DE19548797A1

DE19548797A1 - Substituierte 2-Amino-imidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19548797A1
Application number: DE1995148797
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Eric Dr Haaksma; Klaus Dipl Biol Dr Binder; Rainer Zimmermann; Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen; Gerhard Dipl Chem Hallermayer
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1997-07-03

Description

Thrombin spaltet in Fibrinogen (Aα, Bβ, γ)₂, das 376 Arg/Lys-Xaa Bindungen enthält, hoch-spezifisch P1-P1′ an nur vier Arg (= P1). Zuerst und am schnellsten erfolgt die Spaltung an Arg¹⁶ (unter Eliminierung von Fibrinopeptid A). Für die hohe Spezi fität werden die "Fibrinopeptid-Erkennung" in der Thrombin- Spezifizitäts-Tasche und die gleichzeitige Fibrinogen-Exosite- Erkennung verantwortlich gemacht (M. T. Stubbs and W. Bode, Thrombosis Research 1993, 69, 1-58). Die Tatsache, daß an der Spaltstelle P1 immer ein Arginin steht, erhellt die große Be deutung dieses Restes für seine spezifische Interaktion mit Thrombin-Asp¹⁸⁹ in der Spezifizitäts-Tasche.

Wegen der zentralen und vielfältigen Rolle des Thrombins im Koagulations-Geschehen besteht ein großes Interesse an ge eigneten Thrombin-Hemmern, um Thrombin-(mit)induzierte Throm bosen zu vermeiden oder günstig zu beeinflussen. Bekannte kom petitive Thrombin-Hemmer enthalten entweder ein Arginin (wie Argatroban) oder Arginin-Mimetika. Unter den letzteren sind solche, die statt der Guanidino-Gruppe des Arginins cycli sierte Guanidino-Gruppen, (Benz)amidino- oder Imidazol-4(5)- yl-Gruppen besitzen.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten 2-Amino- imidazole der allgemeinen Formel

deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson dere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Thrombin-hemmende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen sub stituierten 2-Amino-imidazole der obigen allgemeinen Formel (1), deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, ins besondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstel lung.

In der obigen allgemeinen Formel (1) bedeutet
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht,
R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethyl amino-, Diethylamino-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluorme thylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom monosub stituierten Phenylrest, einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder einen durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe oder ein Chloratom monosubstituierten Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- Rest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön nen,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chi nolin-8-yl-, Isochinolin-5-yl-, Isochinolin-6-yl- oder Isochi nolin-7-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro ohinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-y1-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin- 7-yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
einen 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro- 2-naphthyl-, Anthracen-1-yl-, Anthrachinon-1-yl-, 9H-Fluoren- 3-yl-, Dibenzofuran-2-yl-, Dibenzofuran-4-yl-, 9H-Xanthen- 2-yl-, Dibenzothiophen-2-yl- oder Phenoxathiin-2-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl-Gruppe, wobei

Y₁ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkyl-, Benzyl-, Te trahydrofuran-2-yl-methyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-methyl- Rest,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl- oder (p-Y₁-CO-C₆H₄)-(C₁-C₃)Alkyl- Gruppe, wobei Y₁ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch einen Rest W monosubstituierten Alkylenimino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe und einen Rest W disubstituierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlen stoffatome enthalten kann und

W eine HOCH₂-, Alkoxy-CH₂-, Alkyl-CO-O-CH₂-, Alkoxy-CO-O-CH₂-, H₂N-CH₂-, Alkyl-NH-CH₂-, Benzyl-NH-CH₂-, Alkyl-CO-NH-CH₂-, Alkoxy-CO-NH-CH₂-, Benzyloxy-CO-NH-CH₂-, (Alkyl)₂N-CH₂-, (Benzyl)₂N-CH₂-, NC-, 1H-Tetrazol-5-yl- oder Y₂-CO-Gruppe, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Benzyl amino-, Dialkylamino-, Dibenzylamino-, (Carboxy-alkyl) amino-, (Alkoxycarbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycar bonyl-alkyl)amino-Rest darstellt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten können.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht,
R₁ einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino-, Diethyl amino-, Nitro- oder Aminogruppe in 4-Position monosubstituier ten Phenylrest, einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxygruppen in 3,4-Position disubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chlor- oder Brom atome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dimethyl aminogruppe monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxy-Gruppen disubsti tuierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro- chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin- 7-yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl gruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Y₁-CO-CH₂- Gruppe, wobei

oder R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder einen Rest W oder durch eine Alkylgruppe und einen Rest W substitu ierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann und

W eine Y₂-CO-Gruppe darstellt, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxy carbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino- Rest darstellt,

bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson dere deren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Propenylengruppe, in der die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht,
R₁ einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chloratome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenyl rest,
einen gegebenenfalls durch eine Dimethylaminogruppe substitu ierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Me thylgruppe substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-iso chinolin-6-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe in 4-Position sub stituierten Piperidino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe in 4-Position und durch einen Rest W in 2-Position substitu ierten Piperidino-Rest, wobei

W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo nyl-, (Carboxymethyl) aminocarbonyl-, (Alkoxycarbonyl methyl) aminocarbonyl- oder (Benzyloxycarbonylmethyl) aminocarbonyl-Gruppe darstellt,

bedeuten,
insbesondere die vorstehend erwähnten Verbindungen, die einen (2R,4R)-disubstituierten Piperidino-Rest enthalten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind jedoch diejenigen, die am C*-Kohlenstoffatom (S)-konfiguriert sind, und deren phy siologisch verträgliche Salze, insbesondere deren Säureaddi tionssalze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol gende erwähnt:

(a) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin,
(b) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin,
(c) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin,
(d) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(2- amino-imidazol-4-yl)-5-(Z)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin,
(e) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(Z)-penten-oyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester,
(f) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(E)-penten-oyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester,
(g) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und
(h) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure

sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispiels weise nach folgenden Verfahren:

a) Umsetzung eines Imidazo[1,2-a]pyrimidins der allgemeinen Formel

in der
A und R₁ bis R₅ wie eingangs definiert sind, mit Hydrazin der Formel

H₂N - NH₂ (3).

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, besonders vorteilhaft jedoch mit einem Überschuß von Hydrazin, bei er höhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der A eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt:
Hydrierung eines substituierten 2-Amino-imidazols der allge meinen Formel

in der
R₁ bis R₅ wie eingangs definiert sind und
A₁ eine Alkenylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar stellt, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht.

Die katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasserstoff in Gegen wart eines Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

c) Abspaltung von Schutzresten von einer Verbindung der allge meinen Formel

in der
A und R₁ bis R₅ wie eingangs definiert sind,
einer der Reste R₆ und R₇ eine Schutzgruppe für eine Amino- oder Iminogruppe und
der andere der Reste R₆ und R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Amino- oder Iminogruppe darstellen.

Beispielsweise kommen als Schutzreste für die Amino- und/oder Iminogruppe einer 2-Amino-imidazol-4-yl-Gruppe die Acetyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl- und Triphenylmethyl-Gruppe in Be tracht.

Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt zweck mäßigerweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dio xan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar bonylrestes erfolgt jedoch zweckmäßigerweise acidolytisch mit tels Brom- oder Chlorwasserstoff in Eisessig oder hydrogeno lytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Etha nol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,
die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes jedoch vor zugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol,
die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes jedoch vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwen dung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether, und
die Abspaltung eines Triphenylmethylrestes jedoch vorzugsweise acidolytisch, z. B. mit Chlorwasserstoff in Aceton oder in 80%iger Essigsäure oder mit Trifluoressigsäure in Methylenchlo rid/Methanol, oder auch durch katalytische Hydrogenolyse, z. B. an Palladium-Mohr.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt:
Umsetzung eines Imidazols der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₅ wie eingangs definiert sind und
A₂ eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit einem Diazonium-Salz der allgemeinen Formel

in der
R₈ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Nitro- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, vorzugsweise eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-Gruppe, und
X⁻ ein Chlorid- oder Bromid-Anion bedeuten,
und anschließende hydrierende Spaltung der erhaltenen Azo-Ver bindung der allgemeinen Formel

in der
A₂, R₁ bis R₅ und R₈ wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem gepuffertem wäß rigen Lösungsmittel erforderlichenfalls unter Zusatz von Te trahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol bei Temperaturen zwischen -10 und 40°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 10°C, und zweckmäßigerweise bei einem pH von 9.0 bis 9.5 durchgeführt.

Die anschließende katalytische Hydrierung erfolgt mit Wasser stoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise an Platin dioxid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Essigsäureethylester gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

e) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der
A, R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind,
R₉ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Amino gruppe und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Imino gruppe darstellen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind,
oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung von gegebenen falls verwendeten Schutzresten.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Te trahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dime thylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure ak tivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäu reisobutylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphor pentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbo diimid/N-Hydroxysuccinimid, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-te tramethyl-uronium-tetrafluorborat, O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N′,N′-tetramethyl-uronium-tetrafluorborat/N-Hydroxy-1H- benzotriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N-Thionyldiimida zol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe von (10) aktivierenden Mittels, z. B. Phosphor trichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungs mittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.

f) Umsetzung einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

in der
A, R₂ bis R₅, R₉ und R₁₀ wie eingangs definiert sind,
mit einem Sulfonsäure-halogenid der allgemeinen Formel

R₁-SO₂-Y (12),

in der
R₁ wie eingangs definiert ist und
Y eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung von gegebe nenfalls verwendeten Schutzresten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Essigester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat, Ka liumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30°C und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und 60°C, durchgeführt.

g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt:
Umsetzung eines Aminoketon-Hydrochlorides der allgemeinen For mel

in der
R₁ bis R₅ wie eingangs definiert sind und
A₂ eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit Cyanamid der Formel

H₂N-CN (14).

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Lö sungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser oder Dimethylformamid/ Wasser bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 100°C, durchgeführt. Die Um setzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel in der Schmelze durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For mel (1), in der R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest darstellt, so kann diese durch Re duktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-Rest darstellt, über geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₂ einen Alkoxycarbonyl-(C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, so kann diese mit tels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₂ eine Carboxy-(C₁-C₃)alkyl-Gruppe dar stellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₅ einen Alkoxycarbonyl-(C₁-C₃) alkyl- oder (p-Alkoxycarbonyl-phenyl)- (C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₅ einen Carboxy-(C₁-C₃)alkyl- oder (p-Carboxy-phenyl)- (C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der die R₄R₅N- Gruppe einen durch einen Rest W substituierten Alkylenimino- Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil enthält, so kann diese, falls W eine Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbo nylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der W eine Carboxy gruppe darstellt, oder,
falls W eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, mittels Hydro genolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For mel (1), in der W eine Carboxygruppe darstellt, übergeführt werden.

Die anschließende Hydrolyse erfolgt hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhy droxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 60°C.

Die anschließende katalytische Hydrierung oder Hydrogenolyse erfolgt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Imino- oder Imidazolylgruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben zyl- oder Tetrahydropyranyl-Gruppe,
als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Me thyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- Gruppe,
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe und für die Ami nogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und
als Schutzreste für die Amino- und/oder Iminogruppe einer 2-Amino-imidazol-4-yl-Gruppe die Acetyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxy benzyl- und Triphenylmethyl-Gruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra hydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser oder Eisessig/Wasser, in Ge genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise acidolytisch mittels Brom- oder Chlorwasserstoff in Eisessig oder hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Triphenylmethylrestes erfolgt vorzugsweise acidolytisch, z. B. mit Chlorwasserstoff in Aceton oder in 80%iger Essigsäure oder mit Trifluoressigsäure in Methylenchlo rid/Methanol, oder auch durch katalytische Hydrogenolyse, z. B. an Palladium-Mohr.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 80°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel (1), wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantio meren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch ak tiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), welche als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden, und Verbindungen der allge meinen Formel (1) mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoff atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren nung an chiralen Phasen, durch Umkristallisieren aus einem op tisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Umsetzung mit einer op tisch aktiven Substanz unter Bildung von diastereomeren Salzen oder Derivaten, Trennen der auf diese Weise erhaltenen diaste reomeren Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (1) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernstein säure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (1), falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, ge wünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überfüh ren. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dietha nolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).

So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (2) folgendermaßen:

(i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2), in der A eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazol ring steht, darstellt:
Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₅ wie eingangs definiert sind und
m die Zahl 1, 2, 3 oder 4 darstellt,
mit einem Phosphonium-Salz der allgemeinen Formel

in der
X⁻ ein Chlorid- oder Bromid-Anion bedeutet,
in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base
und gegebenenfalls anschließende Hydrierung.

Der hierfür erforderliche Aldehyd der allgemeinen Formel (14) wird beispielsweise durch Oxidation eines entsprechenden Alko hols oder durch Reduktion eines entsprechenden N-acylierten N,O-Dimethyl-hydroxylamins erhalten; das hierfür erforderliche Phosphonium-Salz der allgemeinen Formel (15) wird durch Um setzung von 2-Chlormethyl- oder 2-Brommethyl-imidazo[1,2-a] pyrimidin (Farmaco, Ed. Sci., 1976, 31, 731-737) in üblicher Weise mit Triphenylphosphin (CA 115 : 71478r; Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991, 57, 187-191) hergestellt.

(ii) Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (2), in der A eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt:
Überführung einer Aminosäure der allgemeinen Formel

in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind und
n die Zahlen 1 bis 6 bedeutet,
analog den in Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1975, 94, 182-185; Synth. Commun. 1989, 19, 2069-2076; bzw. in der EP-A-0,399,556 (Beispiele O and S) beschriebenen Methoden unter Zuhilfenahme geeigneter Schutzgruppen,
in ein ω-Halogen-Keton der allgemeinen Formel

in der
R₂ bis R₅ und n wie eingangs definiert sind,
R₁₁ eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe und
X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,
anschließende Umsetzung mit 2-Amino-pyrimidin analog Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, 2529-2531 bzw. J. Het. Chem. 1971, 8, 643-650 zu einem entsprechenden 2-substituierten Imidazo [1,2-a]pyrimidin der allgemeinen Formel

in der
R₂ bis R₅, R₁₁ und n wie eingangs definiert sind,
Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes und Umsetzung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ bis R₅ und n wie eingangs definiert sind, mit einem entsprechenden Sulfochlorid zur gewünschten Verbindung.

(iii) Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der
A und R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind,
und gegebenenfalls anschließende Hydrierung.

Die hierfür erforderliche Carbonsäure der allgemeinen Formel (21) kann beispielsweise aus einem entsprechenden Carbonsäure amid durch saure Hydrolyse oder aus einem entsprechenden Car bonsäureester durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse erhalten wer den.

(iv) Umsetzung einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

in der
R₂ bis R₅ und A wie eingangs definiert sind,
mit einem Sulfonsäure-halogenid der allgemeinen Formel

R₁-SO₂-Y (12)

in der
R₁ und Y wie eingangs definiert sind,
und gegebenenfalls anschließende Hydrierung.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (5) kann bei spielsweise folgendermaßen erhalten werden:

(i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (5), in der A eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazol ring steht, darstellt:
Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel (15) mit einem Phosphonium-Salz der allgemeinen Formel

in der
R₆ und R₇ wie eingangs definiert sind und
X⁻ ein Chlorid- oder Bromid-Anion bedeutet,
in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base
und gegebenenfalls anschließende Hydrierung.

Die Herstellung des hierfür erforderlichen Phosphonium-Salzes der allgemeinen Formel (23) erfolgt zweckmäßigerweise, indem man 1-Boc-4-formyl 2-tritylamino-1H-imidazol (FR-A-2.681.323; CA 119 : 139229a) über die entsprechende 4-Hydroxymethyl-Verbin dung in die entsprechende 4-Chlormethyl-Verbindung überführt und diese mit Triphenylphosphin umsetzt.

