DE19602861C2

DE19602861C2 - Probenahmesystem für in Trägerflüssigkeiten enthaltene Analyte sowie Verfahren zu seiner Herstellung

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Publication number: DE19602861C2
Application number: DE19602861A
Authority: DE
Inventors: Meinhard Prof Dr Knoll
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-01-28
Filing date: 1996-01-28
Publication date: 1997-12-11
Anticipated expiration: 2016-01-29
Also published as: WO1997027475A1; DE19602861A1; US6287438B1; EP0876605A1; JP2000505194A

Description

Die Erfindung betrifft ein Probenahmesystem sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung. Solche Systeme las sen sich in der chemischen und biochemischen Analytik einfach und universell einsetzen.

Es ist bekannt, daß zur Bestimmung von Stoffkonzen trationen in Flüssigkeiten elektrochemische Sensoren eingesetzt werden (vgl. F. Oehme: Chemische Sensoren, Vieweg Verlag, Braunschweig, 1991).

Neben Einzelsensoren ist es auch möglich, mit Hilfe der Halbleitertechnologie Durchflußanalysensysteme mit integrierten Sensorelementen zu realisieren (DE 44 08 352).

Solche Durchflußsysteme haben den besonderen Vorteil, daß nicht nur das flüssige Meßmedium sondern auch Kalibrierflüssigkeiten im Wechsel durch das System gepumpt werden können, so daß eine regelmäßige Kali brierung der Sensoren möglich ist.

Ein solcher elektrochemischer Meßfühler ist aus DE 30 10 470 A1 und eine ionenselektive Elektrode aus DE 30 10 461 A1 bekannt. Es ist auch bekannt, daß solche Durchflußanalysensysteme mit einer einfachen Probe nahmevorrichtung - einer Mikrodialysenadel - ausge stattet sein können (DE 44 10 224).

Darüber hinaus wurde für die Herstellung von Einzel sensoren eine besonders preisgünstige Massenproduk tionstechnologie eingeführt (DE 41 15 414).

Nachteilig am Stand der Technik ist, daß Durchfluß analysensysteme in Siliziumtechnologie nur dann zu geringen Stückkosten realisiert werden können, wenn Stückzahlen von mehr als 100.000 pro Jahr benötigt werden. Gleiches gilt für die Mikrodialysenadel, die zur Zeit noch mit handwerklichen Techniken herge stellt wird.

Darüber hinaus ist die Verbindungstechnik für Durch flußsensoren und Mikrodialysenadeln nicht so weit entwickelt, daß Schlauch- und Kanalverbindungen für das flüssige Meßmedium ohne Querschnittserweiterungen und Totvolumen mit vertretbarem Aufwand hergestellt werden können.

Aufgabe dieser Erfindung ist es darum, ein Probenah mesystem vorzugeben, das einfach aufgebaut, allein und in Kombination universell einsetzbar und mit ge ringem Aufwand herstellbar ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß für das Probenah mesystem mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und des Anspruchs 30 für das Herstellungsverfahren gelöst.

Das erfindungsgemäß ausgebildete Probenahmesystem für in Trägerflüssigkeiten enthaltene Analyte besteht aus einem flächigen Träger, in den verschiedene Durchbrü che eingebracht sind, durch die das jeweilige Meßme dium in einen Kanal gelangen und diesen dann wieder verlassen kann. Der Kanal ist mittels einer Abdeckung zumindest teilweise auf der dem Träger gegenüberlie genden Seite abgedeckt. Weiter wird eine für den Ana lyt durchlässige Membran eingesetzt, die den Kanal an seiner offenen oberen Seite zumindest teilweise über deckt. Die von der Abdeckung freigelassenen Bereiche können zur Entnahme des Analyten oder zur dortigen direkten Messung benutzt werden.

Dabei besteht die Möglichkeit, einen gesonderten Ka nalträger zwischen dem eigentlichen Träger und der Membran mit der darüberliegenden Abdeckung anzuord nen. Der Kanal kann aber auch direkt im Träger ausge bildet sein.

Wird ein Kanalträger verwendet, ist es günstig, die sen mit zusätzlichen Durchbrüchen zu versehen, die im zusammengebauten Zustand des erfindungsgemäß ausge bildeten Probenahmesystems mit den bereits genannten Durchbrechungen im Träger korrespondieren.

Ein Beispiel für ein erfindungsgemäß ausgeführtes Probenahmesystem kann so aufgebaut sein, daß ein Trä ger 1 mit mindestens zwei Durchbrüchen 4, 5 mit einem Kanalträger 6 mit mindestens zwei Durchbrüchen 9, 10 sowie mindestens einem Kanal 11 fest verbunden ist und der Kanalträger 6 mit mindestens einer Membran 12 fest verbunden ist und die Membran 12 mit einer Ab deckung 13 fest verbunden ist und durch die Durchbrü che 4, 5 sowie 9, 10 der Analyt oder eine dieses ent haltende Trägerflüssigkeit bzw. Trägergas dem Kanal 11 zugeführt werden kann, die diesen Kanal durch strömt und den Analyten aufnehmen kann, der mit der für diesen Analyten permeablen Membran 12 an dem nicht abgedeckten Bereich 14 der Membran 12 in Kon takt steht, und der Analyt oder auch die diese ent haltende Trägerflüssigkeit durch den Kanal an den Öffnungen 16, 17 in der Abdeckung 13 vorbeigeführt werden kann, in denen elektrochemische oder optische Sensorelemente einfügbar sind, mit denen Stoffkonzen trationen oder Ionenaktivitäten meßbar sind.

