DE19547075A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol - Google Patents
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-FormylthiazolInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von
5-Formylthiazol aus einer 2-Halogenmalondialdehydverbindung und Thioform
amid.
5-Formylthiazol ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von Pflanzenschutz
mitteln (siehe EP-A 0 395 174) und ein Ausgangsmaterial zur Herstellung für
5-Hydroxymethylthiazol, welches zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
verwendet wird (siehe EP-A 0 486 948).
Gemäß der EP-A 0 395 174 wird 5-Formylthiazol hergestellt, indem man zunächst
2-Brommalondialdehyd mit Thioharnstoff zu 2-Amino-5-formylthiazolhydrobromid
umsetzt und aus diesem die Aminogruppe abspaltet. Die Umsetzung zu 2-Amino-
5-formylthiazolhydrobromid verläuft mit guten Ausbeuten, die Abspaltung der
Aminogruppe jedoch nur in einer Ausbeute von 34,8% der Theorie. In J. Med.
Chem. 12, 374 (1968) ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-
formylthiazol aus Chlormalondialdehyd und Thioharnstoff beschrieben, bei dem
ein Rohprodukt in 32 bis 42%iger Ausbeute erhalten wird.
Es ist auch ein Verfahren bekannt geworden, bei dem man Halogenmalondi
aldehyde mit Thiocarbonsäureamiden umsetzt und so 5-Formylthiazole erhalten
werden (siehe DE-AS 11 82 234). Im konkreten Fall der Herstellung von unsubsti
tuiertem 5-Formylthiazol (siehe Beispiel 10 der DE-AS) wird in wäßriger Lösung
gearbeitet und 5-Formylthiazol in einer nicht angegebenen Menge erhalten. Eine
Nacharbeitung ergab, daß die Ausbeute nur 3,2% der Theorie beträgt (siehe
Vergleichsbeispiel 1).
Es ist auch grundsätzlich bekannt, daß bei Thiazolsynthesen mit Thioharnstoff
Ausbeuten von 80 bis 90% der Theorie möglich sind, während mit
Thiocarbonsäureamiden die Ausbeuten nur 15 bis 40% der Theorie betragen
(siehe J. Gen. Chem. (engl.) 29, 2294 bis 2299 (1959), insbesondere die
Herstellvorschriften für 2-Amino-5-acetyl-, 2-Amino-5-propionyl-, 5-Acetyl- und
2-Phenyl-5-acetyl-thiazol auf Seite 2298).
Ein Fachmann wird also grundsätzlich Thioharnstoff gegenüber Thiocarbonsäure
amiden vorziehen, wenn er eine vorteilhafte Synthesemöglichkeit für Thiazole
sucht.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol der Formel
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 2-Halogenmalondi
aldehydverbindung der Formel
in der
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid der Formel
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid der Formel
in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das Reaktions
gemisch) umsetzt.
Vorzugsweise setzt man eine 2-Halogenmalondialdehydverbindung der Formel (II)
ein, bei der R für ein Alkalimetall und/oder X für Chlor oder Brom stehen.
Besonders bevorzugt ist Natriumchlormalondialdehyd und Natriumbrommalon
dialdehyd. Verbindungen der Formel (II) sind bekannt und auf bekannte Weise
oder analog dazu herstellbar (siehe z. B. J. Org. Chem. 28, 3245 (1963) und
Beispiel 1 der vorliegenden Patentanmeldung).
Thioformamid ist ebenfalls bekannt und beispielsweise aus Cyanwasserstoff und
Schwefelwasserstoff (siehe z. B. DE 22 62 167) oder durch Schwefelung von
Formamid mit P₄S₁₀ (siehe z. B. J. Am. Chem. Soc. 75, 4456 (1953) oder
Dissertation R. Gerner, Universität Mainz (1984)) zugänglich. Bei der
Schwefelung mit P₄S₁₀ fällt eine rohe, z. B. 5 bis 10 gew.-%ige Lösung von
Thioformamid in Tetrahydrofuran an. Es ist bevorzugt, das Thioformamid als
derartige rohe Lösung einzusetzen. Selbstverständlich kann man auch eine aufkon
zentrierte Lösung von oder isoliertes und gegebenenfalls gereinigtes Thioformamid
einsetzen (siehe auch Beispiel 2 der vorliegenden Patentanmeldung).
