DE19535851A1 - 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die 18-Norsteroide der allgemeinen Formel I
worin
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N∼OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C₁-C₄-
Alkylrest stehen oder
R6a und R6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest steht, wobei dann R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder R⁷ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, R6a α- oder β-ständig sein kann, oder
R6a für ein Wasserstoffatom steht und R6b und R⁷ gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylengruppe darstellen,
R⁹ und R¹⁰ für Wasserstoffatome stehen, oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R11b für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄- Alkinylrest steht und R11a und R¹² Wasserstoffatome oder eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen oder
R11a und R11b gemeinsam für einen C₁-C₄-Alkylidenrest stehen und R¹² in diesem Fall für ein Wasserstoffatom steht,
R¹⁵ und R¹⁶ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen,
oder R¹⁶ für eine α- oder β-ständige C₁-C₄-Alkylgruppe steht und R¹⁵ ein Wasserstoffatom darstellt,
R17a/R17b eine der Substituentenkombinationen
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N∼OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C₁-C₄-
Alkylrest stehen oder
R6a und R6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest steht, wobei dann R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder R⁷ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, R6a α- oder β-ständig sein kann, oder
R6a für ein Wasserstoffatom steht und R6b und R⁷ gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylengruppe darstellen,
R⁹ und R¹⁰ für Wasserstoffatome stehen, oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R11b für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄- Alkinylrest steht und R11a und R¹² Wasserstoffatome oder eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen oder
R11a und R11b gemeinsam für einen C₁-C₄-Alkylidenrest stehen und R¹² in diesem Fall für ein Wasserstoffatom steht,
R¹⁵ und R¹⁶ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen,
oder R¹⁶ für eine α- oder β-ständige C₁-C₄-Alkylgruppe steht und R¹⁵ ein Wasserstoffatom darstellt,
R17a/R17b eine der Substituentenkombinationen
bedeutet
oder R¹⁶ gemeinsam mit R17a für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke und
R17b für einen Rest
oder R¹⁶ gemeinsam mit R17a für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke und
R17b für einen Rest
steht, wobei auch in diesem Fall R¹⁵ ein
Wasserstoffatom bedeutet,
oder R17a/R17b gemeinsam
oder R17a/R17b gemeinsam
bedeuten,
mit X=1 oder 2, U=O oder
mit X=1 oder 2, U=O oder
und E und G gleich Wasserstoff oder
gemeinsame zusätzliche Bindung,
R²¹ und R²³ unabhängig voneinander in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer C₁-C₄-Alkanoylgruppe,
R²² in der Bedeutung einer C₁-C₃-Alkylgruppe oder einer 1-Hydroxy-C₁-C₃- Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel COOR²⁴ oder -OR²⁵ wobei R²⁴ für C₁-C₄-Alkyl und R²⁵ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkanoyl stehen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₂- oder C₃-Alkinylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄-Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 1, 2, 3 oder 4,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3 stehen.
R²¹ und R²³ unabhängig voneinander in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer C₁-C₄-Alkanoylgruppe,
R²² in der Bedeutung einer C₁-C₃-Alkylgruppe oder einer 1-Hydroxy-C₁-C₃- Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel COOR²⁴ oder -OR²⁵ wobei R²⁴ für C₁-C₄-Alkyl und R²⁵ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkanoyl stehen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₂- oder C₃-Alkinylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄-Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 1, 2, 3 oder 4,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3 stehen.
Die Schlangenlinien in der Darstellung der allgemeinen Formel I bedeuten, daß der
betreffende Substituent α- oder β-ständig sein kann.
Für die in der allgemeinen Formel I genannten Substituenten kommen in erster
Linie die folgenden Reste in Frage:
gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter C₁-C₄-Alkylrest: vorzugsweise der Methyl-, aber auch der Ethyl-, n und isoPropyl-, n, iso und tertButylrest;
C₂-C₄-Alkenylrest: Vinylrest;
C₂-C₄- bzw. C₂- oder C₃-Alkinylrest: vorzugsweise Ethinyl-, aber auch 1- Propinylrest;
C₁-C₄-Alkylidenrest: vorzugsweise Methylen-, aber auch Ethylidenrest;
C₁-C₄-Alkanoylgruppe: Formyl-, Propionyl- und insbesondere Acetylrest;
1-Hydroxy-C₁-C₃-Alkylgruppe: Hydroxymethyl-, 1-Hydroxypropyl- und insbesondere 1-Hydroxyethylrest;
Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe: vorzugsweise Hydroxymethyl, aber auch 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder entsprechende Ether oder Ester;
C₁-C₄-Alkoxygruppe: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxyrest;
C₁-C₄-Alkanoyloxygruppe: Formyloxy-, Acetyloxy- und Propionyloxyrest.
gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter C₁-C₄-Alkylrest: vorzugsweise der Methyl-, aber auch der Ethyl-, n und isoPropyl-, n, iso und tertButylrest;
C₂-C₄-Alkenylrest: Vinylrest;
C₂-C₄- bzw. C₂- oder C₃-Alkinylrest: vorzugsweise Ethinyl-, aber auch 1- Propinylrest;
C₁-C₄-Alkylidenrest: vorzugsweise Methylen-, aber auch Ethylidenrest;
C₁-C₄-Alkanoylgruppe: Formyl-, Propionyl- und insbesondere Acetylrest;
1-Hydroxy-C₁-C₃-Alkylgruppe: Hydroxymethyl-, 1-Hydroxypropyl- und insbesondere 1-Hydroxyethylrest;
Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe: vorzugsweise Hydroxymethyl, aber auch 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder entsprechende Ether oder Ester;
C₁-C₄-Alkoxygruppe: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxyrest;
C₁-C₄-Alkanoyloxygruppe: Formyloxy-, Acetyloxy- und Propionyloxyrest.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in welchen:
W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome;
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom;
R6a für ein Chloratom oder einen geradkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest oder
R6b und R⁷ für Wasserstoffatome oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung;
R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen α- oder β-ständigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen;
R11a, R11b und R¹² je für ein Wasserstoffatom;
R11b für ein Wasserstoffatom und R11a und R¹² gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung;
R11b für einen C₁-C₄-Alkylrest und R11a und R¹² für je ein Wasserstoffatom, oder R11a und R11b gemeinsam für einen C₁-C₄-Alkylidenrest und R¹² für ein Wasserstoffatom;
R¹⁵ und R¹⁶ für Wasserstoffatome, eine gemeinsame zusätzliche Bindung oder eine gemeinsame α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen, und
R17a/R17b
-OH/-CH₃;
-OC(O)CH₃/CH₃;
-OH/-C≡CH;
-OC(O)CH₃/-C≡CH;
-OH/-C≡CCH₃;
-OC(O)CH₃/-C≡CCH₃;
-C(O)CH₃/-OC(O)CH₃;
-C(O)CH₃/-CH₃ oder
-C(O)CH₂CH₃/-CH₃
W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome;
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom;
R6a für ein Chloratom oder einen geradkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest oder
R6b und R⁷ für Wasserstoffatome oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung;
R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen α- oder β-ständigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen;
R11a, R11b und R¹² je für ein Wasserstoffatom;
R11b für ein Wasserstoffatom und R11a und R¹² gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung;
R11b für einen C₁-C₄-Alkylrest und R11a und R¹² für je ein Wasserstoffatom, oder R11a und R11b gemeinsam für einen C₁-C₄-Alkylidenrest und R¹² für ein Wasserstoffatom;
R¹⁵ und R¹⁶ für Wasserstoffatome, eine gemeinsame zusätzliche Bindung oder eine gemeinsame α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen, und
R17a/R17b
-OH/-CH₃;
-OC(O)CH₃/CH₃;
-OH/-C≡CH;
-OC(O)CH₃/-C≡CH;
-OH/-C≡CCH₃;
-OC(O)CH₃/-C≡CCH₃;
-C(O)CH₃/-OC(O)CH₃;
-C(O)CH₃/-CH₃ oder
-C(O)CH₂CH₃/-CH₃
bedeuten,
sowie die anderen Substituenten die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
sowie die anderen Substituenten die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere
bevorzugt:
17α-Ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methyle ngon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-1713-hydroxy-11-methylengona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylg on-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona4,15-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregn-4-en-3,2 0-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-di on;
17-Methyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-en-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinorpregn-4-en -3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinylgon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinylgona-4,15-dien-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gon-4-en-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gona-4,15-dien-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengona-4,15-dien-17β-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-17β-ol;
11-Methylen-17α -(1-propinyl)gona4,15-dien-17β-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9,15-trien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9,15-trien-3on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,9,15-tnen-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona4,6-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona -4,6,15-trien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17 α-hydroxy-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11-methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methyl-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hyd roxy-11β-methyl-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17(3-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy )-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion ;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-m ethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-d ion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-13α-gon-4-en-17β-ol;
17 β-Ethinyl-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17α-ol;
11-Methylen17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-17β-ol;
11-Methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl) -13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methyl-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11β-methyl-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17(3-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,2 0-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13a-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,2 0-dion;
18-Nor- bzw. 18,19-Bisnoranaloga des natürlichen Hormons Progesteron wurden bereits vor längerer Zeit in der Literatur beschrieben (siehe z. B. N. A. Nelson und R. B. Garland, J.Am.Chem.Soc. 79, 6313 (1957) und R. Anliker et al., Helv.Chim.Acta 42, 1071 (1959)). Diese Verbindungen zeigten im Vergleich zum natürlichen Hormon eine drastisch reduzierte Aktivität in vivo.