Träger 1 und der Kanalträger 6 bestehen aus ein ge genüber den Analyten und dem Trägerfluid inerten Ma terial, zum Beispiel aus Kunststoff (Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polyoxymethylen (POM), Poly carbonat (PC), Ethylen/Propylen-Cop. (EPDM), Polyvi nylidenchlorid (PVDC), Polychlortrifluorethylen, Po lyvinylbutyral (PVB), Celluloseacetat (CA), Polypro pylen (PP), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polyamid (PA), Tetrafluorethylen/Hexafluorpropylen-Cop. (FEP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Phenol-Formaldehyd (PF), Epoxid (EP), Polyurethan (PUR), Polyester (UP), Silicon, Melamin-Formaldehyd (MF), Harnstoff-Formal dehyd (UF), Anilin-Formaldehyd, Capton o.a.).

Der Träger 1 kann aber auch aus Glas, Keramik oder Silizium gefertigt sein. Gleiches gilt für den Kanal träger 6.

Die Durchbrüche 4, 5 und 9, 10 im Träger 1 und im Kanalträger 6 sowie der Kanal 11 werden so herge stellt, daß der Träger 1 und/oder der Kanalträger 6 durch Spritzgieß-, Preßtechniken oder das LIGA-Ver fahren mit diesen Strukturen hergestellt werden, oder diese Strukturen nachträglich durch Schneiden, Stan zen, Fräsen, Bohren, Ätzen, Laserschneiden, Funken erosion o. ä. hergestellt werden.

Die typischen Abmessungen des Trägers 1 liegen für die Länge bei 1 bis 10 cm, für die Breite bei 0,5 bis 5 cm und für die Dicke bei 0,1 bis 1 mm. Für den Ka nalträger 6 gelten gleiche oder ähnliche Größen. Die Durchbrüche 4, 5 und 9, 10 haben Durchmesser zwischen 0,1 und 10 mm. Die Breite des Kanals 11 liegt zwi schen 0,1 und 10 mm.

Die feste Verbindung zwischen Träger 1 und Kanalträ ger 6 kann - je nach Material - nach dem Stand der Technik durch Kleben, Schweißen oder Laminieren (bei Kunststoffen) oder Kleben (bei Glas, Keramik, Silizi um) oder anodisches Bonden (bei Glas auf Silizium) erfolgen.

Für das Laminieren von Kunststoffolien werden auch spezielle Laminierfolien am Markt angeboten, die sich heiß laminieren lassen (z. B. CODOR-Folie aus Poly ethylen und Polyester der Firma TEAM CODOR, Deutsch land, Marl).

Die Membran 12 ist je nach Anwendungsfall als Dialy semembran, gaspermeable Membran, Gitter oder Gewebe aus Kunststoff-, Papier- oder Textilfasern ausge führt. Ihre Dicke liegt zwischen 10 und 1000 µm. Für Dialysemembranen lassen sich folgende Materialien verwenden: Polycarbonat, Celluloseacetat, Cellulose hydrat, Cuprophan, Thomapor, regenerierte Cellulose, Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyamid, Polymethyl methacrylat o.a.

Für eine gaspermeable Membran lassen sich folgende Materialien einsetzen:
Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polyoxyme thylen (POM), Polycarbonat (PC), Ethylen/Propylen- Cop. (EPDM), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polychlor trifluorethylen, Polyvinylbutyral (PVB), Cellulose acetat (CA), Polypropylen (PP), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polyamid (PA), Tetrafluorethylen/Hexafluor propylen-Cop. (FEP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Phenol-Formaldehyd (PF), Epoxid (EP), Polyurethan (PUR), Polyester (UP), Silicon, Melamin-Formaldehyd (MF), Harnstoff-Formaldehyd (UF), Anilin-Formaldehyd, Capton o.a.

Entscheidend für die Gaspermeabilität ist neben der Materialauswahl die Dicke der Membran.

Die feste Verbindung zwischen Membran 12 und Kanal träger 6 kann nach dem Stand der Technik durch Kle ben, Schweißen oder Laminieren erfolgen.

Die Abdeckung 13 wird nach gleichen oder ähnlichen Verfahren wie der Träger 1 hergestellt und durch Kle ben, Schweißen oder Laminieren mit der Membran so fest verbunden, daß diese ganz oder zum Teil von der Abdeckung 13 bedeckt ist.

In die Öffnungen 16, 17 der Abdeckung 13 sind alle Sensorelemente integrierbar, die klein genug reali siert werden können und zum Beispiel aus F. Oehme: Chemische Sensoren, Vieweg Verlag, Braunschweig, 1991 oder aus DE 41 15 414 bekannt sind.

Die besonderen Vorteile dieser Erfindung liegen dar in, daß chemische und biochemische Sensoren in Multi sensoranordnungen gemeinsam mit Durchflußkanälen so wie Mikrodialyseelementen so als Einheit realisiert werden können, daß sie sich mit geringem Aufwand pro duzieren läßt. Damit kann mit einer Vorrichtung die Probe genommen und Stoffkonzentrationen mit Hilfe integrierter Sensoren gemessen werden. Die Durchfluß anordnung macht es möglich, die Sensoren mit Hilfe von Kalibrierflüssigkeiten regelmäßig zu kalibrieren.

Darüber hinaus entfallen Querschnittsveränderungen zwischen dem Ort der Probenahme im Bereich 14 der nicht abgedeckten Membranoberfläche und den Orten, an denen Sensorelemente in den Öffnungen 16, 17 der Ab deckung 13 mit der Trägerflüssigkeit in Kontakt ste hen.