(ii) Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (5), in der A eine Methylengruppe bedeutet:
Überführung eines 2′-Amino-histidins unter Zuhilfenahme geeig neter Schutzgruppen (siehe beispielsweise Helv. Chim. Acta 1990, 73, 86-96) in eine entsprechende Carbonsäure, welche anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel (10) zum gewünschten Amid umgesetzt wird; erforderlichenfalls an schließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes und anschließende Sulfonylierung. [Racemisches 2′-Amino-histidin kann wie 2′-Amino-L-histidin (siehe J. Org. Chem. 1973, 38, 1971-1974) oder durch Alkylierung von Acetamido-malonester mit 2-Chlormethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin, Umsetzung des erhalte nen in 2-Stellung substituierten Imidazo[1,2-a]pyrimidins mit Hydrazin und anschließende Hydrolyse erhalten werden.]

(iii) Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (5), in der A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen bedeutet:
Umsetzung eines ω-Halogen-Ketons der allgemeinen Formel (18)
mit Formamidin analog Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1975, 94, 182-185 bzw. Synth. Commun. 1989, 19, 2069-2076 zu einem entspre chenden Imidazol, welches anschließend mit einem Diazonium-Salz der allgemeinen Formel (7) in eine entsprechende Azo-Verbindung übergeführt und anschließend durch hydrierende Spaltung, Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes und Sulfonylierung in ein entsprechendes 2-Amino-imidazol übergeführt wird,
oder mit Natriumformylamid (analog Synthesis 1990, 615-618), oder mit Natriumazid und anschließende Hydrierung (analog J. Org. Chem. 1986, 51, 3374-3376), oder mit Kalium-phthalimid und anschließende Hydrazinolyse oder Aminolyse zu einem entspre chenden ω-Amino-Keton der allgemeinen Formel

in der
R₂ bis R₅, R₁₁ und n wie eingangs definiert sind,
welches anschließend durch Umsetzung mit Cyanamid, Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes und Sulfonylierung in ein ent sprechendes 2-Amino-imidazol übergeführt wird.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hemmende Wirkung. Sie hemmen Thrombin-induzierte oder -mitinduzierte physiologische Vorgänge wie z. B. die Plättchen-Aggregation und die Blut-Gerinnung. Da bei weisen sie eine Thrombin-spezifische Hemmwirkung auf; an dere Serinproteasen, insbesondere Trypsin, werden nicht oder nur wenig gehemmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden beispielsweise auf ihre Wirksamkeit in folgenden Testen geprüft:

1. Kompetitive Hemmung von Thrombin in vitro

Die Thrombin-Hemmung einer Verbindung wurde detektiert in einem chromogenen Assay bei 37°C während 4 Minuten mit 0.29 U /ml Rinder-Thrombin (Behringwerke, Marburg) und 160 µM Chromozym TH (Boehringer Mannheim) als Substrat in einer 100 mM TRA-Puffer lösung pH 7.4, die 200 mM NaCl enthielt.

Eine IC₅₀ wurde als die Konzentration der Verbindung berechnet, die die enzymatische Aktivität des Kontrollexperimentes um 50% inhibierte.

2. Kompetitive Hemmung von Trypsin in vitro

Die Trypsin-Hemmung einer Verbindung wurde detektiert in einem chromogenen Assay bei 25°C während 4 Minuten mit 0.073 U /ml Rinder-Trypsin (Boehringer Mannheim) und 213 µM Chromozym TRY (Boehringer Mannheim) als Substrat in einer 100 mM TRIS /HCl- Pufferlösung pH 8.0, die 150 mM NaCl enthielt.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Tabelle

Aufgrund der vorstehend erwähnten pharmakologischen Eigenschaf ten der neuen Verbindungen, insbesondere durch deren Hemmung der Blutgerinnung und der dadurch gehemmten Entstehung von Thromben im arteriellen und venösen Gefäßsystem, können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und deren physio logisch verträglichen Salze verwendet werden zur Therapie oder Prävention von Krankheiten wie Thrombose, Herzinfarkt, Gehirn schlag, Entzündung oder Arteriosklerose, sowie bei und nach klinischen Maßnahmen, bei denen thrombotische Komplikationen auftreten können, z. B. Bypass- und Hüft-Operationen und Angio plastie. Sie können allein oder in Kombination mit thromboly tischen Mitteln, wie Gewebe-Plasminogen-Aktivator (TPA), Strep tokinase, Urokinase, und/oder anderen antithrombotischen Mit teln wie Aspirin, Thromboxan-A₂-Antagonisten, Thromboxan-Syn thetase-Hemmern oder Fibrinogenrezeptor-(GP IIb-IIIa)-Antago nisten eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Bolus-Gabe 0.1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg, und bei oraler Gabe 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg, jeweils 1 bis 3 × täglich, sowie bei intravenöser Infusion von 0.01 bis 5.0 mg/kg/h, vorzugsweise 0.01 bis 0.1 mg/kg/h. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (1), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylengly kol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulo se oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeig neten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Ta bletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspen sionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Vorbemerkungen

Folgende Abkürzungen werden in den nachfolgenden Beispielen verwendet:
Asp = L-Asparaginsäure
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
Bzl = Benzyl
Celite = Kieselgur
DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMSO = Dimethylsulfoxid
Eq. = Equivalent
EtOAc = Ethylacetat
EtOH = Ethanol
Glu = L-Glutaminsäure
MeOH = Methanol
THF = Tetrahydrofuran
T_i = Innentemperatur
Z = Benzyloxycarbonyl

Beispiel 1 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 0.5 H₂O × 0.28 Diethylether a) 1-[Boc-Asp(OBzl)]-4-methyl-piperidin

Zu einer gekühlten (T_i = -30°C) und gerührten Lösung von 36 g (111 mMol) Boc-Asp(OBzl)-OH und 13.4 ml (122 mMol) N-Methyl morpholin in 400 ml wasserfreiem THF tropft man, jeweils inner halb 10 Minuten, 16.2 ml (125 mMol) Chlorameisensäure-isobutyl ester und nach 30 Minuten bei -30°C 14.4 ml (122 mMol) 4-Me thyl-piperidin. Man läßt 2 Stunden bei -30°C nachrühren und dann über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man löst den Eindampfrück stand in EtOAc, wäscht mit Wasser und 1%iger wäßriger Zitronen säure, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, fil triert sie und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene gelbe Öl kristallisiert man durch Zugabe von 200 ml Petrolether (30-60°C).
Ausbeute: 39.3 g (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 95-98°C;[α] = -58.4° (c = 0.25; MeOH);
C₂₂H₃₂N₂O₅:
Ber.: C 65.32; H 7.97; N 6.93.
Gef.: C 65.05; H 7.79; N 6.72.

b) 1-[H-Asp(OBzl)]-4-methyl-piperidin

Zu einer gerührten und mit Eis gekühlten Lösung von 39.3 g (97 mMol) 1-[Boc-Asp(OBzl)]-4-methyl-piperidin in 400 ml Me thylenchlorid gibt man 240 ml (3.13 Mol) Trifluoressigsäure und rührt 2 Stunden. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Ein dampfrückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natrium bicarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird raschestmöglich weiter umgesetzt.
Rohausbeute: 29.1 g (98% der Theorie), gelbes Öl;[α] = -9.94° (c = 0.815; MeOH)

c) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Asp(OBzl)]-4-methyl piperidin

Zu einer gerührten Lösung von 29 g (95 mMol) 1-[H-Asp(OBzl)]- 4-methyl-piperidin und 16 ml (114 mMol) Triethylamin in 300 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man unter Kühlung mit kaltem Wasser binnen 15 Minuten die Lösung von 24.8 g (95 mMol) 4-Ami no-3,5-dichlor-benzolsulfochlorid in 150 ml wasserfreiem Me thylenchlorid und rührt 2.5 Tage bei Raumtemperatur. Man wäscht die Reaktionslösung dreimal mit je 250 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den braunen öligen Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (2 : 1).
Ausbeute: 43.7 g (86% der Theorie), gelbes zähes Öl;[α] = +21.9° (c = 0.315; MeOH)

d) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Asp]-4-methyl-pi peridin

Man rührt die Lösung von 43.6 g (80 mMol) 1-[(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonyl)-Asp(OBzl)]-4-methyl-piperidin und 165 ml 1N-Natronlauge in 440 ml EtOH 4 Stunden bei 40°C, gibt weitere 50 ml 1N-Natronlauge zu und rührt weitere 2 Stunden bei 40°C. Man versetzt mit 215 ml 1N-Salzsäure und kühlt in Eis ab, wobei Kristallisation erfolgt. Das erhaltene Kristallisat wird abfil triert, mit Eiswasser gewaschen und über Nacht bei 60°C ge trocknet.
Ausbeute: 30.7 g (85% der Theorie);
Schmelzpunkt 167-168.5°C;[α] = +34.8° (c = 0.29; MeOH);
C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₅S:
Ber.: C 43.84; H 4.83; N 9.59; Cl 16.18.
Gef.: C 43.53; H 4.79; N 9.45; Cl 16.57.

e) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-hydroxy butanoyl]-4-methyl-piperidin

Zu einer gekühlten (T_i = -20°C) und gerührten Lösung von 11 g (25 mMol) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Asp]-4-me thyl-piperidin und 2.89 ml (26.3 mMol) N-Methyl-morpholin in 115 ml wasserfreiem THF tropft man innerhalb 10 Minuten 3.43 ml (26.3 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester. Nach 30 Minuten filtriert man. Das Filtrat wird dann zu einer Lösung von 2.36 g (62.5 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Wasser bei einer Innen temperatur von max. +5°C zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert dann durch Zugabe von 2N-Salz säure unter Kühlung in Eis. Man gibt 200 ml gesättigte Koch salz-Lösung zu und extrahiert zweimal mit je 200 ml EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natrium bicarbonat-Lösung und dann mit gesättigter Kochsalz-Lösung aus geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus EtOH kri stallisiert.
Ausbeute: 8.9 g (83% der Theorie);
Schmelzpunkt: 188-192°C;[α] = +99.2° (c = 0.265; MeOH);
C₁₆H₂₃Cl₂N₃O₄S:
Ber.: C 45.29; H 5.46; N 9.90; Cl 16.71.
Gef.: C 44.92; H 5.47; N 9.61; Cl 16.50.
Ber.: Molpeak M⁺ = 423/425/427 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 423/425/427 (Cl₂).

f) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-oxo-bu tanoyl]-4-methyl-piperidin

Zu einer gerührten Lösung von 2.0 g (4.71 mMol) 1-[(2S)-2-(4- Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-hydroxy-butanoyl]-4-me thyl-piperidin und von 2.0 ml (14.13 mMol) Triethylamin in 12 ml wasserfreiem DMSO tropft man bei T_i = +15°C unter Eis kühlung die Lösung von 2.25 g (14.13 mMol) Schwefeltrioxid-Py ridin-Komplex in 12 ml wasserfreiem DMSO. Nach 10 Minuten gießt man auf Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 0.5-molarer wäßriger Kaliumhydro gensulfat-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampf rückstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II/III) mit EtOAc/EtOH (10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.4 g (70% der Theorie);
Schmelzpunkt 135-137°C;[α] = +89.1° (c = 1.01; EtOH);
C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₄S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 421/423/425 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 421/423/425 (Cl₂).

Die Oxidation kann auch durch Zugabe von 1.5 Eq. Pyridinium chlorochromat zu einer Lösung des Alkohols in wasserfreiem Me thylenchlorid, 5 Stunden Rühren bei 20°C, Filtration und Ein dampfen im Vakuum durchgeführt werden; die anschließende Rei nigung erfolgt dann wie vorstehend beschrieben.
Ausbeute: 59% der Theorie;
C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₄S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 421/423/425 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 421/423/425 (Cl₂).

g) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida zo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin und 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzol-sulfonamido)-5-(imidazo- [1.2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Zu 6.6 g (15.4 mMol) (Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-methyl)-tri phenylphosponium-chlorid vom Schmelzpunkt 275°C [hergestellt aus 2-Chlormethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin und Triphenylphosphin in Acetonitril] in 150 ml wasserfreiem THF gibt man bei T_i = -70°C unter Rühren und unter trockenem Stickstoff 4.0 g (35.5 mMol) Kalium-tert.butylat. Man rührt die gelbgefärbte Lö sung 15 Minuten bei -70°C, tropft dann zügig die Lösung von 5.0 g (11.84 mMol) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfon amido)-4-oxo-butanoyl]-4-methyl-piperidin in 50 ml wasserfreiem THF zu, und läßt auf Raumtemperatur kommen. Nach 4 Stunden gießt man auf Eiswasser und extrahiert mehrmals mit EtOAc. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel zunächst mit EtOAc, dann mit EtOAc/EtOH (10 : 1) gereinigt. Zuerst wird das (Z)-Isomer (R_f = 0.53), danach das (E)-Isomer (R_f = 0.30; DC-System: EtOAc/EtOH (10 : 1)) eluiert.
(Z)-Isomer: Ausbeute: 0.43 g (6.8% der Theorie);
Schmelzpunkt: 192-195°C (aus Ether);[α] = +17.8° (c = 0.40; MeOH);
400 MHz-¹H-NMR (d₆-DMSO); Rotamere A (63%) und B (37%); olefinische Protonen H_α 6.47 (d; A) bzw. 6.43 (d; B) und H_β 5.79 (dt; A) bzw. 5.73 (dt; B) ppm; J = 11.7 Hz (= cis)
C₂₃H₂₆Cl₂N₆O₃S:
Ber.: C 51.39; H 4.88; N 15.64; Cl 13.19.
Gef.: C 51.32; H 4.83; N 15.28; Cl 13.03.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 537/539/541 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 537/539/541 (Cl₂).
(E)-Isomer: Ausbeute: 2.38 g (37.4% der Theorie);
Schmelzpunkt: 100-104°C (aus Ether);[α] = +105.2° (c = 0.27; MeOH);
400 MHz-¹H-NMR (d₆-DMSO); Rotamere A (56%) und B (44%); olefinische Protonen: H_α 6.58 (d; A) bzw. 6.52 (d; B) und H_β 6.68 (dt; A) bw. 6.62 (dt; B) ppm; J = 15.7 Hz (= trans).
C₂₃H₂₆Cl₂N₆O₃S:
Ber.: C 51.39; H 4.88; N 15.64; Cl 13.19.
Gef.: C 51.04; H 5.15; N 5.25; Cl 12.89.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 537/539/541 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 537/539/541 (Cl₂).

h) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-ami no-imidazol-4-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 0.5 H₂O × 0.28 Diethylether

Man erhitzt 0.33 g (0.614 mMol) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor benzolsulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(Z)-pen ten-oyl]-4-methyl-piperidin zusammen mit 0.20 ml 80%igem wäß rigem Hydrazin-Hydrat in 5 ml EtOH 5.5 Stunden unter Rückfluß. Im DC (Kieselgel; Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak = 50 : 10 : 0.2) ist neben dem Hauptprodukt (R_f = 0.44) noch Aus gangsprodukt (R_f = 0.95; blaue Fluoreszenz) zu erkennen. Man dampft im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand in Toluol, dampft wieder ein, und wiederholt diese Prozedur mehrmals. Der erhaltene Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (System wie für DC) gereinigt. Aus den vereinigten einheitlichen Fraktionen erhält man durch Eindampfen im Vakuum 0.25 g (76% der Theorie) der Base, die man mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 0.19 g (54.5% der Theorie);
Schmelzpunkt: 140°C;[α] = +15.8° (c = 0.26; MeOH);
C₂₀H₂₆Cl₂N₆O₃S × HCl × 0.5 H₂O × 0.28 Et₂O:
Ber.: C 44.67; H 5.50; N 14.80; Cl 18.73.
Gef.: C 44.31; H 5.55; N 14.88; Cl 18.23.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 501/503/505 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 501/503/505 (Cl₂).

Beispiel 2 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × HCl × H₂O

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1.40 g (2.6 mMol) 1-[(2S)-2- (4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]py rimidin-2-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin (Beispiel 1g) mit 0.50 ml 80%igem wäßrigem Hydrazin-Hydrat in 30 ml EtOH durch Erhitzen 8 Stunden unter Rückfluß.
Ausbeute: 1.03 g (71% der Theorie);
DC, Kieselgel, Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.02):
R_f = 0.33;
Schmelzpunkt: 160°C (Zers.);[α] = +87.2° (c = 0.25; MeOH)
C₂₀H₂₆Cl₂N₆O₃S × HCl × H₂O:
Ber.: C 43.21; H 5.26; N 15.11; Cl 19.13.
Gef.: C 43.16; H 5.41; N 14.95; Cl 19.06.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 501/503/505 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 501/503/505 (Cl₂).