17α-Ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methyle ngon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-1713-hydroxy-11-methylengona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylg on-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona4,15-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregn-4-en-3,2 0-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-di on;
17-Methyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-en-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinorpregn-4-en -3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinylgon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinylgona-4,15-dien-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gon-4-en-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gona-4,15-dien-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengona-4,15-dien-17β-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-17β-ol;
11-Methylen-17α -(1-propinyl)gona4,15-dien-17β-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9,15-trien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9,15-trien-3on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,9,15-tnen-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona4,6-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona -4,6,15-trien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17 α-hydroxy-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11-methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methyl-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hyd roxy-11β-methyl-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17(3-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy )-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion ;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-m ethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-d ion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-13α-gon-4-en-17β-ol;
17 β-Ethinyl-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17α-ol;
11-Methylen17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-17β-ol;
11-Methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl) -13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methyl-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11β-methyl-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17(3-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,2 0-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13a-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,2 0-dion;
18-Nor- bzw. 18,19-Bisnoranaloga des natürlichen Hormons Progesteron wurden bereits vor längerer Zeit in der Literatur beschrieben (siehe z. B. N. A. Nelson und R. B. Garland, J.Am.Chem.Soc. 79, 6313 (1957) und R. Anliker et al., Helv.Chim.Acta 42, 1071 (1959)). Diese Verbindungen zeigten im Vergleich zum natürlichen Hormon eine drastisch reduzierte Aktivität in vivo.
Es wurde gefunden, daß die 18-Noranaloga synthetischer Gestagene gemäß der
vorliegenden Erfindung überraschenderweise sowohl bezüglich der
Rezeptorbindung wie auch der Ergebnisse aus dem
Schwangerschaftserhaltungstest an der Ratte (s.c.) und der Ergebnisse aus dem
Endometriumstransformationstest (s.c. und p.o.) am Kaninchen mindestens gleich
starke Aktivitäten aufweisen wie die korrespondierenden 13-Methyl- oder 13-
Ethylverbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren Arzneimittel, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen
Träger enthalten.
Sie betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogenen in Präparaten zur
Kontrazeption verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten
soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in
Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche
Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.
Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol,
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol (WO 88/01275) oder 14α,17α-
Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol (WO 91/08219) in Betracht.
Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg
Ethinylestradiol entspricht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur
Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt
werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut geeignet zur
Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive
Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der
Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,05 bis 10 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen
Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff,
gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik
gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls
Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte
Applikationsform überführt.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Für die parentale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel
Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl geeignet. Zur Erhöhung
der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder
Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales
System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.
Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in
den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche
Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven
Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen ( siehe hierzu
beispielsweise H. B. Croxatto und A. M. Salvatierra in Female Contraception and
Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel-Vol. 2, Advances in
Gynecological and Obsteric Research Series, Parthenon Publishing Group-1991,
Seite 245; WO-A 94/04156, Bergink E.; WO-A 93/17686, Hodgen G.; WO-A 93/21926,
Hodgen G. und Chwalisz K.).
Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich; die Formulierung kann wie
bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen,
kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen
werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt,
indem
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin K für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht und, R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R6′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeuten, durch Behandlung mit Basen oder Säuren in eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin K für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht und, R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R6′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeuten und L für Wasserstoff oder HC(O) steht, überführt,
- b) anschließend die 17-Ketogruppe und ggf. auch die 3-Ketogruppe geschützt, und dann
- c) wenn R⁹, R11a, R11b und R¹² letztendlich für Wasserstoffatome stehen sollen, ggf. nach Spaltung einer noch vorhandenen 11β-Formyl(oxy)gruppe die 11β- Hydroxygruppe reduktiv entfernt,
- d) wenn R11a und R11b letztendlich gemeinsam für eine Alkylidengruppierung stehen sollen, zunächst die freigesetzte 11β-Hydrdxygruppe zum 11-Keton oxidiert und dieses dann beispielsweise durch Wittig-Reaktion in die Alkylidengruppierung überführt,
- e) wenn R11b letztlich für einen C₁-C₄-Alkylrest stehen soll, dieser durch Hydrierung der 11-Alkylidengruppierung etabliert,
- f) wenn R11b letztlich für einen C₁-C₄-Alkenyl- oder C₁-C₄-Alkinylrest stehen soll, dieser durch Wittig-Reaktion der 11-Carbaldehyde, die aus dem 11-Keton erhalten wurden, etabliert, und durch entsprechende, der unter b) bis f) genannten Operationen eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten, in der K und K′ für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht, R4′, R5′, R6′ und R10′ die bereits für die allgemeine Formel III genannten Bedeutungen haben können und R11b′ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl- oder C₂-C₄-Alkinylrest und R11′a für ein Wasserstoffatom steht, oder R11a′ und R11b′ gemeinsam einen C₁-C₄-Alkylidenrest stehen, oder
- g) wenn R11a und R¹² letztlich gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen sollen und R11b die in Formel I genannten Bedeutungen haben soll, dieses Substitutionsmuster durch Überführung des 11-Ketons in ein Enoltrifluormethansulfonat und Kupplung mit Organozinn- oder Organobor- Verbindungen bzw. Reduktion unter Übergangsmetallkatalyse aufgebaut wird, und hiermit eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten wird, in der R11b′ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl, oder C₂-C₄-Alkinylrest steht und K, K′, R4′, R5′, R6′ und R10′ die bereits für die allgemeine Formel IV genannten Bedeutungen haben können,
- h) wenn R⁴ und R⁵ sowie R⁹ und R¹⁰ letztlich jeweils gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen sollen, zunächst entweder durch Wassereliminierung aus der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindung oder durch Überführung des 11- Ketons in ein Enoltrifluormethansulfonat unter thermodynamischer Kontrolle und Umsetzung dieses Enoltrifluormethansulfonats mit einer Organozinn- oder Organobor-Verbindung unter Übergangsmetallkatalyse eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten in der K, K′, R4′, R5′, R6′, R10′ und R11′ die bereits in der allgemeinen Formel IV genannten Bedeutungen haben
- i) gewünschtenfalls in Position 13 des Steroidgerüstes nach Abspaltung zumindest der Schutzgruppe des 17-Ketosauerstoffatoms durch Basenbehandlung isomerisiert,
- j) gewünschtenfalls eine 15,16-Doppelbindung eingeführt,
- k) gewünschtenfalls diese durch Methylenierung in die entsprechenden 15β,16β- Methylenverbindungen überführt,
- l) gewünschtenfalls durch nucleophile Addition des Substituenten R17a oder eines reaktiven Vorläufers von R17a und gegebenenfalls Veretherung oder Veresterung der 17α- oder 17β-Hydroxygruppe (R17b=OH) mit einem den entsprechenden Rest R²¹ liefernden Reagenz die Funktionalität an C-17 aufgebaut oder das 17α-(β)- Hydroxy-17β-(α)-alkanoyl-substitutionsmuster aufgebaut und die 17α(oder β)-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einem den entsprechenden Rest R²³ liefernden Reagenz verethert oder verestert,
- m) gegebenenfalls eine ungesättigte Seitenkette teilweise oder vollständig hydriert,
- n) gewünschtenfalls die entsprechende 17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17- (Hydroxybutyl)-Verbindung zum Spirolactone oxidiert,
- o) gewünschtenfalls die entsprechende (Z)-17α- (oder β) (3-Hydroxypropenyl)- bzw. (Z)-17α- (oder β) (3-Hydroxybutenyl)-Verbindung oder die entsprechende in der Seitenkette gesättigte Verbindungen in den 17-Spiroether überführt, anschließend