Außerdem ist es dadurch sehr leicht möglich, Sensor elemente in das Durchflußsystem zu integrieren, da der Kanal vor dem Einbringen des Sensorelementes schon mit einer für den Analyten permeablen Membran 12 bedeckt ist, was auch das Einfüllen von zusätzli chen Membranlösungen ermöglicht, ohne daß diese in den darunterliegenden Kanal fließen.

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Fig. 1 bis 22 dargestellt. Es zeigen:

Fig. 1 einen Schichtaufbau eines ersten Beispiels eines Probenahmesystems, in das Sensorele mente integrierbar sind;

Fig. 2 ein Probenahmesystem nach Fig. 1;

Fig 3 ein Sensorelement eines Probenahmesystems, das in Durchbrüche integrierbar ist;

Fig. 4 ein zweites Ausführungsbeispiel eines Pro benahmesystems mit einem ionenselektiven Sensorelement;

Fig. 5 ein drittes Ausführungsbeispiel eines Pro benahmesystem mit einem Biosensorelement;

Fig. 6 ein viertes Ausführungsbeispiel eines Pro benahmesystems mit Sensorelement zur Mes sung von in Flüssigkeiten gelösten Gasen;

Fig. 7 ein fünftes Ausführungsbeispiel eines Pro benahmesystems mit einem Glucosesensor;

Fig. 8 einen Elektrodenträger nach Fig. 7;

Fig. 9: ein Probenahmesystem nach Fig. 7 mit Glu cosesensor;

Fig. 10 ein Probenahmesystem eines sechsten Ausfüh rungsbeispieles mit zusätzlichem Kanal schluß;

Fig. 11 ein siebentes Ausführungsbeispiel eines Probenahmesystems;

Fig. 12 ein Probenahmesystem nach einem achten Aus führungsbeispiel;

Fig. 13 ein Probenahmesystem eines neunten Ausfüh rungsbeispieles mit zusätzlicher Membran;

Fig. 14 ein Probenahmesystem in einem elften Aus führungsbeispiel mit externem Anschluß von Sensorelementen;

Fig. 15 ein Probenahmesystem in einem zwölften Aus führungsbeispiel;

Fig. 16 ein Probenahmesystem in einem dreizehnten Ausführungsbeispiel;

Fig. 17 ein Probenahmesystem in einem vierzehnten Ausführungsbeispiel, in die Sensorelemente integrierbar sind;

Fig. 18 ein Probenahmesystem als fünftes Ausfüh rungsbeispiel, in die Sensorelemente inte grierbar sind;

Fig. 19 ein Probenahmesystem in einem sechzehnten Ausführungsbeispiel mit integrierter Reak tionsstrecke;

Fig. 20 ein Probenahmesystem nach Fig. 4 mit Anschlußblock und

Fig. 21 eine nadelförmige Probenahme- und Sensor einheit.

Ein erstes Ausführungsbeispiel ist in den Fig. 1 bis 3 dargestellt. Es zeigt die Fig. 1 die Schich tenfolge einer Probenahmeeinheit, in die Sensorele mente integrierbar sind. In Fig. 2 ist der Schicht aufbau nach dem Zusammenfügen der verschiedenen Ebe nen und dem festen Verbinden derselben dargestellt. In die Öffnungen 16, 17 der Abdeckung 13 können Sen sorelemente integriert sein, wie sie zum Beispiel aus DE 41 15 414 bekannt sind. Ein solches Sensorelement ist in Fig. 3 gezeigt. Hier steht eine ionenselekti ve Membran 18 in direktem Kontakt mit einer Edelme tallableitung 19 aus Silber. Dieses Sensorelement wird so in die Öffnung 16 der Abdeckung 13 einge setzt, daß die ionenselektive Membran 18 in direktem Kontakt mit der Membran 12 steht und die Edelmetall ableitung 19 durch die Öffnung 16 hindurch mit einem Kontaktstift von außen kontaktiert und mit einer Meß elektronik verbunden werden kann. Das Sensorelement nach Fig. 3 kann dann zusätzlich mit einem Klebstoff an der Oberfläche der Abdeckung 13 so fixiert werden, daß die Edelmetallableitung von Klebstoff frei bleibt. Zur Verbesserung des elektrochemischen Kon taktes zwischen der Membran 12 und der ionenselekti ven Membran 18 kann vor dem Einsetzen des Sensorele mentes die Membran 12 in der Öffnung 16 mit einem dünnen Hydrogelfilm (zum Beispiel HEMA) überzogen werden, der als Lösung in die Öffnung (16) gefüllt wird, nach Ausbildung des Hydrogelfilms wird das Sen sorelement nach Fig. 3 eingesetzt.

In die Öffnung 17 wird eine Referenzelektrode einge setzt, die in gleicher Weise wie das Sensorelement nach Fig. 3 aufgebaut ist. Hier besteht allerdings die Schicht 18 in Fig. 3 aus einem KCl-Gel und die Schicht 19 aus einem chloridisierten Silberfilm.

Träger 1, Kanalträger 6 und Abdeckung 13 werden in diesem Beispiel aus einer 150 µm dicken Laminierfolie durch Ausstanzen hergestellt. Diese Folie besteht aus Polyethylen und Polyester und ist unter dem Namen CODOR-Folie im Handel erhältlich. Die Membran 12 ist eine 50 µm dicke Dialysemembran aus Polycarbonat. Das feste Verbinden des Trägers 1, des Kanalträgers 6, der Membran 12 und der Abdeckung 13 erfolgt durch Laminieren bei 125°C.