Beispiel 3 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 1.5 H₂O

Man hydriert 0.50 g (0.93 mMol) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor benzol-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-(E)-penten oyl]-4-methyl-piperidin × HCl × H₂O (Beispiel 2; R_f = 0.65) in 25 ml EtOH an 50 mg Palladium-Kohle (10%) 2.5 Stunden bei 20°C und 3.4 bar (50 psi). Man filtriert über Celite und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird durch Säulen chromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (5 : 2 : 0.02) gereinigt. Die erhaltene Base (0.45 g; R_f = 0.29) wird mit etherischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt.
Ausbeute: 0.34 g (65% der Theorie);
Schmelzpunkt: 150°C;[α] = +73.2° (c = 0.265; MeOH);
C₂₀H₂₈Cl₂N₆O₃S × HCl × 1.5 H₂O:
Ber.: C 42.37; H 5.69; N 14.83; Cl 18.76.
Gef.: C 42.06; H 5.55; H 14.36; Cl 19.12.
Ber.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).

Beispiel 4 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(2-amino- imidazol-4-yl)-5-(Z)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin a) 1-[Z-Glu(OMe)]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1a aus Z-Glu(OMe)-OH und 4-Methyl piperidin in THF.
Ausbeute: 76.3% der Theorie, fast farbloses Öl;
DC, Kieselgel, Petrolether/EtOAc (1 : 1): R_f = 0.39.

b) 1-[H-Glu(OMe)]-4-methyl-piperidin

Man rührt 33 g (87.7 mMol) 1-[Z-Glu(OMe)]-4-methyl-piperidin in 100 ml Eisessig, tropft unter Eiskühlung 200 ml 33%ige Bromwas serstoff/Eisessig-Lösung zu und rührt 1.5 Stunden bei Raumtem peratur. Man dampft im Vakuum bei einer Badtemperatur von 35°C ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Ether und wenig Wasser. Zur sauren wäßrigen Phase gibt man zur Neutralisation festes Natriumbicarbonat und extrahiert mehrfach mit EtOAc. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird ra schestmöglich weiter umgesetzt.
Rohausbeute: 18.2 g (85.7% der Theorie), fast farbloses Öl;
DC, Kieselgel, EtOAc/MeOH/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.01): R_f = 0.36.

c) 1-[(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-Glu(OMe)]-4-methyl- piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 18.0 g (74.3 mMol) 1-[H- Glu(OMe)]-4-methyl-piperidin und 21.3 g (81.7 mMol) 4-Amino- 3,5-dichlor-benzolsulfochlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von 12.5 ml (89.2 mMol) Triethylamin.
Ausbeute: 23 g (66.4% der Theorie);
Schmelzpunkt: 125-127°C;
DC, Kieselgel, Petrolether/EtOAc (1 : 1): R_f = 0.41.

d) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-hydroxy- pentanoyl]-4-methyl-piperidin

Zur gerührten Lösung von 8.0 g (17.1 mMol) 1-[(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonyl)-Glu(OMe)]-4-methyl-piperidin in 150 ml Ether, 50 ml THF und 1.04 ml (25.65 mMol) MeOH gibt man bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff 0.65 g (25.65 mMol) Lithiumborhydrid zu (Gasentwicklung; leicht exotherm). Man rührt 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert vorsich tig durch Zutropfen von 1N-Salzsäure. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (1 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 6.3 g (83.8% der Theorie), Schaum;
DC: R_f = 0.26;
C₁₇H₂₅Cl₂N₃O₄S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 437/439/441 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 437/439/441 (Cl₂).

e) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-oxo-pen tanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1f aus 6.0 g (13.69 mMol) 1-[(2S)- 2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-hydroxy-pentanoyl]- 4-methyl-piperidin in 35 ml DMSO und 5.8 ml (41.07 mMol) Tri ethylamin unter Stickstoff mit 6.5 g (41.07 mMol) Schwefeltri oxid-Pyridin-Komplex, gelöst in 35 ml DMSO.
Ausbeute: 2.9 g (48.6% der Theorie);
Schmelzpunkt: 145-147°C (aus Ether);
DC, Kieselgel, Petrolether/EtOAc (1 : 2): R_f = 0.52;
C₁₇H₂₃Cl₂N₃O₄S:
Ber.: C 46.79; H 5.31; N 9.63; Cl 16.25.
Gef.: C 46.75; H 5.32; N 9.62; Cl 16.02.
Ber.: Molpeak M⁺ = 435/437/439 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 435/437/439 (Cl₂).

Die Oxidation kann auch durch Rühren einer Lösung des Alkohols in wasserfreiem Chloroform mit einem 20fachen Gewichtsüber schuß an aktiviertem Mangandioxid bei Raumtemperatur (24 Stun den) durchgeführt werden, wobei jedoch eine gewisse Menge Al kohol übrig bleibt, welcher auch durch Erhitzen unter Rückfluß (2 Stunden) nicht oxidiert wird.
Ausbeute: 43.5% der Theorie;
Schmelzpunkt: 142-145°C.

f) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(imida zo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-5-(Z)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin und 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(imidazo- [1.2-a]pyrimidin-2-yl)-5-(E)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin

Man legt 2.9 g (6.65 mMol) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-ben zolsulfonamido)-5-oxo-pentanoyl]-4-methyl-piperidin in 40 ml wasserfreiem THF unter trockenem Stickstoff unter Rühren vor und gibt erst die Lösung von 3.43 g (7.98 mMol) (Imidazo- [1,2-a]pyrimidin-2-yl-methyl)-triphenylphosponium-chlorid in 40 ml wasserfreiem EtOH und dann bei T_i = +10°C 1.21 g (7.98 mMol) DBU zu. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft im Va kuum ein, verteilt den Eindampfrückstand zwischen Wasser und EtOAc, trocknet und filtriert die organische Phase, und dampft sie im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchro matographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (20 : 1) gereinigt.
(Z)-Isomer (R_f = 0.54):
Ausbeute: 0.91 g (24.9% der Theorie);
Schmelzpunkt: 100°C (aus Petrolether/Ether);[α] = +84.5° (c = 0.11; MeOH);
C₂₄H₂₈Cl₂N₆O₃S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 551/553/555 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 551/553/555 (Cl₂).
(E)-Isomer (R_f = 0.42):
Ausbeute: 1.44 g (39.3% der Theorie);
Schmelzpunkt: 130°C (aus Ether);[α] = +130.4° (c = 0.23; MeOH);
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 551/553/555 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 551/553/555 (Cl₂)

g) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(2-ami no-imidazol-4-yl)-5-(Z)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- 5-(Z)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin und 80%igem wäßrigem Hy drazin-Hydrat in EtOH. Dabei tritt zu ca. 50% Umlagerung zum (E)-Isomer (siehe Beispiel 5) ein.
Ausbeute: 30.4% der Theorie, Schaum;
DC, Kieselgel, EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.01): R_f = 0.53;[α] = +56.3° (c = 0.135; MeOH);
C₂₁H₂₈Cl₂N₆O₃S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 515/517/519 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 515/517/519 (Cl₂).

Beispiel 5 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(2-amino- imidazol-4-yl)-5-(E)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- 5-(E)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin (Beispiel 4f) und 80%igem wäßrigem Hydrazin-Hydrat in EtOH. Umlagerung zum (Z)-Isomer wird nicht beobachtet.
Ausbeute: 23.4% der Theorie;
Schmelzpunkt: 100°C (aus Ether);
DC, Kieselgel, EtOAc/Etoll/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.01): R_f = 0.42;[α] = +97.6° (c = 0.21; MeOH);
C₂₁H₂₈Cl₂N₆0₃S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 515/517/519 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 515/517/519 (Cl₂).

Versucht man, die Base ins Hydrochlorid zu überführen, erfolgt teilweise Cyclisierung (siehe Beispiel 6).

Beispiel 6 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(2-amino- imidazol-4-yl)-5-(E)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin (I) × HCl und 1-{[(2S)-1-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-piperidin-2-yl]-carbonyl}-4-methyl-piperidin (II) × HCl

Man löst 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)- 6-(2-amino-imidazol-4-yl)-5-(E)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin (I) (Beispiel 5) in EtOH, fügt etherische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zu und dampft im Vakuum ein. Man erhält laut DC [Kieselgel, EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.01)] ein Gemisch vom Schmelzpunkt 120°C, bestehend aus je ca. 50% (I)-Hydrochlo rid (R_f = 0.42) und (II)-Hydrochlorid (R_f = 0.18) mit gleichen Molpeaks.

Beispiel 7 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(2-amino- imidazol-4-yl)-hexanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Man hydriert 0.22 g (0.43 mMol) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor- benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-5-(E)-hexen-oyl]- 4-methyl-piperidin (Beispiel 5) in 20 ml EtOH an 30 mg Palla dium-Kohle (10%) insgesamt 5 Stunden bei 20°C und 3.4 bar (50 psi), wobei man wegen des schleppenden Fortgangs der Hydrierung nach 2.5 Stunden weitere 50 mg Katalysator und nach 4 Stunden 0.5 ml 1N-Salzsäure zusetzt. Man filtriert über Celite und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/ MeOH/konz. Ammoniak (50 : 10 : 0.4) gereinigt. Die erhaltene Base wird mit etherischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt.
Ausbeute: 0.14 g (59% der Theorie);
Schmelzpunkt: 130°C;[α] = +60.0° (c = 0.20; MeOH);
C₂₁H₃₀Cl₂N₆O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 516/518/520 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 516/518/520 (Cl₂).

Beispiel 8 1-[rac-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(chinolin-8-sulfonamido)- 4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 HCl × 0.5 H₂O a) rac-N-Boc-2-amino-butyrolacton

Zu einer gerührten Lösung von 70 g (384 mMol) rac-α-Amino-γ-bu tyrolacton-hydrobromid in 1000 ml Dioxan/Wasser (2 : 1) tropft man unter Kühlung mit Eis 107 ml (769 mMol) Triethylamin. Nach 10 Minuten tropft man bei T_i = 0°C die Lösung von 92.2 g (422 mMol) Pyrokohlensäure-di-tert.butylester in 30 ml Dioxan zu, rührt 6 Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur.

Man dampft im Vakuum ein und verrührt den Eindampfrückstand mit eiskaltem Wasser. Man filtriert den Niederschlag ab und trock net ihn.
Ausbeute: 58 g (75% der Theorie);
Schmelzpunkt: 115-118°C;
C₉H₁₅NO₅:
Ber.: C 53.72; H 7.51; N 6.96.
Gef.: C 53.81; H 7.52; N 6.93.

b) 1-[rac-N-Boc-2-amino-4-hydroxy-butanoyl]-4-methyl-piperidin

Man erhitzt die Lösung von 45 g (223 mMol) rac-N-Boc-2-amino butyrolacton und 145 ml (1230 mMol) 4-Methyl-piperidin in 450 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Ether und 0.5 M wäßri ge Kaliumhydrogensulfat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 64.7 g (96% der Theorie);
Schmelzpunkt: 87-90°C;
C₁₅H₂₈N₂O₄:
Ber.: C 59.98; H 9.40; N 9.33.
Gef.: C 60.30; H 9.50; N 9.22.

c) 1-[rac-N-Boc-2-amino-4-oxo-butanoyl]-4-methyl-piperidin

Zu einer gerührten Lösung von 10 g (33.3 mMol) 1-[rac-N-Boc- 2-amino-4-hydroxy-butanoyl]-4-methyl-piperidin und 14 ml (99.9 mMol) Triethylamin in 67 ml wasserfreiem DMSO tropft man bei T_i = +15°C die Lösung von 15.9 g (99.9 mMol) Schwefeltri oxid-Pyridin-Komplex in 80 ml wasserfreiem DMSO. Nach 30 Mi nuten gießt man die Reaktionslösung auf Eis. Man extrahiert mit EtOAc, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättig ter Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der Ein dampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 7.5 g (75% der Theorie);
Schmelzpunkt: 75-77°C (Petrolether);
C₁₅H₂₆N₂O₄:
Ber.: C 60.38; H 8.78; N 9.39.
Gef.: C 60.36; H 8.83; N 9.36.

Die Oxidation kann auch mit aktiviertem Mangandioxid (6facher Gewichts-Überschuß) in wasserfreiem Dioxan bei 100-120°C inner halb 7 Stunden durchgeführt werden.
Ausbeute: 23% der Theorie;
Ber.: Molpeak M⁺ = 298.
Gef.: Molpeak M⁺ = 298.

d) 1-[rac-N-Boc-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Zu 5.61 g (13.07 mMol) (Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-methyl) triphenylphosponium-chlorid in 30 ml wasserfreiem THF gibt man bei T_i = -65°C unter Rühren und unter trockenem Stickstoff 3.83 g (30.15 mMol) Kalium-tert.butylat. Man rührt die gelb gefärbte Lösung 15 Minuten bei T_i = -65°C und tropft dann zügig die Lösung von 3.0 g (10.05 mMol) 1-[rac-N-Boc-2-amino-4-oxo- butanoyl]-4-methyl-piperidin in 128 ml wasserfreiem THF zu. Man rührt 30 Minuten bei -30°C und über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt das rotbraun-gefärbte Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser, sättigt die wäßrige Phase mit Kochsalz und extrahiert mehrmals mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampf rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.11 g (26.7% der Theorie);
Schmelzpunkt: 182-184°C (Ether);
C₂₂H₃₁N₅O₃:
Ber.: C 63.90; H 7.56; N 16.94.
Gef.: C 63.69; H 7.65; N 16.58.

e) 1-[rac-2-Amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-pen ten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 CF₃COOH × 0.5 H₂O

Zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 1.11 g (2.66 mMol) 1-[rac-N-Boc-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin in 20 ml Methylenchlorid gibt man 6.5 ml Trifluoressigsäure. Nach 2.5 Stunden bei 20°C dampft man im Vakuum ein.
Ausbeute: 1.36 g (93% der Theorie), Schaum;
Schmelzpunkt: 80°C;
C₁₇H₂₃N₅O × 2 CF₃COOH × 0.5 H₂O:
Ber.: C 45.82; H 4.76; N 12.72.
Gef.: C 45.91; H 4.87; N 12.48.

f) 1-[rac-2-(Chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimi din-2-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Zu einer gerührten Lösung von 0.31 g (0.725 mMol) 1-[rac-2- Amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4- methyl-piperidin × 2 CF₃COOH × 0.5 H₂O und 0.4 ml (2.9 mMol) Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid gibt man bei 20°C 0.165 g (0.725 mMol) Chinolin-8-sulfochlorid. Nach 20 Stunden schüttelt man mit Wasser aus. Die organische Phase wird getrocknet, fil triert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/MeOH (5 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0.26 g (69% der Theorie), Schaum;
C₂₆H₂₈N₆O₃S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 504.
Gef.: Molpeak M⁺ = 504.

g) 1-[rac-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(chinolin-8-sulfonamido)- 4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 HCl × 0.5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 0.23 g (0.456 mMol) 1-[rac- 2-(Chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazo[l,2-a]pyrimidin-2-yl)-4- (E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin mit 0.1 ml 80%igem wäßrigem Hydrazin-Hydrat durch Erhitzen in 3.5 ml EtOH 8 Stunden unter Rückfluß.
Ausbeute: 0.14 g (63% der Theorie);
Schmelzpunkt: 160°C;
C₂₃H₂₈N₆O₃S × 2 HCl × 0.5 H₂O.
Ber.: C 50.18; H 5.68; N 15.26.
Gef.: C 50.49; H 6.08; N 14.81.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 469.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 469.