- p) ein gegebenenfalls noch geschütztes 3-Keton durch Säurebehandlung mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das Δ⁴-3-Keto-System überführt, wobei weitere vorhandene Schutzgruppen ebenfalls abgespalten werden und eine eventuell vorhandene 9(11)-Doppelbindung nach Position 9(10) isomerisiert, und durch entsprechende der unter i) bis p) genannten Operationen in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII überführt, in der die Reste R9′, R10′, R11a′, R11b′, R¹²′, R15′, R16′, R17a′ und R17b′ alle in der Beschreibung der allgemeinen Formel I für R⁹, R¹⁰, R11a, R11b, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R17a und R17b genannten Bedeutungen haben können, und diese Verbindung der allgemeinen Formel VII,
- q) gegebenenfalls durch Einführung einer 6,7-Doppelbindung und gegebenenfalls Methylenierung dieser Doppelbindung,
- r) gewünschtenfalls Einführung des Restes R⁷,
- s) gegebenenfalls Epoxidierung der 6,7-Doppelbindung und Öffnung des Epoxids mit Halogenwasserstoff (Hal=F, Cl, Br, I) und Eliminierung der gebildeten 7α- Hydroxygruppe,
- t) gegebenenfalls 6α-Hydroxymethylierung und anschließende Wasserabspaltung zur 6-Methylenverbindung,
- u) gegebenenfalls Hydrierung der 6-Methylengruppe,
- v) gegebenenfalls Isomerisierung der Doppelbindung der 6-Methylengruppe nach
Position 6(7),
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R6b, R⁷, R⁹, R¹⁰, R11a, R11b, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷a und R17b die letztendlich gewünschte Bedeutung haben, sowie R6a alle in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen haben kann mit Ausnahme eines α- oder β-ständigen C₁-C₄-Restes, überführt, und - w) wenn R6a letztendlich ein gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter α- oder β-stän diger Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein soll, durch Ketalisierung des 3-Ketosauerstoffatoms unter gleichzeitiger Isomerisierung der 4(5)- Doppelbindung nach 5(6), Epoxidierung der 5(6)-Doppelbindung und nucleophile Öffnung des 5,6α-Epoxids mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylmagnesiumhalogenid oder einer Alkyllithiumverbindung mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe in der gebildeten 5α- Hydroxy-6β-Alkylverbindung unter mild sauren Bedingungen zur entsprechenden 3-Keto-5α-hydroxy-6β-alkyl-Verbindung und basischer Eliminierung der 5α- Hydroxygruppe in die entsprechende 3-Keto-4-en-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit β-ständiger 6-Alkylgruppe oder durch Abspaltung der 3- Ketoschutzgruppe unter drastischeren Bedingungen in die entsprechenden 3-Keto- 4-en-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit α-ständiger 6-Alkylgruppe überführt, und
- x) gewünschtenfalls eine der vorstehend erhaltenen 3-Keto-Verbindungen mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen -20° und +40°C in die entsprechende 3- Hydroxyiminoverbindung (W=N∼OH) überführt, oder
- y) gewünschtenfalls in das 3-Thioketal, vorzugsweise das 3-(1′,3′-Ethylendithio)- Ketal, überführt und dieses zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin W für zwei Wasserstoffatome steht, reduziert wird.
Es ist nicht zwingend, daß die oben beschriebenen Verfahrensschritte in der
angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden müssen. Einzelne
Verfahrensschritte oder Blöcke zusammengehörender Verfahrensschritte können
gegebenenfalls vertauscht werden. Beispielsweise ist die Ausführung des
Verfahrensschrittes h) zur Isomerisierung des Protons in Position 13 durch
Basenbehandlung auf jeder Stufe möglich, die mit einem freien 17-
Ketosauerstoffatom vorliegen kann.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die neuen, zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Zwischenverbindungen der
allgemeinen Formeln IV, V, VI und VII, zusammengenommen als Verbindungen
der allgemeinen Formel VIII
worin K für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine geschützte
Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht, und
R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R⁶, und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R⁵, und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und
R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeutet, R11a′, R11b′ und R12′die in der allgemeinen Formel I für R11a, R11b und R¹² genannten Bedeutungen haben können, sowie Q für eine a- oder b-ständige Hydroxygruppe und S für ein Wasserstoffatom steht, oder Q und S gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom stehen oder Q und S eine der in der allgemeinen Formel I für R17a/R17b genannten Substituentenkombination, einschließlich der Spiroverbindungen bedeuten können, wobei darin vorhandene Hydroxy- und/oder Ketogruppen geschützt sein können.