Für die Durchführung einer Messung wird eine Träger flüssigkeit (zum Beispiel eine Kochsalzlösung) durch den Durchbruch 5 des Trägers in den Kanalbereich 11 gepumpt. Die Trägerflüssigkeit verläßt die Anordnung über den Durchbruch 4 im Träger 1. Die nicht von der Abdeckung 13 bedeckte Oberfläche 14 der Membran 12 wird zum Beispiel durch Eintauchen in direkten Kon takt mit dem flüssigen Meßmedium gebracht.

Die Meßionen diffundieren durch die Dialysemembran 12, gelangen im Kanal 11 in den Trägerflüssigkeits strom und werden zum Sensorelement transportiert, das sich in der Öffnung 16 der Abdeckung 13 befindet. Die ionenselektive Membran 18 des Sensorelementes nach Fig. 3 steht somit über die Dialysemembran in Kon trakt mit dem Meßmedium. Es bildet sich in Abhängig keit von der Aktivität des Meßions eine Potentialdif ferenz zwischen Meßlösung und ionenselektiver Membran aus, die zwischen den Metallableitungen 19 des Sen sorelementes bzw. der Referenzelektrode mit Hilfe eines hochohmigen Millivoltmeters gemessen werden kann.

Es ist aber auch möglich, in die Öffnungen 16, 17 keine elektrochemischen Sensorelemente, sondern be kannte optische Sensorelemente einzusetzen.

Ein zweites Ausführungsbeispiel ist in Fig. 4 darge stellt. Die Fig. 4 zeigt eine Anordnung nach Fig. 1 und 2 im Schnitt. Abweichend von den Fig. 1 und 2 ist in die Öffnung 16 der Abdeckung 13 kein Sensor element nach Fig. 3 eingefügt. Hier in Fig. 4 ist für die Realisierung eines Sensorelementes auf der Abdeckung 13 ein 0,1 bis 1 µm dicker Edelmetallfilm 20, 21 (z. B. aus Silber) mit Hilfe der Aufdampf-, Sputter- oder Siebdrucktechnik aufgebracht (beide Edelmetallfilme 20, 21) sind aus gleichem Material und miteinander verbunden). In die Öffnung 16 wird nun mit Hilfe einer Mikropipette oder einem automa tischen Dispenser eine Membranlösung, z. B. aus PVC oder Silicon, mit Ionencarriern eingebracht. Solche Membranlösungen sind u. a. auch aus F. Oehme, Chemi sche Sensoren, Vieweg Verlag, Braunschweig, 1991 be kannt. Nach Verfestigung der Sensormembran 22 durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Vernetzung unter UV-Licht wirkt diese Anordnung als ionenselek tives Sensorelement. Als Referenzelektrode kann in der Öffnung 17 ein ähnliches Element eingebracht wer den. Hier werden die Membran 22 als KCl-Gel und der Metallfilm 20, 21 als Silberfilm ausgeführt, dessen Oberfläche chloridisiert ist.

Ein drittes Ausführungsbeispiel zeigt die Fig. 5. Diese Darstellung entspricht der Darstellung in Fig. 4. Allerdings ist hier eine zusätzliche Membran 23 eingebracht. Wird diese Membran 23 als Gelschicht mit einem Enzym (z. B. dem Enzym Urease) ausgeführt und die Membran 22 als pH-empfindliche oder ammoniumse lektive Membran ausgeführt, so entsteht ein Biosen sorelement für die Messung von Harnstoffkonzentratio nen. Beide Membranen 22 und 23 lassen sich nachein ander, wie oben ausgeführt, aus flüssiger Phase in die Öffnung 16 einfüllen und verfestigen. Die Ausge staltung der Referenzelektrode geschieht in gleicher Weise wie im zweiten Ausführungsbeispiel.

Im vierten Ausführungsbeispiel (Fig. 6) ist ein Sen sorelement für die Messung von gelösten Gasen in Flüssigkeiten gezeigt. Der Aufbau erfolgt ähnlich wie in Fig. 4 dargestellt. Allerdings ist hier in Fig. 6 eine zusätzliche gaspermeable Membran 24 zwischen Membran 12 und Abdeckung 13 einlaminiert. Diese gas permeable Membran besteht zum Beispiel aus einem 50 µm dicken PTFE-Film. Für die Ausgestaltung eines Sau erstoffsensors vom Clark-Typ sind im Gegensatz zu den vorhergehenden Ausführungsbeispielen die Edelmetall filme 20, 21 nicht aus gleichem Material und nicht miteinander verbunden. Der Edelmetallfilm 20 besteht zum Beispiel aus Platin (Kathode) und der Edelmetall film 21 aus Silber, dessen Oberfläche chloridisiert ist (Ag/AgCl-Anode). Die Membran 22 ist als KCl-Gel ausgeführt. Durch die Dialysemembran 12 und die gas permeable Membran 24 kann der Sauerstoff bis zur Pla tinkathode diffundieren, wo er elektrochemisch umge setzt wird und ein elektrischer Strom zwischen Pt- Kathode 20 und Ag/AgCl-Anode 21 fließt, wie dies vom Clark-Sauerstoffsensor bekannt ist.