Beispiel 9 1-{ (2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(Z)-penten-oyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester × 1.3 HCl a) 1-[Boc-Asp(OBzl)]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester

Man gibt 8.5 g (26 mMol) Boc-Asp(OBzl)-OH, 5.0 g (29 mMol) (2R,4R)-4-Methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester [Kp₆: 76-77°C; [α] = -22.5° (c = 1.04; EtOH); GC-MS: 97.8% trans- (2R,4R), 2.2% cis-(2R,4S)], 6.4 g (31 mMol) N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid und eine kleine Spatelspitze 1-Hydroxy-1H-benzo triazol in 150 ml Toluol + 20 ml THF und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, dampft das Filtrat im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (2 : 1).
Ausbeute: 12.4 g (100% der Theorie), Öl;[α] = -28.6° (c = 1.015; EtOH);
C₂₅H₃₆N₂O₇:
Ber.: Molpeak M⁺ = 476.
Gef.: Molpeak M⁺ = 476.

b) 1-[H-Asp(OBzl)]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-[Boc-Asp(OBzl)]-(2R,4R)-4- methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und Trifluoressig säure in Methylenchlorid, wobei das Eindampfen im Vakuum bei max. +30°C durchgeführt wird.
Ausbeute: 100% der Theorie, Öl.

c) 1-[(3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)-Asp(OBzl)]-(2R,4R)-4-me thyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester

Zu einer gerührten Lösung von 9.5 g (25 mMol) 1-[H-Asp(OBzl)]- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und 4.2 ml (30 mMol) Triethylamin in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropft man bei 20°C die Lösung von 6.1 g (25 mMol) 3-Methyl- chinolin-8-sulfochlorid in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid und rührt 24 Stunden. Man wäscht die Reaktionslösung mit ver dünnter Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 12.8 g (87% der Theorie), Öl;[α] = +27.7° (c = 1.075; EtOH);
C₃₀H₃₅N₃O₇S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 581.
Gef.: Molpeak M⁺ = 581.

d) 1-{[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfo nyl]-Asp}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester

10.9 g (18.7 mMol) 1-[(3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl)-Asp- (OBzl)]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester werden in 180 ml Eisessig an 1.7 g Platindioxid 40 Minuten bei 20°C und 3.4 bar (50 psi) hydriert. Eine DC-Probe [Kieselgel, Petrolether/EtOAc (1 : 1)] zeigt die Abwesenheit des Ausgangspro duktes (R_f = 0.59) und die Anwesenheit eines neuen Zwischenpro duktes (R_f = 0.84) an, das laut Massenspektrum 1-[((3-R,S)-3- Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl)-Asp(OBzl)]- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester darstellt.
C₃₀H₃₉N₃0₇S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 585;
Gef.: Molpeak M⁺ = 585.

Man filtriert vom Platindioxid ab, gibt 2.0 g Palladium-Kohle (10%) zu und hydriert 60 Minuten bei 20°C und 3.4 bar. Eine DC- Probe [Kieselgel, EtOAc/MeOH/HOAc (10 : 1 : 0.01)] zeigt die Ab wesenheit des Zwischenproduktes (R_f = 0.88) und die Anwesenheit eines neuen Produktes (R_f = 0.49) an. Man filtriert, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand mehrmals in Toluol, dampft ihn jeweils wieder ein, und verreibt ihn mit Pe trolether (30-60°C).
Ausbeute: 8.4 g (90% der Theorie), Schaum;
Schmelzpunkt: 50°C;[α] = -12.5° (c = 0.255; EtOH);
C₂₃H₃₃N₃O₇S:
Ber.: C 55.74; H 6.71; N 8.48.
Gef.: C 56.04; H 7.11; N 8.19.
Ber.: Molpeak M⁺ = 495.
Gef.: Molpeak M⁺ = 495.

e) 1-{(2S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 8-sulfonamido]-4-hydroxy-butanoyl}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-{[(3-R,S)-3-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonyl]-Asp}-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester über das gemischte Anhydrid durch Reduktion mit Natriumborhydrid und säulenchromatogra phische Reinigung an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (2 : 1).
Ausbeute: 77% der Theorie; Öl;[α] = +133.8° (c = 0.305; EtOH);
C₂₃H₃₅N₃O₆S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 482.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 482.

f) 1-{(2S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-sulfonamido]-4-oxo-butanoyl}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester

Hergestellt analog Beispiel 7c aus 1-{(2S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-hydroxy-butanoyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester mit Schwe feltrioxid-Pyridin-Komplex in DMSO in Gegenwart von Triethyl amin.
Ausbeute: 76% der Theorie, Öl;[α] = +35.3° (c = 0.405; EtOH);
C₂₃H₃₃N₃O₆S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 479.
Gef.: Molpeak M⁺ = 479.

g) 1-{(2S)-5-(Imidazo[1,2-a]pyrimidin2-yl)-2-[(3-R,S)-3-me thyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(Z)-penten oyl}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und 1-{(2S)-5-(Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(E)-penten-oyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester

Hergestellt analog Beispiel 4f aus 1-{(2S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-oxo-butanoyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester mit (Imi dazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-methyl)-triphenylphosponium-chlorid in THF/EtOH (1 : 1) und DBU sowie durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (20 : 1).
(Z)-Isomer (DC, Kieselgel, Toluol/EtOAc/EtOH (4 : 2 : 0.5):
R_f = 0.29):
Ausbeute: 24.1% der Theorie, Schaum;[α] = +90.1° (c = 0.325; EtOH);
C₃₀H₃₈N₆O₅S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 595.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 595.
(E)-Isomer (R_f = 0.17):
Ausbeute: 26.2% der Theorie, Schaum;[α] = +37.0° (c = 0.300; EtOH);
Ber.: Molpeak M⁺ = 594.
Gef.: Molpeak M⁺ = 594.

h) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(Z)-penten-oyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester × 1.3 HCl

Man erhitzt 0.70 g (1.18 mMol) 1-{(2S)-5-(Imidazo[1,2-a]pyri midin-2-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin- 8-sulfonamido]-4-(Z)-penten-oyl}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester zusammen mit 0.070 ml (1.18 mMol) 80%igem wäßrigem Hydrazin-Hydrat in 10 ml wasserfreiem EtOH 16 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Methylenchlorid /EtOH/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.02). Neben Aus gangsmaterial (0.32 g, R_f = 0.96) isoliert man die gewünschte Base (0.25 g, R_f = 0.50), die mit etherischer Salzsäure be handelt wird.
Ausbeute: 0.19 g (25% der Theorie);
Schmelzpunkt: 100°C (Schaum);[α] = +70.0° (c = 0.24; EtOH)
C₂₇H₃₈N₆O₅S × 1.3 HCl:
Ber.: C 53.50; H 6.53; N 13.87; Cl 7.61.
Gef.: C 56.39, H 6.78; N 13.98; Cl 7.74.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 559.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 559.

Beispiel 10 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(E)-penten-oyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester × 1.5 HCl

Hergestellt analog Beispiel 9h aus 0.75 g (1.26 mMol) 1-{(2S)- 5-(Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(E)-penten-oyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 9g) durch Erhitzen mit 0.075 ml (1.26 mMol) 80%igem wäßrigem Hydrazin- Hydrat in 10 ml wasserfreiem EtOH 5 Stunden unter Rückfluß. Ne ben 0.55 g Ausgangsverbindung erhält man 0.15 g Base, die mit etherischer Salzsäure behandelt wird.
Ausbeute: 0.12 g (15% der Theorie);
Schmelzpunkt: 150°C;[α] = +63.4° (c = 0.235; EtOH);
C₂₇H₃₈N₆Q₅S × 1.5 HCl:
Ber.: C 52.86; H 6.49; N 13.70; Cl 8.67.
Gef.: C 52.51; H 6.73; N 13.48; Cl 8.16.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 559.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 559.

Beispiel 11 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester × 1.3 HCl

Man hydriert 0.127 g (0.21 mMol) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol- 4-l)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-sulfon amido]-4-(Z)-penten-oyl}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-ethylester × 1.3 HCl (Beispiel 9) in 15 ml EtOH an 20 g Palladium-Kohle (10%) 2 Stunden bei 20°C und 3.4 bar (50 psi). Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Ausbeute: 0.107 g (84% der Theorie);
Schmelzpunkt: 120°C (Zers.);[α] = +96.2° (c = 0.160; EtOH);
C₂₇H₄₀N₆O₅S × 1.3 HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 560.
Gef.: Molpeak M⁺ = 560.

Beispiel 12 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-(2R, 4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure × HCl

Man rührt 0.085 g (0.14 mMol) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol- 4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfon amido]-pentanoyl}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester × 1.3 HCl (Beispiel 11) zusammen mit 2.8 ml konz. Salzsäure 7 Tage bei 20°C. Man kühlt auf -70°C ab und dampft unter Gefriertrocknung bei 0.1 Torr ein.
Ausbeute: 0.061 g (76% der Theorie), Schaum;[α] = +81.8° (c = 0.110; EtOH);
C₂₅H₃₆N₆O₅S × HCl:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 533.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 533.

Beispiel 13 1-[(2S)-3-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(4-methyl-benzolsulfonami do)-propanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl a) 1-[Boc-His(Bzl)]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1a aus Boc-His(Bzl)-OH und 4-Me thyl-piperidin in THF und säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (10 : 1).
Ausbeute: 42% der Theorie, Öl (R_f = 0.57).

b) 1-[H-His(Bzl)]-4-methyl-piperidin 00200012000285919988800040 0002019548797 00004 99880ô CF₃COOH

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-[Boc-His(Bzl)]-4-methyl piperidin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid und Ein dampfen der Reaktionslösung im Vakuum.
Roh-Ausbeute: 100% der Theorie, Öl;
DC, Kieselgel, EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.01): R_f = 0.12.

c) 1-[(4-Methyl-benzolsulfonyl)-His(Bzl)]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus rohem 1-[H-His(Bzl)]-4-me thyl-piperidin × CF₃COOH mit 4-Methyl-benzolsulfochlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von 3 Äquivalenten Triethylamin und durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (10 : 1).
Ausbeute: 72% der Theorie; Öl (R_f = 0.60).

d) 1-[(4-Methyl-benzolsulfonyl)-His]-4-methyl-piperidin × HCl × 0.8 H₂O

Man hydriert 0.85 g (1.77 mMol) 1-[(4-Methyl-benzolsulfonyl)- His(Bzl)]-4-methyl-piperidin in 50 ml MeOH in Gegenwart von 1.8 ml 1N-Salzsäure an 0.5 g Palladium-Kohle (10%) 18 Stunden bei 50°C und 5 bar. Man filtriert, dampft im Vakuum ein, und verreibt den Eindampfrückstand mit Ether.
Ausbeute: 0.67 g (86% der Theorie);
Schmelzpunkt: 227-230°C;
C₁₉H₂₆N₄O₃5 × HCl × 0.8 H₂O:
Ber.: C 51.70; H 6.36; N 12.69; Cl 8.03.
Gef.: C 51.99; H 6.30; N 12.38; Cl 8.40.
Ber.: Molpeak M⁺ = 390.
Gef.: Molpeak M⁺ = 390.

e) 1-{(2S)-3-[2-(4-Methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]- 2-(4-methyl-benzolsulfonamido)-propanoyl}-4-methyl-piperidin

Zu 0.21 g (1.41 mMol) 4-Amino-benzoesäure-methylester in 2.5 ml 2N-Salzsäure tropft man bei T_i = 0°C die Lösung von 0.10 g Na triumnitrit in 1.6 ml H₂O (analog J. Org. Chem. 1973, 38, 1971- 1974; J. Med. Chem. 1987, 30, 2222-2227). Nach 30 Minuten Rüh ren tropft man die kalte (0°C) Diazoniumsalz-Lösung zu einer kalten (0°C) gerührten Suspension von 0.60 g (1.40 mMol) 1-[(4- Methyl-benzolsulfonyl)-His]-4-methyl-piperidin × HCl × 0.8 H₂O in 47 ml einer 0.25M-wäßrigen Dinatriumtetraborat-Lösung, wobei Rotfärbung auftritt. Der pH-Wert wird bei 9.0 bis 9.5 gehalten; dazu wird gegen Ende des Zutropfens etwas 2N-Natronlauge zuge geben. Man rührt 2 Stunden bei 0°C, filtriert, wäscht den Nie derschlag mit Wasser und löst ihn in EtOAc. Die EtOAc-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Im DC [Kieselgel, Methylenchlorid/MeOH (10 : 1)] des rotbraun gefärbten Eindampfrückstandes (0.8 g) erkennt man neben einer Spur des Ausgangsproduktes (R_f = 0.33) eine rote Substanz (R_f = 0.58) sowie zwei gelbe Substanzen (R_f = 0.51 bzw. 0.43). Bei den gelben Substanzen handelt es sich um das 4- bzw. das 2-Azo-imidazol-Derivat, bei der rot gefärbten Substanz wahrscheinlich um das 2,4-Bis-azo-imidazol-Derivat. - Man reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH (20 : 1).
Ausbeute: 0.15 g (19.2% der Theorie), rotbrauner Schaum;
R_f = 0.43;
200-MHz-¹H-NMR (d6-DMSO/d-MeOH): Dublett bei 7.13 ppm für H-5 (4);
C₂₇H₃₂N₆O₅5:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 553.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 553.

f) 1-[(25)-3-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(4-methyl-benzolsulfon amido)-propanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Man hydriert 0.15 g (0.271 mMol) 1-{(2S)-3-[2-(4-Methoxycar bonyl-phenyl)azo)-imidazol-4-yl]-2-(4-methyl-benzolsulfon amido)-propanoyl}-4-methyl-piperidin in 20 ml MeOH an 30 mg Platindioxid 3 Stunden bei 20°C und 5 bar (analog J. Org. Chem. 1973, 38, 1971-1974; J. Med. Chem. 1987, 30, 2222-2227). DC: wenig Ausgangsprodukt, wenig Zielprodukt und viel der entsprechenden Hydrazo-Verbindung.

Man gibt weitere 30 mg Platindioxid zu und hydriert weitere 17 Stunden. DC: viel 4-Amino-benzoesäure-methylester und viel Zielprodukt. Man dampft im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand (0.13 g) wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.01) gereinigt. Die erhaltene Base (0.05 g) wird mit etherischer Salzsäure ver setzt.
Ausbeute: 0.03 g (25% der Theorie), Schaum;
Schmelzpunkt: 60°C;
DC, Kieselgel, Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.02):
R_f = 0.29);[α] = +59.2° (c = 0.125; EtOH);
C₁₉H₂₇N₅O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 405.
Gef.: Molpeak M⁺ = 405.

