. Im einzelnen ist dieses Verfahren im Lehrbuch von R. Voigt (loc. cit., S. 232) dargestellt.

Beispiel

Es wurde eine Kapselfüllung durch Mischen der folgenden Bestand teile hergestellt: 50 Gew.-Teile eines pulverförmigen Präparats, enthaltend 5 Gew.-Teile β-Carotin und 45 Gew.-Teile einer Gelati ne-Kohlenhydrat-Gemisches, 50 Gew.-Teile Vitamin C (DAB), 3 Gew.- Teile Sojalecithin, 12 Gew.-Teile D,L-α-Tocopherolacetat, 50 Gew.-Teile mittelkettige Triglyceride (DAB) und 32 Gew.-Teile Hartfett (DAB).

Das mit Sojalecithin und Triglyceriden vorgemischte pulverförmige Präparat war pumpbar und zeigte keine Sedimentation der festen Bestandteile.

Das Material für die Kapselhülle wurde separat hergestellt durch Mischen folgender Bestandteile: 200 Gew.-Teile Gelatine, 55 Gew.- Teile Glycerin, 60 Gew.-Teile einer 70% wäßrigen Sorbit-Lösung. Zum Einfärben des Hüllmaterials wurden noch 1 Gew. -Teile einer Mischung aus TiO₂ und einer 20%igen β-Carotin-Fettdispersion zu gegeben.

Nach dem oben beschriebenen Rotary Die Process wurden aus der Kapselfüllmasse und dem Hüllmaterial Weichgelatinekapseln in Form von Oblong Kapseln hergestellt. Das Gesamtgewicht der Kapseln be trug 950 mg.

Die Bioverfügbarkeit des eingesetzten Wirkstoffs β-Carotin-Troc kenpulver geht aus folgendem Versuch hervor:

Fütterungsversuch an Kälbern

Die Testpräparate wurden je 10 milchernährten Kälbern von glei cher Rasse und Gewicht in einer einmaligen Dosis von 6 mg β-Caro tin/kg Körpergewicht verabreicht. Nach der Verabreichung wurde der Verlauf der β-Carotin-Blutspiegelkurve über die folgenden 11 Tage analysiert. Die Bioverfügbarkeit ergibt sich aus dem Ver gleich der Flächen unter den Kurven.

Relative Bioverfügbarkeit beim Kalb (Dispersion= 100%)
β-Carotin-Dispersion 30% 100
β-Carotin-Trockenpulver 10% 819.

Claims

1. Weichgelatinekapseln bestehend aus Kapselhülle und Kapselfül lung, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselfüllung einen oder mehrere wasserunlösliche(n) Wirkstoff(e) in Form eines pulverförmigen Präparats mit folgender Korngrößenverteilung enthält: < 10% < 5 µm und < 1% < 400 µm.

2. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pulverförmige Präparat folgende Korngrößenverteilung aufweist: < 10% < 10 µm und < 1% < 350 µm.

3. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pulverförmige Präparat den oder die wasserunlöslichen Wirkstoff(e) und ein Kolloid enthält.

4. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die wasserunlösliche(n) Wirkstoff(e) aus der Gruppe Retinoide, Carotinoide und/oder Vitamine ausgewählt ist (sind).

5. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kolloid eine Gelatine-Kohlenhydrat-Matrix ist.

6. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Carotinoid β-Carotin ist.

7. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den pulverförmigen Präparaten noch weitere Wirkstoffe in üblicher Formulierung, insbesondere Vitamine wie vor allem Vitamin C und/oder E enthalten.

8. Verwendung von pulverförmigen Retinoid-, Carotinoid- und/oder Vitaminpräparaten mit einer Korngrößenverteilung gemäß An spruch 1 zur Herstellung von Weichgelatinekapseln.