DE19600480A1

DE19600480A1 - Verwendung von Serin-Proteinasen gegen Akne und entzündete Comedonen

Info

Publication number: DE19600480A1
Application number: DE19600480A
Authority: DE
Inventors: Uwe Dr Schoenrock; Sven Dr Untiedt; Andreas Herpens; Sigrid Steinke; Michael Christiansen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1996-01-09
Filing date: 1996-01-09
Publication date: 1997-07-10
Also published as: EP0876154A1; WO1997025059A1; JP2000502717A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe ent haltend, welche gegen unreine Haut bzw. Akne wirksam sind.

Bei der unreinen Haut sind neben anderen Einflüssen bakterielle Sekundärinfektionen von ätiologischer Bedeutung. Einer der wichtigsten Mikroorganismen, der in Zusammen hang mit unreiner Haut steht, ist Propionibacterium acnes.

Unreine Haut und/oder Komedonen beeinträchtigen das Wohlbefinden der Betroffenen aber selbst in leichten Fällen. Da praktisch jeder oder jede Jugendliche von unreiner Haut irgendeiner Ausprägung betroffen ist, besteht bei vielen Personen Bedarf, diesem Zustand abzuhelfen.

Beim Vollbilde der Akne, aber auch bei leichteren Ausprägungen, sind Entzündungen der Aknepusteln häufige Folge. Der Stand der Technik ließ es an Wirkstoffen, die eine befriedigende Behandlung im Sinne einer Heilung mangeln.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es also, einen gegen unreine Haut bzw. Akne wirksamen Stoff zu finden.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, und darin liegt die Lösung der Aufgabe, daß die Verwendung von Serin-Proteinasen gegen das Erscheinungsbild der unreinen Haut bzw. der Akne den Nachteilen des Standes der Technik abhilft.

Zwar wird in der Schrift WO 93/19731 die Verwendung von Proteasen gegen - unter an derem - Akne beschrieben, die a.a.O. beschriebenen Proteasen legten jedoch nicht die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Serin-Proteinasen.

Serin-Proteinasen enthalten im aktiven Zentrum einen für die Katalyse essentiellen L- Serin-Rest, welcher Teil der sogenannten katalytischen Triade (aus drei Aminosäuren) ist, die einander in der Tertiärstruktur der Enzyme nahekommen. Ein L-Histidinrest agiert als Akzeptor für das Proton der OH-Gruppe des Serins, welches bei der Katalyse das Protein nucleophil angreift. Ein L-Aspartatrest wirkt stabilisierend auf den Übergangs zustand.

Erfindungsgemäß günstig zu verwenden ist beispielsweise eine Protease die von der Gesellschaft Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dänemark, unter der Bezeichnung "SP 544 Protease" erhältlich ist.

Erfindungsgemäß günstig, aber dennoch fakultativ können Antioxidantien in Kombinati on mit Serin-Proteinasen verwendet werden, wobei alle für kosmetische und/oder der matologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien erfindungs gemäß vorteilhaft in Betracht kommen.

Bevorzugt werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäu ren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z. B. Uro caninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D-Camosin, L-Camosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure), Aurothio glucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulf oximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsul fone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis µmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitin säure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Zitronensäure, Milchsäure, Ap felsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z. B. γ-Linolensäure, Li nolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascor bylacetat), Tocopherole und Derivate (z. B. Vitamin-E-acetat), sowie Koniferylbenzoat des Benzoharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydro guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄) Selen und dessen De rivate (z. B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, Trans-Stil benoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.

Die Menge der Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05-20 Gew.-%, ins besondere 1-10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Sofern Vitamin E und/oder dessen Derivate das oder die Antioxidantien darstellen, ist vorteilhaft, deren jeweilige Konzentrationen aus dem Bereich von 0,001-10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, zu wählen.

Es ist vorteilhaft, den erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen weitere gegen Akne wirksame Substanzen oder antientzündliche Wirkstoffe zuzugeben, beispiels weise Batylalkohol (α-Octadecylglycerylether), Selachylalkohol (α-9-Octadecenylgly cerylether), Chimylalkohol (α-Hexadecylglycerylether) und/oder Bisabolol.