Beispiel 14 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(4-methyl-benzolsulfonami do)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl a) 1-[Z-Asp(OtBu)]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1a aus Z-Asp(OtBu)-OH und 4-Methyl piperidin in THF und durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (2 : 1).
Ausbeute: 96% der Theorie, Öl (R_f = 0.51).

b) 1-[Z-Asp]-4-methyl-piperidin

Eine gerührte Lösung von 30 g (74.2 mMol) 1-[Z-Asp(OtBu)]-4-me thyl-piperidin in 300 ml Methylenchlorid wird unter Eis-Kühlung mit 185 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, dampft bei einer Badtemperatur von 30°C im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand in EtOAc und schüttelt ihn mehrmals mit Wasser aus. Die organische Phase wird getrock net, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Roh-Ausbeute: 24.1 g (93% der Theorie), braunes Öl;
DC, Kieselgel; EtOAc/MeOH/AcOH (10 : 1 : 0.01): R_f = 0.44.

c) 1-[(2S)-2-Z-Amino-4-hydroxy-butanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Z-Asp]-4-methyl-piperidin über das gemischte Anhydrid durch Reduktion mit Natriumborhy drid und säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit EtOAc.
Ausbeute: 54% der Theorie; Öl (R_f = 0.44).

d) 1-[(2S)-2-Z-Amino-4-oxo-butanoyl]-4-methyl-piperidin

Man gibt 16.2 g (162 mMol) Chromtrioxid bei T_i = 10°C zu einer gerührten Lösung von 29.4 ml wasserfreiem Pyridin in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid, rührt 20 Minuten bei Raumtempe ratur und setzt dann die Lösung von 8.9 g (27 mMol) 1-[(2S)-2- Z-Amino-4-hydroxy-butanoyl]-4-methyl-piperidin in 40 ml Methy lenchlorid zu. Nach 30 Minuten Rühren bei 20°C dekantiert man, extrahiert den festen Anteil mit Methylenchlorid und schüttelt die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mehrmals mit gesättigter wäßriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung aus. Der organische Ex trakt wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit EtOAc gereinigt.
Ausbeute: 61% der Theorie, farbloses Öl (R_f = 0.75).

e) 1-[(2S)-2-Z-Amino-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(Z)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin und 1-[(2S)-2-Z-Amino-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(E)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Zur bei -70°C und unter trockenem Stickstoff gerührten Suspen sion von 12.1 g (19.53 mMol) (1-Triphenylmethyl-imidazol-4-yl- methyl-triphenylphosphonium-chlorid [siehe Beispiele 1.1 und 1.2 der EP-A-0,565,396; Schmelzpunkt 240-245°C; Literatur schmelzpunkt: 210°C] in 120 ml wasserfreiem THF tropft man 12.7 ml (19.53 mMol) einer 1.6 M-n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan. Man rührt 10 Minuten bei -70°C nach und gibt dann die rotbraun gefärbte Ylen-Lösung rasch zu einer bei -70°C und unter trocke nem Stickstoff gerührten Lösung von 5.4 g (16.24 mMol) 1-[(2S)- 2-Z-Amino-4-oxo-butanoyl]-4-methyl-piperidin in 50 ml wasser freiem THF. Man rührt 1 Stunde bei -70°C, läßt auf Raumtempera tur kommen und rührt über Nacht. Man versetzt mit gesättigter Kochsalz-Lösung. Die organische Phase wird abgetrennt, getrock net, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (1 : 1) gereinigt. - DC, Kieselgel, Toluol/EtOAc/EtOH (40 : 20 : 10).
(Z)-Isomer (R_f = 0.76):
Ausbeute: 1.3 g (12.5% der Theorie), gelbes Öl;
C₄₁H₄₂N₄O₃:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 639.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 639.
(E)-Isomer (R_f = 0.62):
Ausbeute: 5.6 g (53.9% der Theorie), gelbes Öl;
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 639.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 639.

f) 1-[(2S)-2-Amino-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-pentan oyl]-4-methyl-piperidin

Man hydriert 5.0 g (7.8 mMol) 1-[(2S)-2-Z-Amino-5-(1-triphenyl methyl-imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin in 100 ml EtOH an 0.8 g Palladium-Kohle (10%) 9 Stunden bei 20°C und 3.4 bar (50 psi). Man filtriert, dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand säulenchromatographisch an Kie selgel mit Methylenchlorid/EtOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.01).
Ausbeute: 2.7 g (68% der Theorie), gelbes Öl;
DC, Kieselgel, Methylenchlorid/EtOH/konz. Ammoniak (5 : 1 : 0.01):
R_f = 0.49;
C₃₃H₃₈N₄O:
Ber.: Molpeak M⁺ = 506.
Gef.: Molpeak M⁺ = 506.

g) 1-[(2S)-2-(4-Methyl-benzolsulfonamido)-5-(1-triphenylmethyl- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin

Zu einer bei 20°C gerührten Lösung von 0.95 g (1.88 mMol) 1-[(2S)-2-Amino-5-(1-triphenyl-methyl-imidazol-4-yl)-penta noyl]-4-methyl-piperidin und 0.40 ml (2.82 mMol) Triethylamin in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropft man die Lösung von 0.39 g (2.07 mMol) 4-Methyl-benzolsulfonylchlorid in 10 ml was serfreiem Methylenchlorid. Nach 2 Stunden extrahiert man mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, fil triert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2.7 g (68% der Theorie), farbloses Öl (R_f = 0.61);
C₄₀H₄₄N₄O₃S.

h) 1-[(2S)-2-(4-Methyl-benzolsulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)- yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Man erhitzt 1.25 g (1.89 mMol) 1-[(2S)-2-(4-Methyl-benzolsul fonamido)-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4- methyl-piperidin in 10 ml 80%iger wäßriger Essigsäure 20 Mi nuten auf dem Dampfbad, kühlt dann in Eis ab und stellt durch Zugabe von konz. Ammoniak alkalisch. Man extrahiert mehrmals mit EtOAc. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird säulenchro matographisch an Kieselgel mit Methylenchlorid/EtOH/konz. Am moniak (5 : 1 : 0.01) gereinigt. Die erhaltene Base wird mit ethe rischer Salzsäure behandelt.
Ausbeute: 0.59 g (68% der Theorie);
R_f = 0.50;
Schmelzpunkt: 110-120°C;
C₂₁H₃₀N₄O₃S × HCl:
Ber.: C 55.43; H 6.87; N 12.31; Cl 7.79.
Gef.: C 55.09; H 7.13; N 11.93; Cl 7.60.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 419.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 419.

i) 1-{(2S)-5-[2-(4-Methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]- 2-(4-methyl-benzolsulfonamido)-pentanoyl}-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 13e aus 1-[(2S)-2-(4-Methyl-benzol sulfonamido)-5-(imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kiesel gel mit Methylenchlorid/MeOH (10 : 1) gereinigt. Dabei werden neben der Titelverbindung (R_f = 0.82) auch 4-Azo-Verbindung (R_f = 0.51; 4.7% der Theorie) und Ausgangsprodukt (R_f = 0.26; 70% der Theorie) isoliert.
Ausbeute: 11% der Theorie, rotgelber Schaum;
C₂₉H₃₆N₆O₅S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 581.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 581.

j) 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(4-methyl-benzolsulfon amido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 13f aus 1-{(2S)-5-[2-(4-Methoxy carbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]-2-(4-methyl-benzolsulfon amido)-pentanoyl}-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 21% der Theorie, Schaum;
C₂₁H₃₁N₅O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 434.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 434.

Beispiel 15 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(3-methyl-chinolin-8-sul fonamido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl a) 1-[(2S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(1-triphenyl methyl-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 14g aus 1-[(2S)-2-Amino-5-(1-tri phenylmethyl-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin (Bei spiel 14f) mit 3-Methyl-chinolin-8-sulfochlorid.
Ausbeute: 61% der Theorie, viskoses Öl;
DC, Kieselgel, Toluol/EtOAc/EtOH (6 : 3 : 1): R_f = 0.54;
C₄₃H₄₅N₅O₃S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 712.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 712.

b) 1-[(2S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 14h aus 1-[(2S)-2-(3-Methyl-chino lin-8-sulfonamido)-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-pentan oyl]-4-methyl-piperidin mit 80%iger wäßriger Essigsäure.
Ausbeute: 84% der Theorie, Schaum;
DC, Kieselgel, Toluol/EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (30 : 20 : 10 : 1): R_f = 0.34;[α] = +116.7° (c = 0.21; MeOH);
C₂₄H₃₁N₅O₃5 × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 469.
Gef.: Molpeak M⁺ = 469.

c) 1-{(2S)-5-[2-(4-Methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]- 2-(3-methyl-chinolin-8-sulfonamido)-pentanoyl}-4-methyl-piperi din

Hergestellt analog Beispiel 13e aus 1-[(2S)-2-(3-Methyl-chino lin-8-sulfonamido)-5-(imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pipe ridin × HCl. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH (10 : 1) gereinigt. Neben der Titelverbindung (R_f = 0.52) isoliert man 2,4-Bis-azo-Verbindung (R_f = 0.58) und 4-Azo-Verbindung (R_f = 0.46; 10% der Theorie).
Ausbeute: 15% der Theorie, Schaum;
200-MHz-¹H-NMR (CDCl₃): Signal bei 7.15 ppm für H-5(4);
C₃₂H₃₇N₇O₅5:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 632.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 632.

d) 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(3-methyl-chinolin- 8-sulfonamido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 13f aus 1-{(2S)-5-[2-(4-Methoxycar bonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]-2-(3-methyl-chinolin-8-sulfon amido)-pentanoyl}-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 16% der Theorie, Schaum;
C₂₄H₃₂N₆O₃5 × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 484.
Gef.: Molpeak M⁺ = 484.

Beispiel 16 1{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-4-methyl-pipe ridin × HCl a) 1{(2S)-5-(Imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin × HCl

Man hydriert 0.34 g (0.67 mMol) 1-[(2S)-2-(3-Methyl-chinolin- 8-sulfonamido)-5-(imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl (Beispiel 15b; R_f = 0.34) in 10 ml MeOH an 0.35 g Rho dium-Kohle (5%) 2 Stunden bei 20°C und 3.4 bar (50 psi). Nach Zugabe von 0.15 g frischen Katalysators wird 4 Stunden weiterhydriert. Man filtriert und dampft im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Toluol/EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (30 : 20 : 10 : 1) gereinigt. Die erhaltene Base wird mit etherischer Salzsäure behandelt.
Ausbeute: 0.22 g (65% der Theorie);
R_f = 0.47;
Schmelzpunkt: 86-89°C (Zers.);[α] = +110.9° (c = 0.21; MeOH);
C₂₄H₃₅N₅O₃5 × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 473.
Gef.: Molpeak M⁺ = 473.

b) 1-{(2S)-5-[2-(4-Methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]- 2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]- pentanoyl}-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 13e aus 1{(2S)-5-(Imidazol-4-yl)- 2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]- pentanoyl}-4-methyl-piperidin × HCl.
Ausbeute: 10% der Theorie, Schaum;
C₃₂H₄₁N₇O₅S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 636.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 636.

c) 1{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-4-methyl- piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 13f aus 1-{(2S)-5-[2-(4-Methoxy carbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]-2-[(3-R,5)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-4-methyl-piperi din.
Ausbeute: 13% der Theorie, Schaum;
C₂₄H₃₆N₆O₃5 × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 488.
Gef.: Molpeak M⁺ = 488.

Beispiel 17 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-4-methyl-piperi din × HCl

Hergestellt analog Beispiel 16a aus 1-[(2S)-5-(2-Amino-imida zol-4-yl)-2-(3-methyl-chinolin-8-sulfonamido)-pentanoyl]-4-me thyl-piperidin × HCl (Beispiel 15d) durch Hydrierung an Rho dium-Kohle (5%) in MeOH.
Ausbeute: 61% der Theorie;
C₂₄H₃₆N₆O₃5 × HCl.
Ber.: Molpeak M⁺ = 488.
Gef.: Molpeak M⁺ = 488.

Beispiel 18 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl a) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(1-tri phenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 14e aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-4-oxo-butanoyl]-4-methyl-piperidin (Beispiel 1f) mit (1-Triphenylmethyl-imidazol-4-yl)methyl- triphenylphosphonium-chlorid und n-Butyllithium in wasserfreiem THF bei -70°C sowie durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit EtOAc.
Ausbeute: 34% der Theorie, Schaum;
C₃₉H₃₉Cl₂N₅O₃S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 728/730/732 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 728/730/732 (Cl₂).

b) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 14h aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin mit 80%iger wäßriger Essig säure.
Ausbeute: 69% der Theorie, Schaum;
Schmelzpunkt: 70°C;
C₂₀H₂₅Cl₂N₅O₃S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 485/487/489 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 485/487/489 (Cl₂).

c) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida zol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 14f aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-me thyl-piperidin durch Hydrierung an Palladium-Kohle (10%), durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Methylen chlorid/MeOH (5 : 1) und Behandlung der Base mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 53% der Theorie, Schaum;[α] = +78.4° (c = 0.125; EtOH);
C₂₀H₂₇Cl₂N₅O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 487/489/491 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 487/489/491 (Cl₂).

d) 1-{(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-[2-(4- methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl- piperidin

Hergestellt analog Beispiel 13e aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl- piperidin × HCl.
Ausbeute: 11% der Theorie, Schaum;
C₂₈H₃₃Cl₂N₇O₅S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 649/651/653 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 649/651/653 (Cl₂).

e) 1-{(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-[2-ami no-imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 13f aus 1-{ (2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-[2-(4-methoxycarbonyl-phenyl) azo imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 21% der Theorie, Schaum;
C₂₀H₂₈Cl₂N₆O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).

Beispiel 19 1-[rac-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl a) 3-(1H-imidazol-4-yl)-2-propen-1-ol × HCl

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3-(1H-Imidazol-4-yl)-acryl säure über das gemischte Anhydrid durch Reduktion mit Natrium borhydrid, Ansäuern des Reaktionsgemisches mit halbkonzen trierter Salzsäure bis pH 5 und Ausschütteln der organischen Phase mit 2N-HCl. Die vereinigten salzsauren Phasen werden nach Extraktion mit Ether im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrück stand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Methylen chlorid/MeOH (3 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 19% der Theorie;
R_f = 0.32;
Schmelzpunkt: 130-135°C;
C₆H₈N₂O × HCl:
Ber.: C 44.87; H 5.65; N 17.45.
Gef.: C 45.17; H 5.56; N 17.57.
Ber.: Molpeak M⁺ = 124.
Gef.: Molpeak M⁺ = 124.

b) 3-(1H-Imidazol-4-yl)-2-propenyl-chlorid × HCl

Zu 3.0 g (18.7 mMol) 3-(1H-Imidazol-4-yl)-2-propen-1-ol × HCl in 30 ml wasserfreiem Chloroform tropft man unter Rühren bei 20°C 20 ml Thionylchlorid, rührt 3 Stunden, dampft im Vakuum ein, gibt Toluol zum Eindampfrückstand und dampft wieder im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt.

c) 2-Acetylamino-2-ethoxycarbonyl-5-(1H-imidazol-4-yl)-4-pen ten-säure-ethylester

Man bereitet eine Lösung von 1.1 g (48 mMol) Natrium in 60 ml wasserfreiem EtOH, gibt 10.4 g (48 mMol) Acetamido-malonsäure diethylester zu und erhitzt 2 Stunden auf Rückfluß. Man kühlt in Eis ab und gibt diese Lösung zu 18.7 mMol rohen 3-(1H-Imida zol-4-yl)-2-propenyl-chlorid × HCl. Man erhitzt das Reaktions gemisch 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird säulenchro matographisch an Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH (10 : 1) ge reinigt.
Ausbeute: 3.92 g (65% der Theorie), zähes Öl;
C₁₅H₂₁N₃O₅:
Ber.: Molpeak M⁺ = 323.
Gef.: Molpeak M⁺ = 323.

d) (rac)-2-Amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-4-pentensäure × 2 HCl

Man erhitzt 3.8 g (11.8 mMol) 2-Acetylamino-2-ethoxycarbonyl- 5-(1H-imidazol-4-yl)-4-penten-säure-ethylester zusammen mit 70 ml halbkonzentrierter Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß, dampft im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand mehrmals in EtOH und dampft wieder ein. Zum Schluß wird bei 120°C/0.1 Torr getrocknet.
Rohausbeute: 3.0 g (100% der Theorie), Schaum;
DC, Kieselgel, Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (3 : 1 : 0.2):
R_f = 0.13;
C₈H₁₁N₃O₂ × 2 HCl.

e) (rac)-2-Boc-amino-5-(1-Boc-imidazol-4(5)-yl)-4-penten-säure

Zur gerührten Lösung von 3.7 g (14.6 mMol) rohen (rac)-2-Amino- 5-(1H-imidazol-4-yl)-4-penten-säure × 2 HCl in Dioxan/Wasser (2 : 1) gibt man 4.4 ml (43.7 mMol) Triethylamin, kühlt auf T_i = +5°C ab, gibt portionsweise 8.26 g (37.9 mMol) Pyrokohlensäure- di-tert.butylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand in 50 ml Wasser, stellt mit gesättigter wäßriger Kaliumhydrogensulfat- Lösung auf pH 2.5 ein und extrahiert mit EtOAc. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit EtOAc/MeOH (3 : 1 bis 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 3.0 g (54% der Theorie), Schaum;
DC, Kieselgel, EtOAc/MeOH (3 : 1): R_f = 0.39;
C₁₈H₂₇N₃O₆:
Ber.: Molpeak (M-H)⁻ = 380.
Gef.: Molpeak (M-H)⁻ = 380.

f) 1-[(rac)-2-Boc-amino-5-(1-Boc-imidazol-4(5)-yl)-4-penten oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1a aus (rac)-2-Boc-amino-5-(1-Boc- imidazol-4(5)-yl)-4-pentensäure über das gemischte Anhydrid mit 4-Methyl-piperidin in THF und durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH (15 : 1).
Ausbeute: 12.5% der Theorie, Öl;
R_f = 0.51;
C₂₄H₃₈N₄O₅:
Ber.: Molpeak M⁺ = 462.
Gef.: Molpeak M⁺ = 462.

g) 1-[(rac)-2-Amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-me thyl-piperidin × 2 CF₃COOH

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 1-[(rac)-2-Boc-amino-5- (1-Boc-imidazol-4(5)-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid und Eindampfen des Reak tionsgemisches im Vakuum.
Rohausbeute: 100% der Theorie, Öl;
DC, Kieselgel, Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (100 : 10 : 1):
R_f = 0.24;
C₁₄H₂₂N₄O × 2 CF₃COOH:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 263.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 263.

h) 1-{(rac)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-[1H- imidazol-4(5)-yl]-4-penten-oyl}-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[(rac)-2-Amino-5-(1H-imi dazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 CF₃COOH und 4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfochlorid mit Triethylamin in Methylenchlorid. Das erhaltene Rohprodukt behandelt man bei 20°C in MeOH mit 2N-NaOH, neutralisiert mit 2N-HCl, dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen EtOAc und Wasser. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird säulen chromatographisch an Kieselgel beginnend mit Toluol/EtOAc (1 : 1), dann mit Methylenchlorid/MeOH (10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 9% der Theorie, Öl;
C₂₀H₂₅Cl₂N₅O₃S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 486/488/490 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 486/488/490 (Cl₂).

i) 1-{(rac)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-[1H- imidazol-4(5)-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 14f aus 1-{(rac)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-[1H-imidazol-4(5)-yl]-4-penten-oyl}- 4-methyl-piperidin durch Hydrierung an Palladium-Kohle (10%) in EtOH.
Ausbeute: 64% der Theorie, Schaum;
C₂₀H₂₇Cl₂N₅O₃S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 487/489/491 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 487/489/491 (Cl₂).

j) 1-{rac-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-[2-(4- methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl- piperidin

Hergestellt analog Beispiel 13e aus 1-[rac-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl- piperidin × HCl.
Ausbeute: 13% der Theorie, Schaum;
C₂₈H₃₃Cl₂N₇O₅S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 649/651/653 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 649/651/653 (Cl₂).

k) 1-{rac-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-[2-ami no-imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 13f aus 1-{rac-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-[2-(4-methoxycarbonyl-phenyl)azo- imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 19% der Theorie, Schaum;
C₂₀H₂₈Cl₂N₆O₃5 × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).