Man kann eine Verbindung der Formel (II) und Thioformamid beispielsweise in
einem molaren Verhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 1,25 in das erfindungsgemäße Verfahren
einsetzen. Vorzugsweise liegt dieses Verhältnis im Bereich 1 : 1 bis 1 : 1,1.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Anwesenheit von Lösungsmitteln
durchgeführt. Geeignet sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether
und Methyltertiärbutylether, Alkohole, Ester, Nitrile wie Acetonitril, chlorierte
Kohlenwasserstoffe, Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Pro
pionsäure, Amine und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Zugabe von
Lösungsmitteln kann z. B. in Form von Lösungen des Thioformamids, insbesondere
solche in Tetrahydrofuran erfolgen. Lösungsmittel können auch als solche dem
Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Wenn man Verbindungen der Formel (II) mit R = Alkali- oder Erdalkalimetall
einsetzt arbeitet man vorzugsweise unter Zusatz einer Carbonsäure, insbesondere
unter Zusatz von Ameisen- oder Essigsäure. Man kann dann beispielsweise 1 bis 5
Mole Carbonsäure pro Mol der Verbindung der Formel (II) einsetzen.
Weiterhin ist es vorteilhaft, beim Einsatz von Carbonsäuren diese durch Zugabe
eines Alkalisalzes, z. B. der gleichen Carbonsäure, abzupuffern. Man kann hierzu
z. B. 0,2 bis 5 Mol Alkalisalze pro Mol Carbonsäure verwenden. Bevorzugt ist hier
der Einsatz von Ameisensäure und Natriumformiat und von Essigsäure und
Natriumacetat.
Es ist ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß man es
in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das gesamte
Reaktionsgemisch) durchführt. Es ist vorteilhaft, den Wassergehalt weitestmöglich
zu minimieren, z. B. auf einen Gehalt von weniger als 0,01 Gew.-% (bezogen auf
das gesamte Reaktionsgemisch). Für das Entfernen letzter Wasseranteile ist jedoch
häufig ein hoher Aufwand erforderlich, der wirtschaftlich nicht mehr sinnvoll sein
kann. Es ist deshalb vorteilhaft, die benötigten Reagenzien und Hilfsstoffe in
getrockneter Form, jedoch nicht unbedingt völlig wasserfrei einzusetzen. So ist es
insbesondere vorteilhaft, z. B. die Verbindung der Formel (II) vor dem Einsatz
durch Trocknen zu entwässern. Ebenso sollte das eingesetzte Thioformamid oder
dessen Lösung weitestgehend wasserfrei sein. Soweit Ameisensäure eingesetzt
wird, kann diese z. B. von 0,3 bis 4 Gew.-% Wasser enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise bei Temperaturen im
Bereich -20 bis +80°C durchgeführt werden. Bevorzugt sind Temperaturen von 0
bis +65°C.
Das nach der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorliegende
Reaktionsgemisch kann man beispielsweise aufarbeiten, indem man aus ihm die
festen Bestandteile abtrennt, z. B. durch Filtration. Die dann vorliegende Rohlösung
kann eingeengt, eventuell das Konzentrat neutralisiert und mit einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan extrahiert werden. Nach Konzentration des
Extraktes und Kristallisation kann man 5-Formylthiazol einer Reinheit von z. B.