Es ist dem Fachmann natürlich bekannt, daß anspruchsvolle kosmetische Zusammen setzungen zumeist nicht ohne die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe denkbar sind. Dar unter zählen beispielsweise Konsistenzgeber, Füllstoffe, Parfum, Farbstoffe, Emulgato ren, zusätzliche Wirkstoffe wie Vitamine oder Proteine, Lichtschutzmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Insektenrepellentien, Alkohol, Wasser, Salze, antimikrobiell, proteolytisch oder keratolytisch wirksame Substanzen usw.

Es ist von Vorteil, den Wassergehalt der Formulierungen geringer als 65 Gew.-% und den Alkoholgehalt geringer als 20 Gew.-% zu halten. Ferner hat es sich als bevorzugt herausgestellt, den Gehalt an Chelatbildnern so gering wie möglich zu halten, möglichst ganz auf Chelatbildner zu verzichten.

Es ist besonders vorteilhaft, den erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen Puffer substanzen zuzufügen. Insbesondere vorteilhaft ist, wenn die Zubereitungen auf pH- Werte von 6,5 oder kleiner, insbesondere 6,0, abgepuffert werden.

Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut in ausreichender Men ge aufgebracht.

Erfindungsgemäß verwendete kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen, wie sie z. B. üblicherweise für diesen Typ von Zube reitungen eingesetzt werden. So können sie z. B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsionen, beispielsweise vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.

Es ist auch möglich und vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, die erfindungs gemäß verwendeten Serin-Proteinasen in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut einzufügen.

Die erfindungsgemäß verwendeten kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitun gen verwendet werden, z. B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, an feuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übli che Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate.

Sofern die erfindungsgemäß verwendete kosmetische oder dermatologische Zuberei tung eine Lösung oder Lotion darstellt, können als Lösemittel verwendet werden:

- Wasser oder wäßrige Lösungen
- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizi nusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propy lenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmo noethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.

Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.

Erfindungsgemäß verwendete Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die ge nannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emul gator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet wird.

Erfindungsgemäß verwendete Zubereitungen können auch günstig als Gele vorliegen, die neben den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen und dafür üblicherweise ver wendeten Lösemitteln, üblicherweise Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopro panol, 1,2-Propandiol, Glycerin und Wasser bzw. ein vorstehend genanntes Öl, dann noch organische Verdickungsmittel enthalten, z. B. Gummiarabikum, Xanthangummi, Natriumalginat, Cellulose-Derivate, vorzugsweise Methylcellulose, Hydroxymethylcellu lose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder anorganische Verdickungsmittel, z. B. Siliciumdioxid und/oder Aluminiumsilikate wie bei spielsweise Bensonite, oder ein Gemisch aus Polyethylenglykol und Polyethylenglykol stearat oder -distearat. Das oder die Verdickungsmittel sind im Gel z. B. in einer Menge zwischen 0,1 und 30 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, enthalten.

Erfindungsgemäß verwendete feste Stifte enthalten z. B. natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole oder Fettsäureester.

Die erfindungsgemäß verwendeten kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen enthalten bevorzugt 0,0001-5,00 Gew.-% einer oder mehrerer Serin-Proteinasen, be zogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

Es ist vorteilhaft, den erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen weitere gegen Ak ne wirksame Substanzen zuzugeben, beispielsweise gegen Propionibacterium acnes wirksame Stoffe (etwa solche, die in DE-OS 42 29 707, DE-OS 43 05 069, DE-OS 43 07 976, DE-OS 43 37 711, DE-OS 43 29 379 beschrieben werden) aber auch andere ge gen Akne wirksame Substanzen, beispielsweise all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und verwandte Stoffe) oder antientzündliche Wirkstoffe, beispielsweise Batylalkohol (α- Octadecylglycerylether), Selachylalkohol (α-9-Octadecenylglycerylether), Chimylalkohol (α-Hexadecylglycerylether) und/oder Bisabolol.

Bevorzugt können die Zubereitungen außerdem Substanzen enthalten, die UV-Strah lung im UVB-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z. B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 6 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen.