Ein fünftes Ausführungsbeispiel (Fig. 7 bis 9) stellt einen Glucose-Sensor dar. In Fig. 7 ist eine Schichtenfolge gemäß Fig. 1 gezeigt. Zusätzlich be findet sich hier in Fig. 7 ein Elektrodenträger 25 aus gleichem Material wie Träger 1 und Kanalträger 6. Der Elektrodenträger 25 ist mit einer Platinschicht 26 und einem Silberfilm 27 mit Hilfe der oben angege benen Verfahren beschichtet. Beide Filme 26, 27 haben Schichtdicken zwischen 0,1 und 1 µm. Die Oberfläche des Silberfilms 27 wird im Betrieb des Sensorelemen tes in Silberchlorid umgewandelt. Der Elektrodenkör per 25 mit dem Edelmetallfilm 26 ist in Fig. 8 ver größert im Schnitt dargestellt. Der Elektrodenkörper ist mit kleinen Löchern 28 versehen, deren Durchmes ser zwischen 50 und 1000 µm liegen. Die Fig. 9 zeigt die zusammengefügte Konfiguration ebenfalls im Schnitt. Die Gelschicht 31 besteht zum Beispiel aus Polyvinylalkohol (PVA) und wird durch Einfüllen einer Lösung in die Öffnung 16 des Trägers 13 eingebracht und verfestigt wie dies aus der DE 44 08 352 bekannt ist. In ihr ist das Enzym Glucoseoxidase immobili siert.

In die Öffnung 17 wird für die Realisierung einer Referenzelektrode ein KCl-Gel eingefüllt.

Zur Messung der Glucosekonzentration wird mit Hilfe von zwei Kontaktstiften durch die Durchbrüche 29, 30 in der Abdeckung 13 zwischen Pt- 26 und Ag/AgCl- Elektrode 27 eine elektrische Spannung (typisch 600 mV) angelegt und in Abhängigkeit von der Glucose konzentration ein elektrischer Strom gemessen.

Es ist aber auch möglich, den Elektrodenkörper 25 so auszubilden, daß die Löcher 28 erst nach dem Aufbrin gen der Metallschichten 26, 27 eingebracht werden, so daß die Innenwände der Löcher 28 nicht metallbe schichtet sind. Dies ist wichtig, wenn mit solchen Elektrodenkörpern 25 anstelle von amperometrischen potentiometrische Sensorelemente realisiert werden.

Ein sechstes Ausführungsbeispiel ist in der Fig. 10 dargestellt. Diese Konfiguration entspricht der Dar stellung in Fig. 1. Allerdings ist hier ein zusätz licher Kanal 11′′ in den Kanalträger 6′ eingebracht. Durch die Durchbrüche 32 und 33 kann eine Kalibrier flüssigkeit dem Sensorelement zugeführt werden, das sich in der Öffnung 16 befindet.

In der Fig. 11 ist ein siebentes Ausführungsbeispiel in Anlehnung an Fig. 1 dargestellt. Hier sind aller dings die Öffnungen 16, 17 in der Abdeckung 13 (Fig. 1) durch die Öffnungen 34, 35 ersetzt, die sich im träger 1′′ befinden. In diese Öffnungen werden wie im Ausführungsbeispiel 2 gezeigt, ein Sensorelement nach Fig. 3 und eine Referenzelektrode eingesetzt.

Ein achtes Ausführungsbeispiel zeigt in Anlehnung an Fig. 1 die Fig. 12. Hier bedeckt die Membran 37 (sie ersetzt die Membran 12) den Kanalträger 6 nur teilweise. Die Abdeckung 38 ist größer ausgeführt und besitzt ein Fenster 41 durch das das Meßmedium mit der Membran 37 in Kontakt gebracht werden kann. In den Öffnungen 39, 40 können, wie oben beschrieben, Sensorelemente und Referenzelektroden realisiert wer den.

In Fig. 13 ist ein neuntes Ausführungsbeispiel dar gestellt. Zusätzlich zu einer Dialysemembran 37 (vergl. auch Fig. 12) ist hier eine weitere Membran 42 (z. B. aus PTFE) eingebracht, die gaspermeabel ist. In der Öffnung 39 kann analog zum vierten Ausfüh rungsbeispiel ein Sensor für gelösten Sauerstoff rea lisiert werden.

Zehntes Ausführungsbeispiel: Es ist ebenso möglich, die Membran 42 in Fig. 13 aus einer dünnen PVC-Folie herzustellen und in die Öffnungen 39, 40 eine Lösung zur Erzeugung einer ionenselektiven PVC-Membran ein zufüllen und damit analog zum Ausführungsbeispiel zwei ein ionenselektives Sensorelement auszubilden.

Ein elftes Ausführungsbeispiel ist in der Fig. 14 gezeigt. Im Gegensatz zum ersten Ausführungsbeispiel werden hier keine Sensorelemente und Referenzelektro den in Öffnungen der Abdeckung (13 in Fig. 1, 36 in Fig. 14) hergestellt. Diese Vorrichtung dient als Probenahmeeinheit nach dem Mikrodialyseprinzip. Sen soren können extern in den Flüssigkeitsstrom einge bracht werden, der den Kanal 11 durchströmt.

In einem zwölften Ausführungsbeispiel (Fig. 15) sind im Gegensatz zu Fig. 1 der Träger und der Kanalträ ger (1 und 6 in Fig. 1) zu einer Einheit 43 zusammen gefügt. Dieser Träger 43 besteht zum Beispiel aus PVC und ist 5 mm dick. Die Durchbrüche 44, 45 gehen über die gesamte Dicke; der Kanal 46 hat eine Tiefe von 1 mm.

Das dreizehnte Ausführungsbeispiel zeigt in Fig. 16 eine Konfiguration nach Fig. 15. Hier ist zusätzlich eine Probenahmeschicht 47 auf die Membran 12 aufge klebt. Diese Schicht 47 besteht aus Filterpapier, das einen Tropfen des flüssigen Mediums aufnehmen kann.