Beispiel 20 1-[(2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl a) 4-Methyl-1-[(2S)-4-methylthio-2-phthalimido-butanoyl]-pipe ridin

Hergestellt analog Beispiel 9a aus N-Phthalyl-L-methionin (siehe Helv. Chim. Acta 1958, 41, 1852-1867) und 4-Methyl-pi peridin in wasserfreiem Toluol mit N,N′-Dicyclohexyl-carbodi imid und einer kleinen Spatelspitze 1-Hydroxy-1H-benzotriazol sowie durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (1 : 1).
Ausbeute: 100% der Theorie, Öl (R_f = 0.61);
C₁₉H₂₄N₂O₃S

b) 4-Methyl-1-[(2S)-4-methylthio-4-oxo-2-phthalimido-butyl]-pi peridin

Zu 23 g (63.8 mMol) 4-Methyl-1-[(2S)-4-methylthio-2-phthal imido-butanoyl]-piperidin in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man unter Rühren bei T_i = 0°C langsam 5.2 ml (63.8 mMol) Sulfurylchlorid und rührt 1 Stunde bei 0°C und 1 Stunde bei 20°C (analog Synthesis 1993, 1225-1226). Dann tropft man unter Eiskühlung 9.0 ml (63.8 mMol) Triethylamin zu, rührt 1 Stunde bei T_i = -15°C und filtriert. Das Filtrat wird bei einer Bad temperatur von 30°C im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrück stand wird zusammen mit 400 ml Wasser 6 Tage bei 20°C gerührt. Man extrahiert mit Ether, wäscht die Ether-Phase mit gesättig ter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, trocknet und filtriert sie, und dampft sie im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand (20 g) wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (1 : 1) gereinigt. Man erhält 9.1 g eines Öls, das bei Zusatz von Ether teilweise kristallisiert (K); die Mutterlauge wird im Va kuum eingedampft (ölig, R). Sowohl für K als auch für R ist die 2,4-Dinitro-phenylhydrazin-Probe auf -CH=O positiv. Die Dreh werte indizieren, daß K offenbar teilweise racemisiert ist.
Kristallisat K:
Ausbeute: 2.1 g (10% der Theorie);
Schmelzpunkt 140-143°C;
DC, Kieselgel, Petrolether/EtOAc (1 : 2): R_f = 0.38;[α] = -8.5° (c = 1.02; MeOH)
C₁₈H₂₀N₂O₄:
Ber.: C 65.84; H 6.14; N 8.53.
Gef.: C 65.83; H 6.19; N 8.56.
Ber.: Molpeak M⁺ = 328.
Gef.: Molpeak M⁺ = 328.
Öliger Anteil R:
Ausbeute: 7.0 g (33% der Theorie);
R_f = 0.38;[α] = -59.0° (c = 1.49; MeOH);
Ber.: Molpeak M⁺ = 328.
Gef.: Molpeak M⁺ = 328.

Die Umsetzung kann auch mit N-Chlor-succinimid in Gegenwart einer katalytischen Menge α,α′-Azo-isobutyronitril in Tetra chlorkohlenstoff und durch anschließende Hydrolyse durchgeführt werden.
Ausbeute: 30% der Theorie, Öl (R_f = 0.38).

c) 1-[(2S)-2-Phthalimido-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)- 4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin und 1-[(2S)-2-Phthalimido-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4- (E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 14e aus 4-Methyl-1-[(2S)-4-methyl thio-4-oxo-2-phthalimido-butyl]-piperidin (öliger Anteil, R) mit (1-Triphenylmethyl-imidazol-4-yl) methyl-triphenyl-phospho niumchlorid und n-Butyllithium in wasserfreiem THF bei -70°C sowie durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit EtOAc.
(Z)-Isomer:
Ausbeute: 12% der Theorie, Schaum;
DC, Kieselgel, EtOAc/EtOH (100 : 4) : R_f = 0.87;
C₄₁H₃₈N₄O₃:
Ber.: Molpeak M⁺ = 634.
Gef.: Molpeak M⁺ = 634.
(E)-Isomer:
Ausbeute: 22% der Theorie, Schaum; R_f = 0.76;
Ber.: Molpeak M⁺ = 634.
Gef.: Molpeak M⁺ = 634.

d) 1-[(2S)-2-Amino-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(E)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Man erhitzt 1.2 g (1.89 mMol) 1-[(2S)-2-Phthalimido-5-(1-tri phenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-pipe ridin mit 0.2 ml (2.84 mMol) 80%igem wäßrigem Hydrazin-Hydrat in 12 ml EtOH im Bad von 90°C 60 Minuten und, nach Zusatz von weiteren 0.2 ml Hydrazin-Hydrat, weitere 30 Minuten. Man kühlt ab, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Ein dampfrückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (95 : 5 : 0.1) gereinigt. Ausbeute: 0.30 g (31.6% der Theorie), Öl (R_f = 0.31);
C₃₃H₃₆N₄O:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 505.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 505.

e) 1-[(2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonamido)-5-(1-triphenylmethyl- imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 0.20 g (0.4 mMol) 1-[(2S)- 2-Amino-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]- 4-methyl-piperidin in Methylenchlorid mit je 1 Eq. Naphthalin- 1-sulfochlorid und Triethylamin. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und ohne weitere Reinigung umgesetzt.
DC, Kieselgel, Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.01): R_f = 0.84.

f) 1-[(2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)- yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × HCl × H₂O

Das in Beispiel 20e erhaltene Rohgemisch wird analog Beispiel 14h mit 80%iger wäßriger Essigsäure behandelt. Abschließend erfolgt die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.01). Die erhaltene Base wird mit etherischer Salzsäure behandelt.
Ausbeute: 0.15 g (76% der Theorie), Schaum (R_f = 0.38);
C₂₄H₂₈N₄0₃5 × HCl × H₂O:
Ber.: C 56.84; H 6.16; N 11.05.
Gef.: C 57.09; H 6.40; N 10.61.
Ber.: Molpeak M⁺ = 452.
Gef.: Molpeak M⁺ = 452.

g) 1-[(2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)- yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 14f aus 1-[(2S)-2-(Naphthalin- 1-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)-yl)-4-(E)-penten-oyl]- 4-methyl-piperidin × HCl × H₂O (R_f = 0.73) durch Hydrierung an Palladium-Kohle (10%) in EtOH.
Ausbeute: 83% der Theorie, Schaum;
DC, Kieselgel, Methylenchlorid/MeOH (5 : 1): R_f = 0.57;
C₂₄H₃₀N₄O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 454).
Gef.: Molpeak M⁺ = 454.

h) 1-{(2S)-2-(Naphthalin-1-sulfonamido)-5-[2-(4-methoxycarbo nyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 13e aus 1-[(2S)-2-(Naphthalin- 1-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)-yl)-pentanoyl]-4-methyl- piperidin × HCl.
Ausbeute: 11% der Theorie, Schaum;
C₃₂H₃₆N₆O₅S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 616.
Gef.: Molpeak M⁺ = 616.

i) 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4(5)-yl)-2-(naphthalin-1-sul fonamido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 13f aus 1-{(2S)-2-(Naphthalin- 1-sulfonamido)-5-[2-(4-methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol- 4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 20% der Theorie, Schaum;
C₂₄H₃₁N₅O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 469.
Gef.: Molpeak M⁺ = 469.

Beispiel 21 1-[(2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl a) 1-[(2S)-2-Amino-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(Z)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 20d aus 1-[(2S)-2-Phthalimido-5- (1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl- piperidin (Beispiel 20c) durch Erhitzen mit 80%igem wäßrigem Hydrazin-Hydrat in EtOH und durch säulenchromatographische Rei nigung an Kieselgel mit Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.01).
Ausbeute: 31.5% der Theorie, Öl (R_f = 0.49; enthält ca. 10% (E)-Isomer, R_f = 0.44);
C₃₃H₃₆N₄O:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 505.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 505.

b) 1-[(2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonamido)-5-(1-triphenylmethyl- imidazol-4-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-[(2S)-2-Amino-5-(1-tri phenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-pipe ridin in Methylenchlorid mit je 1 Eq. Naphthalin-2-sulfochlorid und Triethylamin sowie durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Toluol/EtOAc/EtOH (4 : 2 : 0.5).
Ausbeute: 75% der Theorie, Öl (R_f = 0.63).

c) 1-[(2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)- yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 0.5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 14h aus 1-[(2S)-2-(Naphthalin- 2-sulfonamido)-5-(1-triphenylmethyl-imidazol-4-yl)-4-(Z)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin mit 80%iger wäßriger Essigsäure und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH/ konz. Ammoniak (90 : 10 : 0.2). Die erhaltene Base wird mit ethe rischer Salzsäure behandelt.
Ausbeute: 64% der Theorie, Schaum; (R_f = 0.37; enthält ca. 10% (E)-Isomer, R_f = 0.28);
C₂₄H₂₈N₄O₃S × HCl × 0.5 H₂O.
Ber.: C 57.88; H 6.07; N 11.25.
Gef.: C 57.70; H 6.38; N 10.81.
Ber.: Molpeak M⁺ = 452.
Gef.: Molpeak M⁺ = 452.

d) 1-[(2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)- yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 14f aus 1-[(2S)-2-(Naphthalin- 2-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-me thyl-piperidin × HCl × 0.5 H₂O (R_f = 0.49) durch Hydrierung an Palladium-Kohle (10%) in EtOH.
Ausbeute: 86% der Theorie, Schaum;
DC, Kieselgel, EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.01):
R_f = 0.33;
C₂₄H₃₀N₄O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 454.
Gef.: Molpeak M⁺ = 454.

e) 1-{(2S)-2-(Naphthalin-2-sulfonamido)-5-[2-(4-methoxycarbo nyl-phenyl)azo-imidazol-4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 13e aus 1-[(2S)-2-(Naphthalin- 2-sulfonamido)-5-(1H-imidazol-4(5)-yl)-pentanoyl]-4-methyl- piperidin × HCl.
Ausbeute: 14% der Theorie, Schaum;
C₃₂H₃₆N₆O₅S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 616.
Gef.: Molpeak M⁺ = 616.

f) 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4(5)-yl)-2-(naphthalin-2-sulfon amido)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl

Hergestellt analog Beispiel 13f aus 1-{(2S)-2-(Naphthalin- 2-sulfonamido)-5-[2-(4-methoxycarbonyl-phenyl)azo-imidazol- 4-yl]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin.
Ausbeute: 16% der Theorie, Schaum;
C₂₄H₃₁N₅O₃S × HCl:
Ber.: Molpeak M⁺ = 469.
Gef.: Molpeak M⁺ = 469.

Beispiel 22 1-{5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-1-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-chinolin-8-sulfonyl]-L-prolinyl}-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure × 1.5 HCl × H₂O

Hergestellt analog Beispiel 12 aus 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol- 4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfon amido]-4-(E)-penten-oyl}-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-ethylester × 1.5 HCl (Beispiel 10; R_f = 0.41) mit konz. Salzsäure 7 Tage bei 20°C, mit der Absicht, lediglich den Ethylester zur entsprechenden Carbonsäure zu hydrolysieren. Dabei tritt jedoch auch Cyclisierung zur Titelverbindung ein.
Ausbeute: 95% der Theorie, Schaum;
Schmelzpunkt 80°C;
DC, Merck-Fertigplatte RP-8 F₂₅₄, 5%ige wäßrige Kochsalz-Lö sung/MeOH (3 : 7): R_f = 0.54;[α] = +36.8° (c = 0.25; EtOH);
C₂₅H₃₄N₆O₅S × 1.5 HCl × H₂O:
Ber.: C 50.55; H 6.17; N 13.71; Cl 8.68.
Gef.: C 50.36; H 6.41; N 3.50; Cl 3.29.
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 531.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 531.

Beispiel 23 1-[5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-1-(4-amino-3,5-dichlor-benzolsul fonyl)-L-prolinyl]-4-methyl-piperidin

Man rührt 0.10 g (0.18 mMol) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor- benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]- 4-methyl-piperidin × HCl × H₂O (Beispiel 2; R_f = 0.54) in 2 ml Methansulfonsäure 2 Stunden bei 20°C, gießt das Reaktionsge misch in kalten (0°C) halbkonzentrierten Ammoniak und extra hiert mit EtOAc. Die organische Phase wird getrocknet, fil triert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH/konz. Ammoniak (5 : 2 : 0.02) gereinigt.
Ausbeute: 0.05 g (56% der Theorie), Schaum;
Schmelzpunkt: 60°C;
R_f = 0.38;[α] = +51.4° (c = 0.36; EtOH);
C₂₀H₂₆Cl₂N₆O₃S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 500/502/504 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 500/502/504 (Cl₂).

Zur gleichen cyclisierten Verbindung gelangt man, wenn man in Anlehnung an Tetrahedron Letters 1994, 35, 351-354 versucht, die Verbindung dem Beispiels 2 ausgehend von 1-[(2S)-2-(4- Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-oxo-pentanoyl]-4-methyl- piperidin (Beispiel 4e) mit 1 Eq. 2-Amino-imidazol × 0.5 H₂SO₄ in Methansulfonsäure (2.5 Tage bei 20°C) zu synthetisieren.

Beispiel 24 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(chinolin-8-sulfonamido)- 4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 HCl a) 1-[Boc-Asp]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[Boc-Asp(OBzl)]-4-methyl- piperidin (Beispiel 1d) mit 1N-Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 77% der Theorie; Öl;[α] = 51.7° (c = 1.215; MeOH);
C₁₅H₂₆N₂O₅:
Ber.: Molpeak (M-H)⁻ = 313.
Gef.: Molpeak (M-H)⁻ = 313.