90% oder höher oder durch Destillation in Reinheiten von z. B. über 98%
erhalten. In einigen Fällen ist es nicht notwendig, daß hergestellte 5-Formylthiazol
zu isolieren und zu reinigen. Zum Beispiel für die Reduktion zu
5-Hydroxymethylthiazol kann man das nach der erfindungsgemäßen Umsetzung
vorliegende Reaktionsgemisch direkt einsetzen und eine Isolierung und Reinigung
erst auf der Stufe 5-Hydroxymethylthiazol durchführen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht
darin, daß man Natriumchlormalondialdehyd in Ameisensäure/Natriumformiat oder
Essigsäure/Natriumacetat mit gegebenenfalls in Tetrahydrofuran gelöstem Thio
formamid in Gegenwart von 0,5 bis 2 Gew.-% Wasser im Reaktionsgemisch
umsetzt. Man erhält dann im allgemeinen Reaktionsausbeuten an 5-Formylthiazol
im Bereich 65 bis 85% der Theorie. Die isolierten Ausbeuten können dann z. B.
im Bereich 55 bis 80% der Theorie liegen.
Im Hinblick auf den eingangs geschilderten Stand der Technik ist es ausge
sprochen überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren solch vorteilhafte
Ergebnisse liefert.
3-Dimethylaminochloracrolein wurde mit einem Äquivalent Natronlauge 1 Stunde
lang auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und mit Ethanol
gewaschen. Man erhielt Natriumchlormalondialdehyd-Trihydrat. Dieses wurde in
einem Trockenschrank bei 100°C und 300 mbar 1 Stunde lang getrocknet.
¹H-NMR (d-DMSO): 8,6 ppm (s).
338 g Formamid wurden in 3,4 l Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 bis 8°C 373 g
P₄S₁₀ zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 0 bis 3°C ließ man über Nacht bei
0°C stehen, filtrierte und wusch mit Tetrahydrofuran nach. Man erhielt etwa
2800 g eines Filtrats, das 5,7 bis 6,6 Gew.-% Thioformamid (GC) enthielt
(Thioformamid A).
Die erhaltene Rohlösung wurde durch Abdestillieren von Tetrahydrofuran bei 30°C
aufkonzentriert und blieb dabei homogen (Thioformamid B).
Nach Abdestillieren von restlichem Tetrahydrofuran, Zugabe von Diethylether, Fil
tration und Einengen wurde ein Thioformamid mit einem Gehalt von 92 bis
96 Gew.-% erhalten (Thioformamid C). ¹H-NMR (d-DMSO): 9,22 ppm (q, 1H), 9
bis 10 ppm (br, d, 2H).
50 g Natriumchlormalondialdehyd erhalten gemäß Beispiel 1, und 26,3 g Natrium
formiat wurden in 400 ml Ameisensäure vorgelegt, bei 40°C 420 g Thioform
amid A, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 6,5 Gew.-%, zugetropft. Das Reak
tionsgemisch enthielt 1,3 Gew.-% Wasser. Nach 1 Stunde bei 60°C wurde der
Feststoff abfiltriert. Gemäß ¹H-NMR enthielt das dann vorliegende Gemisch
5-Formylthiazol in einer Menge, die 79,7% der Theorie entsprach.
Diese Rohlösung wurde mit Hilfe eines Dünnschichtverdampfers im schwachen
Vakuum eingeengt und das Konzentrat mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem
Einengen erhielt man 41,4 g 5-Formylthiazol mit einem Gehalt von 73,5 Gew.-%,
entsprechend 71% der Theorie.
Nach Destillation über eine Vigreux-Kolonne bei 70°C/5 mbar wurde 5-Formyl
thiazol mit einem Gehalt von 98,5% erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): 8,52 ppm
(s, 1H), 9,11 ppm (s, 1H), 10,12 ppm (s, 1H). Schmelzpunkt: 15°C.
20 g Natriumchlormalondialdehyd, erhalten gemäß Beispiel 1, und 12,7 g
Natriumacetat wurden in 150 ml Eisessig vorgelegt. Bei 50°C wurden 11 g
Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 95 Gew.-%, zugetropft. Das
Reaktionsgemisch enthielt 1,0 Gew.-% Wasser. Es wurde 1 Stunde bei 60°C
gerührt, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand enthielt
67% der Theorie 5-Formylthiazol.