Enthalten die erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen UVB-Filtersubstanzen, kön nen diese öllöslich oder wasserlöslich sein. Erfindungsgemäß vorteilhafte öllösliche UVB-Filter sind z. B.:

- 3-Benzylidencampher-Derivate, z. B. 3-(4-Methylbenzyliden)campher, 3-Benzyli dencampher;
- 4-Aminobenzoesäure-Derivate, z. B. 4-(Dimethylamino)-benzoesäure(2-ethylhexyl) ester, 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester;
- Ester der Zimtsäure, z. B. 4-Methoxyzimtsäure(2-ethylhexyl)ester, 4-Methoxyzimt säureisopentylester;
- Ester der Salicylsäure, z. B. Salicylsäure(2-ethylhexyl)ester, Salicylsäure(4-isopro pylbenzyl)ester, Salicylsäurehomomethylester,
- Derivate des Benzophenons, z. B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy- 4-methoxy-4′-methylbenzophenon, 2,2′-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon;
- Ester der Benzalmalonsäure, z. B. 4-Methoxybenzalmalonsäuredi(2-ethylhexyl) ester,
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2′-ethyl-1′-hexyloxy)-1,3,5-triazin.

Vorteilhafte wasserlösliche UVB-Filter sind z. B.:

- Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Triethanolammonium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst;
- Sulfonsäure-Derivate von Benzophenonen, wie z. B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzo phenon-5-sulfonsäure und ihre Salze;
- Sulfonsäure-Derivate des 3-Benzylidencamphers, wie z. B. 4-(2-Oxo-3-bornyliden methyl)benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)sulfonsäure und ihre Salze.

Enthalten die erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen UVA-Filtersubstanzen, kön nen diese erfindungsgemäß vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Derivate des Dibenzoylmethans, z. B. 1-(4′-tert.Butylphenyl)-3-(4′-methoxyphenyl)propan-1,3-dion und 1-Phenyl-3-(4′-isopropylphenyl)propan-1,3-dion.

Die erfindungsgemäß verwendeten Zubereitungen können auch weitere anorganische Pigmente enthalten, die üblicherweise in der Kosmetik zum Schutze der Haut vor UV- Strahlen verwendet werden. Dabei handelt es sich um Oxide des Titans, Eisens, Zirkoni ums, Siliciums, Mangans, Aluminiums, Cers und Mischungen bzw. Abwandlungen da von. Besonders bevorzugt handelt es sich um Pigmente auf der Basis von Titandioxid.

Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.

Es ist von Vorteil, den Tensidgehalt der Formulierungen möglichst gering zu halten, ins besondere geringer als 5 Gew.-%.

Ansonsten gelten für diese Gruppe an kosmetischen und/oder dermatologischen Zube reitungen die üblichen Anforderungen, die der Fachmann an solche Zubereitungen und deren Inhaltsstoffe stellt.

Die folgenden Beispiele wollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne daß eine Be schränkung auf den Gehalt der Beispiele beabsichtigt ist. Die Mengenangaben bedeu ten stets, sofern nichts Anderes angegeben ist, Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Zubereitungen.

Beispiel 1 Akne-Tonic


Gew.-%
Poloxamer 124
10,00
Butylenglycol	20,00
PEG-40-hydriertes Rizinusöl	2,00
Retinylpalmitat	0,36
Protease SP 544	0,06
Ethanol	20,00
Wasser, ad	100,00

Beispiel 2 Akne-Tonic


Gew.-%
Poloxamer 124
10,00
Butylenglycol	20,00
Polysorbat 20	2,00
Protease SP 544	0,06
Ethanol	20,00
Wasser, ad	100,00

Claims

1. Verwendung von einer oder mehreren Serin-Proteinasen gegen das Erscheinungsbild der unreinen Haut bzw. der Akne.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Serin-Proteinase oder die Serin-Proteinasen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen in Konzentrationen von 0,0001-5,000 Gew.-% vorliegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß den Zubereitungen wei tere antientzündliche Wirkstoffe zuzugeben werden, gewählt aus der Gruppe der Anti oxidantien, ferner Batylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol und Bisabolol.