Die Abspaltung des Benzylrestes kann auch analog Beispiel 9d durch Hydrierung an Palladium-Kohle in Eisessig oder in Ethanol erfolgen.

b) 1-(2S)-N-Boc-2-amino-4-hydroxy-butanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[Boc-Asp]-4-methyl-piperi din über das gemischte Anhydrid durch Reduktion mit Natriumbor hydrid.
Ausbeute: 55% der Theorie; Öl;[α] = -21.3° (c = 1.415; MeOH);
C₁₅H₂₈N₂O₄:
Ber.: Molpeak M⁺ = 300.
Gef.: Molpeak M⁺ = 300.

c) 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-4-oxo-butanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 8c aus 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-4-hy droxy-butanoyl]-4-methyl-piperidin durch Oxidation mit Schwe feltrioxid-Pyridin-Komplex in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 90% der Theorie; Öl;[α] = 16.4° (c = 0.225; Chloroform)

d) 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]- 4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin und 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]-4-(E)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 4f aus 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-4-oxo- butanoyl]-4-methyl-piperidin mit (Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl methyl)-triphenylphosphonium-chlorid in THF/EtOH (1 : 1) und DBU. (Z)-Isomer (DC, Kieselgel, EtOAc/Ethanol (10 : 1): R_f = 0.53):
Ausbeute: 29.7% der Theorie;
Schmelzpunkt: 165-168°C;[α] = +15.7° (c = 0.375; MeOH);
C₂₂H₃₁N₅O₃:
Ber.: C 63.90; H 7.56; N 16.94.
Gef.: C 63,86; H 7,70; N 16,77.
Ber.: Molpeak M⁺ = 413.
Gef.: Molpeak M⁺ = 413.
E-Isomer (R_f= 0.29):
Ausbeute: 28,4% der Theorie;
Schmelzpunkt: 163-165°C;[α] = +7.2° (c = 0.25; MeOH);
Ber.: C 63.90; H 7.56; N 16.94.
Gef.: C 63.70; H 7.75; N 17.32.
Ber.: Molpeak M⁺ = 413.
Gef.: Molpeak M⁺ = 413.

e) 1-[(2S)-2-Amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]-4-(E)- penten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 CF₃COOH

Hergestellt analog Beispiel 8e aus 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-5- (imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl- piperidin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 95% der Theorie, Schaum;
C₁₈H₂₃N₅O × 2 CF₃COOH

f) 1-[(2S)-2-(Chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimi din-2-yl]-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 8f aus 1-[(2S)-2-Amino-5-(imida zo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 CF₃COOH mit Chinolin-8-sulfochlorid und Triethylamin in Methylenchlorid.
Ausbeute: 65% der Theorie, Schaum;
C₂₆H₂₈N₆O₃S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 504.
Gef.: Molpeak M⁺ = 504.

g) 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(chinolin-8-sulfonami do)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin × 2 HCl

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-[(2S)-2-(Chinolin-8- sulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]-4-(E)-penten oyl]-4-methyl-piperidin mit Hydrazin-Hydrat in Ethanol. Ausbeute: 60% der Theorie, Schaum;
C₂₃H₂₈N₆O₃5 × 2HCl:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 469.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 469.

Beispiel 25 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-(chinolin-8-sulfonamido)- 4-(E)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × 2 HCl a) 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 11 aus 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-5- (imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl]-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl- piperidin durch Hydrierung in Ethanol an Palladium-Kohle (10%) 3 Stunden bei 20°C und 3,4 bar (50 psi) und durch säulenchroma tographische Reinigung an Kieselgel mit EtOAc/Methanol (5 : 1).
Ausbeute: 58% der Theorie, Schaum (R_f = 0.62);
C₂₂H₃₃N₅O₃:
Ber.: Molpeak M⁺ = 415.
Gef.: Molpeak M⁺ = 415.

Als Nebenprodukt (R_f = 0.40) wird 1-[(2S)-N-Boc-2-amino- 5-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-penta noyl]-4-methyl-piperidin isoliert.

Die Hydrierung läßt sich in Ethanol auch an Raney-Nickel 3 Stunden bei 40°C und 3.4 bar (50 psi) durchführen; dabei wird praktisch kein (Tetrahydro)-Nebenprodukt beobachtet.

b) 1-[(2S)-2-Amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]- 4-methyl-piperidin × 2 CF₃COOH

Hergestellt analog Beispiel 8e aus 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-5- (imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 91% der Theorie, Schaum;
C₁₇H₂₅N₅O × 2 CF₃COOH

c) 1-[(2S)-2-(Chinolin-8-sulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimi din-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 8f aus 1-[(2S)-2-Amino-5- (imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × 2 CF₃COOH mit Chinolin-8-sulfochlorid und Triethylamin in Methylenchlorid.
Ausbeute: 71% der Theorie, Schaum;
C₂₆H₃₀N₆O₃S:
Ber.: Molpeak M⁺ = 506.
Gef.: Molpeak M⁺ = 506.

d) 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-chinolin-8-sulfonamido)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin × 2 HCl

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-[(2S)-2-(Chinolin-8-sul fonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl- piperidin mit Hydrazin-Hydrat in Ethanol.
Ausbeute: 62% der Theorie, Schaum;
C₂₃H₃₀N₆O₃S × 2 HCl:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 471.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 471.

Beispiel 26 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 1.5 H₂O a) 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-N-Boc-amino-pentanoyl]- 4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-[(2S)-N-Boc-2-amino-5- (imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin mit Hydrazin-Hydrat in Ethanol.
Ausbeute: 58% der Theorie, Schaum;
C₁₉H₃₃N₅O₃:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 380.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 380.

b) 1-[(2S)-2-Amino-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4- methyl-piperidin × 2 CF₃COOH

Hergestellt analog Beispiel 8e aus 1-[(2S)-5-(2-Amino-imidazol- 4-yl)-2-N-Boc-amino-pentanoyl]-4-methyl-piperidin mit Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 95% der Theorie, Schaum;
C₁₄H₂₅N₅O × 2 CF₃COOH

c) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 1.5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 8f mit 4-Amino-3,5-dichlor- benzolsulfochlorid und Triethylamin in Methylenchlorid.
Ausbeute: 17% der Theorie;
Schmelzpunkt: 148-150°C;
C₂₀H₂₈Cl₂N₆O₃S × HCl × 1.5 H₂O:
Ber.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).

Beispiel 27 1-{rac-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[N-(chinolin-8-sulfonyl)-N- (ethoxycarbonyl-methyl)-amino]-4-(E)-penten-oyl}-4-methyl- piperidin × 2 HCl a) 1-{rac-2-[N-(Chinolin-8-sulfonyl)-N-(ethoxycarbonyl-methyl)- amino]-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-oyl}-4- methyl-piperidin

Hergestellt aus 1-[rac-2-(Chinolin-8-sulfonamido)-5-(imida zo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin (R_f = 0.32) in DMSO bei 20°C durch Umsetzung mit 1 Eq. Kalium tert.butylat und - nach 5 Minuten Rühren - mit 1 Eq. Bromessig säure-ethylester. Nach 30 Minuten bei 20°C wird mit Wasser ver setzt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wird ge trocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampf rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (5 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie, Schaum (R_f = 0.48);
C₃₀H₃₄N₆O₅S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 591.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 591.

b) 1-{rac-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[N-(chinolin-8-sulfonyl)- N-(ethoxycarbonyl-methyl)-amino]-4-(E)-penten-oyl}-4-methyl- piperidin × 2 HCl

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-{rac-2-[N-(Chinolin-8- sulfonyl)-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-amino]-5-(imidazo[1,2- a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-oyl}-4-methyl-piperidin mit Hydrazin-Hydrat in EtOH.
Ausbeute: 56% der Theorie, Schaum;
C₂₇H₃₄N₆O₅S × 2 HCl:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 555.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 555.

Beispiel 28 1-{rac-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[N-(chinolin-8-sulfonyl)- N-(ethoxycarbonyl-methyl)-amino]-pentanoyl}-4-methyl-piperidin × 2 HCl

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 1-{rac-5-(2-Amino-imidazol- 4-yl)-2-[N-(chinolin-8-sulfonyl)-N-(ethoxycarbonyl-methyl)-ami no]-4-(E)-penten-oyl}-4-methyl-piperidin × 2 HCl in EtOH durch Hydrierung an Palladium-Kohle (10%).
Ausbeute: 69% der Theorie, Schaum;
C₂₇H₃₆N₆O₅S × 2 HCl:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 557.
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 557.

Beispiel 29 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 1.5 H₂O a) (2S)-N-Z-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(Z)-pen ten-säure-tert.butylester und (2S)-N-Z-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten- säure-tert.butylester

Hergestellt analog Beispiel 4f aus (2S)-N-Z-2-amino-4-oxo- buttersäure-tert.butylester (siehe Synthesis 1988, 786-791; herstellbar in guter Ausbeute auch aus Z-Asp-OtBu über Z- Asp[N(Me)OMe]-OtBu durch Reduktion mit 1.5 Eq. Diisobutylalu miniumhydrid in THF bei -75°C) mit (imidazo[1,2-a]pyrimidin-2- yl-methyl)-triphenylphosphonium-chlorid in THF/EtOH (1 : 1) und DBU.
(Z)-Isomer:
Ausbeute: 26% der Theorie, Schaum;
C₂₃H₂₆N₄O₄:
Ber.: Molpeak M⁺ = 422.
Gef.: Molpeak M⁺ = 422.
(E)-Isomer:
Ausbeute: 27% der Theorie, Schaum;
Ber.: Molpeak M⁺ = 422.
Gef.: Molpeak M⁺ = 422.

b) (2S)-2-Amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentansäure- tert.butylester

Hergestellt analog Beispiel 14f aus (2S)-N-Z-2-amino-5-(imida zo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(Z)-penten-säure-tert.butylester in EtOH durch Hydrierung an Palladium-Kohle (10%).
Ausbeute: 45% der Theorie, Schaum;
C₁₅H₂₂N₄O₂
Zur gleichen Verbindung gelangt man, wenn (2S)-N-Z-2-amino- 5-(imidazo[1,2-a]pyridmidin-2-yl)-4-(E)-penten-säure-tert.bu tylester eingesetzt wird.

c) (2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazo [1.2-a]pyrimidin-2-yl)-pentansäure-tert.butylester

Hergestellt analog Beispiel 8f aus (25)-2-Amino-5-(imidazo [1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentansäure-tert.butylester mit 4-Amino- 3,5-dichlor-benzosulfochlorid und Triethylamin in Methylen chlorid.
Ausbeute: 63% der Theorie, Schaum;
C₂₁H₂₅Cl₂N₅O₄5

d) (2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazo [1.2-a]pyrimidin-2-yl)-pentansäure × CF₃COOH

Hergestellt analog Beispiel 14b aus (2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- pentansäure-tert.butylester mit Trifluoressigsäure in Methy lenchlorid.
Ausbeute: 95% der Theorie, Schaum;
C₁₇H₁₇Cl₂N₅O₄5 × CF₃COOH

e) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imida zo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1a aus (2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor- benzolsulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentansäure × CF₃COOH in THF bei T_i = -30°C mit 2.5 Eq. N-Methyl-morpholin und 1.2 Eq. Chlorameisensäure-isobutylester, Umsetzung des gemischten Anhydrides mit 4-Methylpiperidin, und abschließend Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (10 : 1).
Ausbeute: 75% der Theorie, Schaum;
C₂₃H₂₈Cl₂N₆O₃5:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 539/541/543 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 539/541/543 (Cl₂).

f) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-ami no-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 1.5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5- dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin mit Hydrazin-Hydrat in EtOH.
Ausbeute: 60% der Theorie;
Schmelzpunkt: 147-149°C
C₂₀H₂₈Cl₂N₆O₃5 × HCl × 1.5 H₂O; Ber.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).

Beispiel 30 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 1.5 H₂O a) (2S)-N-Z-2-amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-pen ten-säure × CF₃COOH

Hergestellt analog Beispiel 14b aus (2S)-N-Z-2-amino-5-(imidazo [1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-säure-tert.butylester mit Trifluoressigsäure in Methylenclorid.
Ausbeute: 93% der Theorie, Schaum;
C₁₉H₁₈N₄O₄ × CF₃COOH

b) 1-[(2S)-2-(N-Z-amino)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4- (E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 1a aus (2S)-N-Z-2-amino-5-(imida zo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-Säure × CF₃COOH in THF bei T_i = -30°C mit 2.5 Eq. N-Methyl-morpholin und 1.2 Eq. Chlorameisensäure-isobutylester, Umsetzung des gemischten An hydrides mit 4-Methyl-piperidin, und abschließend Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (10 : 1).
Ausbeute: 69% der Theorie, Schaum;
C₂₅H₂₉N₅O₃

c) 1-[(2S)-2-Amino-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]- 4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 14f aus 1-[(2S)-2-(N-Z-amino)-5- (imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl- piperidin in EtOH durch Hydrierung an Palladium-Kohle (10%).
Ausbeute: 49% der Theorie, Schaum;
C₁₇H₂₅N₅O:
Ber.: Molpeak M⁺ = 315.
Gef.: Molpeak M⁺ = 315.

d) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(imi dazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin

Hergestellt analog Beispiel 14g aus 1-[(2S)-2-Amino-5-(imi dazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin in Methylenchlorid mit 4-Amino-3,5-dichlor-benzolsufochlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 58% der Theorie;
C₂₃H₂₈Cl₂N₆O₃S:
Ber.: Molpeak (M+H)⁺ = 539/541/543 (Cl₂).
Gef.: Molpeak (M+H)⁺ = 539/541/543 (Cl₂).

e) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin × HCl × 1.5 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 1h aus 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-di chlor-benzolsulfonamido)-5-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-pen tanoyl]-4-methyl-piperidin mit Hydrazin-Hydrat in EtOH.
Ausbeute: 63% der Theorie;
Schmelzpunkt: 148-50°C.
Ber.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).
Gef.: Molpeak M⁺ = 502/504/506 (Cl₂).

Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-pyrrolidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-hexamethylenimin
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzo lsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-amino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imi dazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(6 ,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-y l)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-amido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(imidazol-2-yl)- amino-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-A mino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenim in-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1 -[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2 -(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1 -[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethyl-ester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-c hinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure
1-[(S)- 2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)- 2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl] -4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfon-amido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetr ahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-methylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-propylester
1-[(S)-2-(4Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-tert.butylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-benzylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methylpiperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-penta noyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon- säure-ethylester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5 -(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(Chinolin-8yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- methylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethyl-ester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-y l)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2- carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2- carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure-methylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure-propylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure-tert.butylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure-benzylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2 R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-(2,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl )-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1 -[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4 -Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5 - (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2, 3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1M-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-pentanoyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-pentanoyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-acetoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-propionyloxymethyl-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-acetoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxymethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-acetoxymethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-propionyloxymethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxymethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylaminomethyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-acetylaminomethyl-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethylaminocar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4yl)-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylarmnocarbonyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-acetylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminomethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminomethyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylamino-me thyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-acetylaminomethyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonyl aminomethyl-4 -methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxycarbonyl methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonyl methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylamino-car bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonylmethylamino carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-benzyloxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl )-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-pentanoyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me thyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me thyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me thyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino -imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycar bonyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-pi peridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-carboxy-4- methyl-piperidin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydrofuran-2-yl-methyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydrofuran-2-yl-methyl]- glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydropyran-2-yl-methyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydropyran-2-yl-methyl]- glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[3-methyl-butyl]-glycin
N-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl )-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[2-methoxy-ethyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydrofuran-2- yl-methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydrofuran- 2-yl-methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydro-2H-py ran-2-yl-methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3 ,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[tetrahydro-2M-py ran-2-yl-methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopropyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-gly cin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclopentyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]-gly cin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[cycloheptyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin- ethylester
M-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[benzyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[3-methyl-butyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-N-[3-methyl-butyl]- glycin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methylamino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-benzyloxycar bonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4yl)-pentanoyl]-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino) -5- (2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pi peridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino- 59395 00070 552 001000280000000200012000285915928400040 0002019548797 00004 592763,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-benzyloxycar bonyl-methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2- ethoxy-carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-benzyloxycar bonyl-methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-me thyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methylamino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino) -5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-ethoxycarbonylme thyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-benzyloxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl )amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pi peridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-benzyloxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-benzyloxycarbo nylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl )-pentanoyl]-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl-amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl-amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pen tanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl-amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-pi peridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pen tanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pen tanoyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-2- ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4- methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Nitro-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- pentanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-2-hydroxymethyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-2-(ethoxycarbonylmethyl aminocarbonyl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-pentanoyl]-(2R,4R)-2-(hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-pyrrolidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-hexamethylenimin
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-amino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imi dazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-y l)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)- 2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon-amido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon- amido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-4-pentenoyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(4-Diethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4- penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4- penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-2-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-pyrrolidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäureethyl ester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-hexamethylenimin2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-hexamethylenimin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R, S)-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1 -[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
I-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-car bonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-car bonsäure
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-(R,S)-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-2,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- i midazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-isochinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure-methylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure-propylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure-tert.butylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure-benzylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Dimethylamino-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imidazol- 4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4- penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(Naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-nap hth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(6,7-Dimethoxy-naphth-1-yl-sulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-car bonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethyl ester
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-methylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R ,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-ethyl-ester
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin- 2-carbonsäure
1-[(S)-2 -(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-methylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-propylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-tert.butylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-benzylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(Isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1M-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-4-methyl-pipe ridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5- yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5- yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5- yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4- methylpiperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2 -(1H-tetrazol-5-yl)-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-2-cyano-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-2-(1H-tetrazol5-yl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2acetoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-propionyloxymethyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4 -penten-oyl]-2-ethoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl )-4-penten-oyl]-2-acetoxymethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxymethyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-acetoxymethyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-propionyloxy methyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-y l-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxymethyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminomethyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylaminomethyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-acetylaminomethyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxycarbonylmethylaminocar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonylmethylaminocar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycarbonylmethylaminocar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4-methyl piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylaminomethyl-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-acetylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonylaminomethyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycarbonylaminomethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycarbonylmethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[( S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylaminocarbonyl-4-methyl-pipe ridin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminomethyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminomethyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylamino-me thyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-acetylaminome thyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl aminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycar bonylaminomethyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxycarbonyl methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycar bonyl-methylaminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon amido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminocar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylamino carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycarbonyl methyl-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycarbonyl methyl-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonylmethyl amino-carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-benzyloxycarbonyl methyl-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethylaminocarbonyl-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-sulfonamido)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-dimethylaminocarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonamido)- 5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(Isoindolin-5-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4- yl)-4-penten-oyl]-2-aminocarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-piperidin
1[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-methyl-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me thyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me thyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl- 4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-2-me thyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2- ethoxycarbonyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2- ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-2-methyl-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-carboxy- 4-methyl-piperidin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[ethyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor -benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[2-methoxy-ethyl]-glycin-ethyl ester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[2-methoxy-ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[tetrahydrofuran-2-yl-methyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[tetrahydrofuran-2-yl-methyl]- glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[tetrahydropyran-2-yl-methyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[tetrahydropyran-2-yl-methyl]- glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclobutyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N -[cyclopentyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopentyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclohexyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cycloheptyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cycloheptyl]-glycin
N-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[3-methyl-butyl]-glycin
N-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[methyl]-glycin
N[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopropyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopropyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclobutyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclobutyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopentyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopentyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclohexyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2-amino-imida zol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclohexyl]-glycin
N-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[methyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-t etrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[ethyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[2-methoxy ethyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon amido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[2-methoxy ethyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfon amido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N- [tetrahydrofuran-2-yl-methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[tetrahydrofuran- 2-yl-methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[tetrahydro-2H- pyran-2-yl-methyl]-glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[tetrahydro-2H- pyran-2-yl-methyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopropyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopropyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclobutyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclobutyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopentyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclopentyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclohexyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cyclohexyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cycloheptyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[cycloheptyl]- glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[benzyl]-glycin- ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[benzyl]-glycin
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[3-methyl-butyl]- glycin-ethylester
N-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonami do)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-N-[3-methyl-butyl]- glycin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-benzyloxycar bonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4- methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-piperi din
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-me thyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-N-methyl-amino)-5- (2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl] -4-methyl-piperidin-2-car bonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2- ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-benzyloxycar bonyl-methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2- ethoxy-carbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonyl-(N-benzyloxycar bonyl-methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4- methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(Chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-ethoxycarbonylme thyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin
1[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-benzyloxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl-amino)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2- ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-ethoxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-benzyloxycarbonyl methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2- ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-benzyloxycarbo nylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-me thyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-yl-sulfonyl-(N-carboxymethyl) amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperi din
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2-ethoxycar bonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N-methyl- amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl-piperi din-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl-amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl-amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-pen en-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4- penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[ (S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten- oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl-amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-2- ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl-N- methyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-pen ten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-ethoxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-pen ten-oyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4- penten-oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-benzyloxycarbonylmethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4- penten-oyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten- oyl]-2-ethoxycarbonyl-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl-sulfonyl- (N-carboxymethyl)amino)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)-4-penten- oyl]-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-(4-Nitro-benzolsulfonamido)-5-(2-amino-imidazol-4-yl)- 4-penten-oyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamid o)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-2-hydroxymethyl-4-methyl- piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-2-(ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2-amino- imidazol-4-yl)-4-penten-oyl]-(2R,4R)-2-(hydroxycarbonylmethyl aminocarbonyl)-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-3-(2-amino- imidazol-4-yl)-propanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-3-(2-amino- imidazol-4-yl)-propanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-3-(2-amino- imidazol-4-yl)-propanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-3-(2-amino-imidazol- 4-yl)-propanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure- ethylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-3-(2-amino-imidazol- 4-yl)-propanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahyro-chinolin-8-sulfon amido]-3-(2-amino-imidazol-4-yl)-propanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahyro-chinolin-8-sulfon amido]-3-(2-amino-imidazol-4-yl)-propanoyl]-(2R,4R)-4-methyl- piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-[N-[3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl]-N-[ethoxycarbonyl methyl]amino]-3-(2-amino-imidazol-4-yl)-propanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-[N-[3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl]-N-[hydroxycarbonyl methyl]amino]-3-(2-amino-imidazol-4-yl)-propanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-[N-[3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul fonyl]-N-[ethoxycarbonyl-methyl]amino]-3-(2-amino-imidazol-4- yl)-propanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-[N-[3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul fonyl]-N-[hydroxycarbonyl-methyl]amino]-3-(2-amino-imidazol-4- yl)-propanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-(2-amino- imidazol-4-yl)-butanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-(2-amino- imidazol-4-yl)-butanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure-ethylester
1-[(S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-4-(2-amino- imidazol-4-yl)-butanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbon säure
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-4-(2-amino-imidazol- 4-yl)-butanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure ethylester
1-[(S)-2-(3-Methyl-chinolin-8-sulfonamido)-4-(2-amino-imidazol- 4-yl)-butanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-[(3-R, S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahyro-chinolin-8-sulfon amido]-4-(2-amino-imidazol-4-yl)-butanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pi peridin-2-carbonsäure-ethylester
1-[(S)-2-[(3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahyro-chinolin-8-sulfon amido]-4-(2-amino-imidazol-4-yl)-butanoyl]-(2R,4R)-4-methyl-pi peridin-2-carbonsäure
1-[(S)-2-[N-[3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl]-N-[ethoxycarbonyl methyl]amino]-4-(2-amino-imidazol-4-yl)-butanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-[N-[3-Methyl-chinolin-8-sulfonyl]-N-[hydroxycarbonyl methyl]amino]-4-(2-amino-imidazol-4-yl)-butanoyl]-4-methyl-pi peridin
1-[(S)-2-[N-[3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul fonyl]-N-[ethoxycarbonyl-methyl]amino]-4-(2-amino-imidazol-4- yl)-butanoyl]-4-methyl-piperidin
1-[(S)-2-[N-[3-R,S)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sul fonyl]-N-[hydroxycarbonyl-methyl]amino]-3-(2-amino-imidazol-4- yl)-butanoyl]-4-methyl-piperidin

Claims

1. Substituierte 2-Amino-imidazole in der
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht,
R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethyl amino-, Diethylamino-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluorme thylgruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom monosub stituierten Phenylrest, einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder einen durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe oder ein Chloratom monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch Alkyl- oder Alkoxygruppen disubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- Rest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön nen,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chi nolin-8-yl-, Isochinolin-5-yl-, Isochinolin-6-yl- oder Isochi nolin-7-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin- 7-yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
einen 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-,5,6,7,8-Tetrahydro- 2-naphthyl-, Anthracen-1-yl-, Anthrachinon-1-yl-, 9H-Fluoren- 3-yl-, Dibenzofuran-2-yl-, Dibenzofuran-4-yl-, 9H-Xanthen- 2-yl-, Dibenzothiophen-2-yl- oder Phenoxathiin-2-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl-Gruppe, wobeiY₁ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkyl-, Benzyl-, Te trahydrofuran-2-yl-methyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-methyl- Rest,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Y₁-CO-(C₁-C₃)Alkyl- oder (p-Y₁-CO-C₆H₄)-(C₁-C₃)Alkyl- Gruppe, wobei Y₁ wie eingangs erwähnt definiert ist, oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch einen Rest W monosubstituierten Alkylenimino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe und einen Rest W disubstituierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlen stoffatome enthalten kann undW eine HOCH₂-, Alkoxy-CH₂-, Alkyl-CO-O-CH₂-, Alkoxy-CO-O-CH₂-, H₂N-CH₂-, Alkyl-NH-CH₂-, Benzyl-NH-CH₂-, Alkyl-CO-NH-CH₂-, Alkoxy-CO-NH-CH₂-, Benzyloxy-CO-NH-CH₂-, (Alkyl)₂N-CH₂-, (Benzyl) ₂N-CH₂-, NC-, 1H-Tetrazol-5-yl- oder Y₂-CO-Gruppe, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Benzyl amino-, Dialkylamino-, Dibenzylamino-, (Carboxy-alkyl) amino-, (Alkoxycarbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycar bonyl-alkyl)amino-Rest darstellt,bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Substituierte 2-Amino-imidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht,
R₁ einen durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Dimethylamino-, Diethyl amino-, Nitro- oder Aminogruppe in 4-Position monosubstituier ten Phenylrest, einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxygruppen in 3,4-Position disubstituierten Phenylrest oder einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chlor- oder Brom atome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenylrest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder Dimethyl aminogruppe monosubstituierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest oder einen durch zwei Alkyl- oder zwei Alkoxy-Gruppen disubsti tuierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Al kylgruppe substituierten Isoindolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro- chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin- 7-yl- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl gruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Y₁-CO-CH₂- Gruppe, wobei Y₁ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkylami no- oder Dialkylamino-Rest darstellt,oder R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder einen Rest W oder durch eine Alkylgruppe und einen Rest W substitu ierten Alkylenimino-Rest, wobei der Alkylenimino-Rest 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann undW eine Y₂-CO-Gruppe darstellt, wobei
Y₂ einen Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino-, (Carboxy-alkyl)amino-, (Alkoxy carbonyl-alkyl)amino- oder (Benzyloxycarbonyl-alkyl)amino- Rest darstellt,bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vor stehend erwähnten Alkyl- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Koh lenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

3. Substituierte 2-Amino-imidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Propenylengruppe, in der die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht,
R₁ einen durch eine Aminogruppe in 4-Position und durch zwei Chloratome in 3,5- oder 2,5-Position trisubstituierten Phenyl rest,
einen gegebenenfalls durch eine Dimethylaminogruppe substitu ierten 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest,
einen gegebenenfalls im nichtaromatischen Ring durch eine Me thylgruppe substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-8-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-iso chinolin-6-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-yl-Rest,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom,
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe in 4-Position sub stituierten Piperidino-Rest oder einen durch eine Alkylgruppe in 4-Position und durch einen Rest W in 2-Position substitu ierten Piperidino-Rest, wobei W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbo nyl-, (Carboxymethyl)aminocarbonyl-, (Alkoxycarbonyl methyl)aminocarbonyl- oder (Benzyloxycarbonylmethyl) aminocarbonyl-Gruppe darstellt,bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vor stehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

4. Substituierte 2-Amino-imidazole der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, die einen (2R,4R)-disubstituierten Piperidino-Rest enthalten,
deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

5. Substituierte 2-Amino-imidazole der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, die am C*-Kohlenstoffatom (S)- konfiguriert sind, und deren Salze.

6. Folgende substituierte 2-Amino-imidazole der allgemeinen Formel I:

(a) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-(Z)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin,
(b) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-4-(E)-penten-oyl]-4-methyl-piperidin,
(c) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-5-(2- amino-imidazol-4-yl)-pentanoyl]-4-methyl-piperidin,
(d) 1-[(2S)-2-(4-Amino-3,5-dichlor-benzolsulfonamido)-6-(2- amino-imidazol-4-yl)-5-(Z)-hexen-oyl]-4-methyl-piperidin,
(e) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(Z)-penten-oyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester,
(f) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(E)-penten-oyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester,
(g) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und
(h) 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure

sowie deren Salze.

7. 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-4-(E)-penten-oyl}- (2R,4R)-4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und dessen Salze.

8. 1-{(2S)-5-(2-Amino-imidazol-4-yl)-2-[(3-R,S)-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-sulfonamido]-pentanoyl}-(2R,4R)- 4-methyl-piperidin-2-carbonsäure-ethylester und dessen Salze.

9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.

10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprü chen 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe eingearbeitet wird.

12. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernder Wirkung.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Imidazo[1,2-a]pyrimidin der allgemeinen Formel in der
A und R₁ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind,
mit Hydrazin der FormelH₂N-NH₂ (3)umgesetzt wird, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der A eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
ein substituiertes 2-Amino-imidazol der allgemeinen Formel in der
R₁ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und
A₁ eine Alkenylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar stellt, in der jeweils die Doppelbindung in α-Stellung zu dem Imidazolring steht, hydriert wird, oder
c) von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
A und R₁ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind,
einer der Reste R₆ und R₇ eine Schutzgruppe für eine Amino- oder Iminogruppe und
der andere der Reste R₆ und R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Amino- oder Iminogruppe darstellen, Schutzreste abgespalten werden, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
ein Imidazol der allgemeinen Formel in der
R₁ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und
A₂ eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit einem Diazonium-Salz der allgemeinen Formel in der
R₈ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Nitro- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe und
X⁻ ein Chlorid- oder Bromid-Anion bedeuten,
umgesetzt und anschließend eine so erhaltene Azo-Verbindung der allgemeinen Formel in der
A₂, R₁ bis R₅ und R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind,
hydrierend gespalten wird, oder
e) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
A, R₁ bis R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind,
R₉ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Amino gruppe und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Imino gruppe darstellen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel in der
R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind,
oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend gegebenenfalls verwendete Schutzreste abgespalten werden, oder
f) eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel in der
A, R₂ bis R₅, R₉ und R₁₀ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 defi niert sind,
mit einem Sulfonsäure-halogenid der allgemeinen FormelR₁-SO₂-Y (12),in der
R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert ist und
Y eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom bedeutet,
umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend gegebenenfalls verwendete Schutzreste abgespalten werden, oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der A eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
ein Aminoketon-Hydrochlorid der allgemeinen Formel in der
R₁ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind und
A₂ eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit Cyanamid der FormelH₂N-CN (14)umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Chinolin-8-yl- oder Isochinolin-5-yl-Rest darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For mel (1), in der R₁ einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 1,2,3,4-Tetrahy dro-chinolin-8-yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl- Rest darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₂ einen Alkoxycarbonyl-(C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen For mel (1), in der R₂ eine Carboxy-(C₁-C₃)alkyl-Gruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₅ einen Alkoxycarbonyl-(C₁-C₃)alkyl- oder (p-Alkoxycarbonyl phenyl)-(C₁-C₃)alkyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R₅ einen Carboxy-(C₁-C₃)alkyl- oder (p-Carboxy-phenyl)-(C₁-C₃)al kyl-Rest darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der die R₄R₅N-Gruppe einen durch einen Rest W substituierten Alky lenimino-Rest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil ent hält, mittels Hydrolyse, falls W eine Alkoxycarbonyl- oder Ben zyloxycarbonylgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbin dung der allgemeinen Formel (1), in der W eine Carboxygruppe darstellt, oder mittels Hydrogenolyse, falls W eine Benzyloxy carbonylgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der W eine Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer organischen oder organischen Base übergeführt wird.