27,7 g Natriumchlormalondialdehyd-Trihydrat und 10,6 g Natriumformiat wurden
in 150 ml Ameisensäure vorgelegt und bei 40°C 140 g Thioformamid A, erhalten
gemäß Beispiel 2, Gehalt 6,78 Gew.-%, zugetropft. Das Reaktionsgemisch enthielt
3,5 Gew.-% Wasser. Nach Einengen und Kugelrohrofen-Destillation wurde
5-Formylthiazol in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhalten.
20 g Natriumchlormalondialdeyd, erhalten gemäß Beispiel 1, und 10,6 g Natrium
formiat wurden in 50 ml Ameisensäure vorgelegt und 73 g einer aufkonzentrierten
Rohlösung von Thioformamid (Thioformamid B, erhalten gemäß Beispiel 2,
Gehalt: 15,6 Gew.-%) bei 40°C zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 60°C
wurde abfiltriert, eingeengt und der Rückstand mit Natronlauge neutralisiert. Nach
Extraktion mit Methylenchlorid wurde 5-Formylthiazol in einer Ausbeute von
68% der Theorie erhalten.
3,44 g Natriumbrommalondialdehyd und 1,36 g Natriumformiat wurden in 30 ml
Ameisensäure vorgelegt, bei 0 bis 5°C portionsweise 1,22 g Thioformamid C,
erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt: 94 Gew.-%, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
enthielt 1,5 Gew.-% Wasser. Es wurde nach 16 Stunden Rühren bei 5 bis 8°C
analog Beispiel 6 aufgearbeitet. 5-Formylthiazol wurde in einer Ausbeute von
38,3% der Theorie isoliert.
11,7 g Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt: 94 Gew.-%, und 0,5 g
Hydrochinon wurden in 400 ml Acetonitril vorgelegt und bei 20°C eine Lösung
von 24,4 g Brommalondialdehyd in 200 ml Acetonitril zugetropft. Nach 1 Stunde
Rühren bei 25°C und einer weiteren Stunde Rühren bei 40°C wurde eingeengt und
33,3 g 5-Formylthiazolhydrobromid mit einem Gehalt von 20,3 Gew.-%
entsprechend 37,4% der Theorie erhalten.
Es wurde genau so gearbeitet wie in Beispiel 10 der DE-AS 11 82 234 beschrie
ben, d. h. mit einem Reaktionsgemisch, das rund 75 Gew.-% Wasser enthielt. Nach
Abdampfen des Ethers wurden 1,1 g 44,3 gew.-%iges 5-Formylthiazol
entsprechend 3,2% d.Th., erhalten. Eine Destillation wurde nicht durchgeführt.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Halogenmalondialdehydverbin
dung der Formel
in der
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erd alkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch) umsetzt.
R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erd alkalimetalls und
X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen,
mit Thioformamid in Gegenwart von weniger als 5 Gew.-% Wasser (bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch) umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (II) R
für ein Alkalimetall und X für Chlor oder Brom stehen.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
Thioformamid in Form einer Rohlösung in Tetrahydrofuran einsetzt, wie
sie bei der Herstellung von Thioformamid aus Formamid und P₄S₁₀ anfällt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel (II) und Thioformamid in einem molaren
Verhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 1,25 einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in
Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel (II) mit R = Alkali- oder Erdalkalimetall einsetzt
und unter Zusatz einer Carbonsäure arbeitet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich
ein Alkalisalz zur Abpufferung einsetzt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in
Gegenwart von Ameisensäure und Natriumformiat oder in Gegenwart von
Essigsäure und Natriumacetat arbeitet.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Reaktionsgemisch weniger als 0,01 Gew.-% Wasser enthält.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man es
bei Temperaturen im Bereich -20 bis +80°C durchführt.
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| DE1995147075 DE19547075A1 (de) | 1995-12-18 | 1995-12-18 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthiazol |
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