Die Fig. 17 zeigt ein vierzehntes Ausführungsbei spiel. Es ist eine Durchflußanordnung dargestellt, die aus einem Träger 48, einem Kanalträger 51, einer Membran 55 (Dialysemembran oder gaspermeable Mem bran), sowie einer Abdeckung 56 besteht, in deren Öffnungen 57, 58, 59, wie oben ausgeführt, Sensorele mente und Referenzelektroden eingebracht werden kön nen. Die Anordnung arbeitet wie eine Sensor-Durch flußzelle, der das flüssige Meßmedium durch den Durchbruch 49 zugeführt und durch den Durchbruch 50 wieder entzogen wird.

Ein fünfzehntes Ausführungsbeispiel zeigt die Fig. 18 in Anlehnung an Fig. 17. Allerdings fehlt in Fig. 18 die Membran 55. In die Öffnungen 57, 58, 59 können Sensorelemente nach Fig. 3 eingesetzt werden.

Ein sechzehntes Ausführungsbeispiel ist in Fig. 19 als Schichtenfolge dargestellt. Alle Schichten sind wieder miteinander fest verbunden.

Hier wird ein flüssiges Meßmedium durch den Durch bruch 64 im Träger 63 dem Kanal 69 zugeführt und über den Durchbruch 65 wieder entzogen. Das Meßmedium fließt durch den Kanal 69 im Kanalträger 66. Durch die Dialysemembran 70 hindurch steht das flüssige Meßmedium mit einem reaktiven Material in Kontakt, das in den kanalförmigen Durchbruch (Reaktionsstrecke 74) in der Abdeckung 71 eingebracht ist. In den Öff nungen 72, 73 sind wieder Sensorelemente und Referen zelektroden eingebracht, die die Stoffkonzentration vor und nach der Reaktionsstrecke messen.

Als reaktives Material kann ein Polymer, Gel oder Hydrogel mit immobilisierten Enzymen, Antikörpern oder Mikroorganismen verwendet werden. Befinden sich zum Beispiel sauerstoffverbrauchende Mikroorganismen in der Reaktionsstrecke und sind die Sensorelemente in den Öffnungen 72, 73 als Sauerstoffsensoren ausge bildet, so kann ein Sensorsystem für den biologischen Sauerstoffbedarf realisiert werden.

In der Fig. 20 ist eine Anordnung nach Fig. 4 ge zeigt. Hier ist der Zu- und Abfluß der Trägerflüssig keit mit Hilfe eines Kunststoffblocks 76 mit minde stens einem Kanal 77 realisiert, der gegen den Träger 1 mit Hilfe eines O-Ringes 78 abgedichtet ist. Zu sätzlich zu Fig. 4 ist das Membranmaterial 22 mit einer Verkapselungsschicht 75 aus Epoxidharz versie gelt.

Die Fig. 21 zeigt eine Anordnung gemäß Fig. 2, die an der Spitze nadelförmig ausgebildet ist. Die Breite der Nadelsonde beträgt 0,1 bis 5 mm. Unter der Mem bran 79 ist der Kanal 80 des Kanalträgers erkennbar. In den Öffnungen 86, 87 der Abdeckung 85 werden, wie oben ausgeführt, Sensorelemente und Referenzelektro den eingesetzt. Die Trägerflüssigkeit kann durch die Durchbrüche 88, 89 zu- und abgeführt werden.

Claims

1. Probenahmesystem für in Trägerflüssigkeiten ent haltene Analyte, mit einem flächigen Träger (1, 43, 48, 63), einem Kanal (11, 46, 54, 69, 80) durch den über Durchbrüche (4, 5, 44, 45, 49, 50, 64, 65, 88, 89) im Träger (1, 43, 48, 63) Meßmedium führbar ist und der Kanal (11, 45, 54, 69, 80) mittels einer Abdeckung (13, 56, 71, 85) zumindest teilweise überdeckt ist, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen Abdeckung (13, 36, 56, 71, 85) und der offenen oberen Seite des Kanals (11, 46, 54, 69, 80), diesen zumindest teilweise überdeckend, eine für den Analyt durchlässige Membran (12, 37, 42, 55, 70, 79) angeordnet ist und der Ana lyt aus Bereichen (14, 16, 17, 29, 30, 39, 40, 57, 58, 59, 72, 73, 74, 86, 87), die nicht mit der Abdeckung (13, 36, 71, 85) verschlossen sind, entnehmbar oder dort meßbar ist.

2. Probenahmesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kanal (11, 54, 69) in einem mit dem Träger (1, 48, 63) verbun denen Kanalträger (6, 51, 66) ausgebildet ist.

3. Probenahmesystem nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß im Kanalträger (6, 51, 66) mit den Durchbrüchen (4, 5, 44, 45, 49, 50, 64, 65, 88, 89) korrespondierende Durchbrü che (9, 10, 52, 53, 67, 68) ausgebildet sind.

4. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger (1), der Kanalträger (6) und/oder die Abdeckung (13, 56, 71, 85) aus Kunststoff (Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polyoxymethylen (POM), Poly carbonat (PC), Ethylen/Propylen-Cop. (EPDM), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polychlortrifluo rethylen, Polyvinylbutyral (PVB), Celluloseace tat (CA), Polypropylen (PP), Polymethylmethacry lat (PMMA), Polyamid (PA), Tetrafluorethylen/- Hexafluorpropylen-Cop. (FEP), Polytetrafluoret hylen (PTFE), Phenol-Formaldehyd (PF), Epoxid (EP), Polyurethan (PUR), Polyester (UP), Sili con, Melamin-Formaldehyd (MF), Harnstoff-Formal dehyd (UF), Anilin-Formaldehyd, Capton o.a.) oder aus Glas, Keramik oder Silizium bestehen.

5. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger (1, 48, 63) in einer Länge von 1 bis 10 cm, einer Breite 0,5 bis 5 cm und einer Dicke von 0,1 bis 1 mm ausgebildet ist, und der Kanalträger (6, 51, 66) annähernd die gleiche Größe aufweist, die Durch brüche (4, 5, 9, 10, 32, 33, 49, 50, 52, 53, 64, 65, 67, 68) einen Durchmesser zwischen 0,1 und 10 mm haben, und die Breite des Kanals (11, 46, 54, 69, 80) zwischen 0,1 und 10 mm liegt.

6. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran (12) je nach Anwendungsfall als Dialysemembran oder gas permeable Membran ausgeführt ist, und ihre Dicke zwischen 10 und 1000 µm liegt.

7. Probenahmesystem nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Dialysemembranen aus Materialien, wie Polycarbonat, Celluloseace tat, Cellulosehydrat, Cuprophan, Thomapor, rege nerierte Cellulose, Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyamid, Polymethylmethacrylat bestehen.

8. Probenahmesystem nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die gaspermeable Membran aus Materialien, wie Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polyoxymethylen (POM), Polycarbonat (PC), Ethylen/Propylen-Cop. (EPDM), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polychlortrifluo rethylen, Polyvinylbutyral (PVB), Celluloseace tat (CA), Polypropylen (PP), Polymethylmethacry lat (PMMA), Polyamid (PA), Tetrafluorethylen/- Hexafluorpropylen-Cop. (FEP), Polytetrafluoret hylen (PTFE), Phenol-Formaldehyd (PF), Epoxid (EP), Polyurethan (PUR), Polyester (UP), Sili con, Melamin-Formaldehyd (MF), Harnstoff-Formal dehyd (UF), Anilin-Formaldehyd, Capton bestehen.

9. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Sen sorelement in eine Öffnung (16, 39, 57, 58, 59, 72, 86), die als nicht abgedeckter Bereich der Abdeckung (13, 38, 56, 71, 85) ausgebildet ist, einsetzbar ist.

10. Probenahmesystem nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Sensorelement so einsetzbar ist, daß seine ionenselektive Membran (18) in direktem Kontakt mit der Membran (12) steht, und eine Edelmetallableitung (19) durch die Öffnung (16) hindurch mit einer Meßelektro nik verbindbar ist.

11. Probenahmesystem nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Membran (12) und der ionenselektiven Membran (18) des Sensorelementes ein Hydrogelfilm ausgebildet ist.

12. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in eine zweite Öff nung (17) der Abdeckung (13) eine zusätzliche Referenzelektrode einsetzbar ist, bei der die mit der Membran (12) in Kontakt stehende Schicht (18) aus einem KCl-Gel und die Schicht (19) aus einem chloridisierten Silberfilm besteht.

13. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß in die Öffnungen (16, 17, 39, 40, 57, 58, 59, 72, 73, 86, 87) optische Sensorelemente einsetzbar sind.

14. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß auf der Abdeckung (13) ein 0,1 bis 1 µm dicker Edelmetallfilm (20, 21) mittels Aufdampf-, Sputter- oder Siebdruck technik aufgebracht ist, beide Edelmetallfilme (20, 21) aus gleichem Material bestehen und mit einander verbunden sind, und in die Öffnung (16) eine Membranlösung aus PVC oder Silicon mit Io nencarriern eingebracht ist, und als Referenzel ektrode in der Öffnung (17) ein ähnliches Ele ment eingebracht ist, bei der die Membran (22) als KCl-Gel und der Metallfilm (20, 21) als Sil berfilm ausgeführt ist, dessen Oberfläche chlo ridisiert ist.

15. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine zusätzliche Membran (23) eingebracht ist, diese Membran (23) als Gelschicht mit einem Enzym ausgeführt ist und die Membran (22) als pH-empfindliche oder ammoniumselektive Membran ausgebildet ist.

16. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß am Sensorelement eine zusätzliche gaspermeable Membran (24) zwi schen Membran (12) und Abdeckung (13) angeordnet ist, die gaspermeable Membran (24) aus einem 50 µm dicken PTFE-Film, der Edelmetallfilm (20) aus Platin (Kathode) und der Edelmetallfilm (21) aus Silber besteht, dessen Oberfläche chloridi siert ist (Ag/AgCl-Anode), und die Membran (22) als KCl-Gel ausgeführt ist.

17. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Elektrodenträger (25) zwischen Membran (12) und Abdeckung (13) eingefügt ist, und der Elektrodenträger (25) mit einem Platinfilm (26) und einem Silberfilm (27) beschichtet ist, und beide Filme (26, 27) Schichtdicken zwischen 0,1 und 1 µm haben, der Elektrodenkörper (25) mit kleinen Löchern (28) versehen ist, deren Durchmesser zwischen 50 und 1000 µm liegen; eine Gelschicht (31) aus Polyvi nylalkohol (PVA) in die Öffnung (16) des Trägers (13′) eingebracht und verfestigt ist, wobei in der Gelschicht (31) das Enzym Glucoseoxidase immobilisiert ist, und in die Öffnung (17) Re ferenzelektrode ein KCl-Gel eingefüllt ist.

18. Probenahmesystem nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Elektrodenkörper (25) so ausgebildet ist, daß die Innenwände der Löcher (28) nicht metallbeschichtet sind.

19. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein zusätzlicher Kanal (11′′) in den Kanalträger (6′) eingebracht ist, und durch Durchbrüche (32) und (33) eine Kalibrierflüssigkeit dem Sensorelement zuführbar ist, das in die Öffnung (16) eingesetzt ist.

20. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß im Träger (1′′) Öff nungen (34, 35) ausgebildet sind, in die ein Sensorelement und eine Referenzelektrode ein setzbar sind.

21. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran (37) den Kanal (11), teilweise überdeckbar, in ein Fen ster (41) der Abdeckung (38) einsetzbar ist, und in den Öffnungen (39, 40) Sensorelemente und Referenzelektroden einsetzbar sind.

22. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu einer Dialysemembran (37), eine weitere gaspermeable Membran (42) eingebracht ist, und in der Öffnung (39) ein Sensor für gelösten Sauerstoff reali siert ist.

23. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran (42) aus einer dünnen PVC-Folie besteht und in die Öff nungen (39, 40) eine Lösung zur Erzeugung einer ionenselektiven PVC-Membran eingefüllt ist, und damit ein ionenselektives Sensorelement ausge bildet ist.

24. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß Träger und Kanalträ ger als Einheit (43) ausgebildet sind, und sich die Durchbrüche (44, 45) über die gesamte Dicke erstrecken, und der Kanal (46) eine Tiefe von 1 mm hat.

25. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich eine Pro benaufnahmeschicht (47) auf die Membran (12) aufgebracht ist, und diese Schicht (47) aus Fil terpapier besteht.

26. Probenahmesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Durchflußanord nung aus einem Träger (48), einem Kanalträger (51), einer Membran (55) sowie einer Abdeckung (56) besteht, in deren Öffnungen (57, 58, 59) Sensorelemente und Referenzelektroden einsetzbar sind, das Fluid durch den Durchbruch (49) zu führ- und durch den Durchbruch (50) abführbar ist.

27. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß in der Abdeckung (71) ein ein reaktives Material enthaltender kanalförmiger Durchbruch als Reaktionsstrecke (74) eingebracht ist, und in den Öffnungen (72, 73) Sensorelemente und Referenzelektroden, zur Messung der Stoffkonzentration vor und nach der Reaktionsstrecke (74), eingebracht sind.

28. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Zu- und Abfluß der Trägerflüssigkeit mittels eines Kunststoff blocks (76) mit mindestens einem Kanal (77) rea lisiert ist, der gegen den Träger (1) mit Hilfe eines O-Ringes (78) abgedichtet ist, und zusätz lich das Membranmaterial (22) mit einer Verkap selungsschicht (75) aus Epoxidharz versiegelt ist.

29. Probenahmesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Anordnung nadel förmig ausgebildet ist, und die Breite der Na delsonde 0,1 bis 5 mm beträgt.

30. Verfahren zur Herstellung eines Probenahmesy stems nach den Ansprüchen 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchbrüche (4, 5, 16, 17, 29, 30, 39, 40, 41, 44, 45, 49, 50, 64, 65, 88, 89, 57, 58, 59, 72, 73, 74, 86, 87) im Träger (1, 43, 48, 63) und im Kanalträger (6, 51, 66) sowie der Kanal (11, 46, 54, 69, 80) so hergestellt werden, daß der Träger (1, 43, 48, 63), die Abdeckung (13, 36, 56, 71, 85) und/oder der Kanalträger (6) durch Spritzgieß-, Preßtech niken oder das LIGA-Verfahren mit diesen Struk turen erzeugt werden, oder diese Strukturen nachträglich durch Schneiden, Stanzen, Fräsen, Bohren, Ätzen, Laserschneiden, Funkenerosion hergestellt werden.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Verbindung zwischen Träger (1, 43, 48, 63), Kanalträger (6, 51, 66), Abdeckung (13, 36, 56, 71, 85) und Mem bran (12, 27, 42, 55, 70, 79) durch Kleben, Schweißen oder Laminieren (bei Kunststoffen) oder Kleben (bei Glas, Keramik und Silizium) oder anodisches Bonden (bei Glas auf Silizium) erfolgt, und für das Laminieren spezielle Lami nierfolien verwendet werden.

32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, daß Träger (1, 48, 63), Kanalträger (6, 51, 66) und Abdeckung (13, 36, 56, 71, 85) aus einer 150 µm dicken Laminierfo lie durch Ausstanzen hergestellt werden, diese Folie aus Polyethylen oder Polyester besteht, ferner die Membran (12, 37, 42, 55, 70, 79) eine 50 µm dicke Dialysemembran aus Polycarbonat ist, und das feste Verbinden des Trägers (1, 43, 48, 63), des Kanalträgers (6, 51, 66), der Membran (12, 37, 42, 55, 70, 79) und/oder der Abdeckung (13, 36, 71, 85) durch Laminieren bei 125°C er folgt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß für die Realisierung eines Sensorelementes auf der Abdeckung (13) ein 0,1 bis l µm dicker Edelmetallfilm (20, 21) mit tels der Aufdampf-, Sputter- oder Siebdrucktech nik aufgebracht wird, und in die Öffnung (16) mit Hilfe einer Mikropipette, oder einem automa tischen Dispenser eine Membranlösung eingebracht wird, und nach Verfestigung der Sensormembran (22) durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Vernetzung unter UV-Licht ein Sensorele ment entsteht, und in der Öffnung (17) ein ähn liches Element als Referenzelektrode eingebracht wird, und diese Membran (22) als KCl-Gel und der Metallfilm (20, 21) als Silberfilm ausgeführt ist, dessen Oberfläche chloridisiert ist.

34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß PVC oder Silicon mit Ionencarriern in die Öffnung (16), ein ionense lektives Sensorelement ausbildend, eingebracht wird und in die Öffnung (17) zur Ausbildung ei ner Referenzelektrode ein KCl-Gel eingebracht und der Metallfilm (20, 21) als ein an der Ober fläche chloridisierter Silberfilm ausgebildet wird.