R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R⁶, und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R⁵, und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und
R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeutet, R11a′, R11b′ und R12′die in der allgemeinen Formel I für R11a, R11b und R¹² genannten Bedeutungen haben können, sowie Q für eine a- oder b-ständige Hydroxygruppe und S für ein Wasserstoffatom steht, oder Q und S gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom stehen oder Q und S eine der in der allgemeinen Formel I für R17a/R17b genannten Substituentenkombination, einschließlich der Spiroverbindungen bedeuten können, wobei darin vorhandene Hydroxy- und/oder Ketogruppen geschützt sein können.
Die Syntheseroute für die Darstellung der 18-Norverbindungen ist in Schema 1
gezeigt:
K ist eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2-
Dimethylpropylen-1,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen
in Betracht. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom
bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-,
Methoxyethyl-, Tetrahydroxypyranyl- oder Silylether geschützt ist. Durch Abspaltung
der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur
Ketogruppe.
Das in Recl. Trav. Chim. Pays. Bas. 107, 331 (1988) beschriebene Lacton 1 wird
zunächst z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z. B. Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -100°C und 0°C zum Lactol
2 reduziert, welches als Gemisch der 18-Isomeren isoliert wird.
Die folgende Spaltung der Ketalschutzgruppen (2 nach 3) erfolgt durch
Behandlung mit verdünnten Säuren in einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol oder Aceton. Als Säuren kommen z. B.
Mineral- oder Sulfonsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eine organische Säure, wie
Essigsäure in Frage. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen von 0°C bis 100°C
ab.
Das entstandene 3,17-Diketon 3 dient dann als Ausgangsmaterial zur Darstellung
der 18-Norverbindungen. Hierzu wird Verbindung 3 z. B. mit schwachen Basen
wie Trialkylamin, z. B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B.
Dichlormethan umgesetzt. Man erhält dann das 11β-Formiat 4 als Gemisch der
13-Isomeren, welches chromatographisch trennbar ist. Das Verhältnis der 13-
Isomeren hängt von den gewählten Reaktionsbedingungen ab.
Der Abbau des C-18 Atoms kann aber z. B. auch durch Chromatographie des
Rohprodukts 3 an Kieselgel oder Aluminiumoxid (Alox) erfolgen.
Die Spaltung des Formiats nach bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung mit
Kaliumcarbonat in Methanol, ergibt ausgehend von beiden 13-Isomeren
Verbindung 5 als Gemisch der 13-Isomeren.
Auch die Umsetzung von 3 mit Säuren bei ggf. erhöhter Temperatur (25°C bis
100°C) und verlängerter Reaktionszeit führt zum Abbau des 18-C-Atoms, wobei
hier häufig zusätzliche Formiatspaltung zu 5 auftritt.
Die Behandlung des Rohprodukts 3 unter basischen Bedingungen, die auch zur
Formiatspaltung führen, z. B. die Umsetzung mit Kaliumcarbonat in Methanol,
ergibt ebenfalls direkt die 11β-Hydroxyverbindung 5.
Ausgehend von Verbindung 5 werden dann in aller Regel die Carbonylfunktionen
an den C-Atomen 3 und 17 als Ketale geschützt. Hierbei entsteht (zusätzlich zu
den 13-Isomeren) ein Gemisch der Doppelbindungsisomeren (Δ⁵ und Δ5(10)),
welches chromatographisch trennbar ist. Bezüglich der Stereochemie an C-13
entstehen die trans-verknüpften Produkte (13β-H) in der Regel in sehr großem
Überschuß. Beide Doppelbindungsisomeren sind zur Darstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet, so daß entweder das Gemisch
der Isomeren weiter umgesetzt werden kann, oder beide Doppelbindungsisomere
getrennt in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
Hierzu werden in der Regel zunächst die Reste R⁹, R11a, R11b, und R¹²
modifiziert.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R⁹, R11a, R11b und R¹² für
Wasserstoffatome stehen sollen, werden durch reduktives Entfernen der 11β-
Hydroxyfunktion erhalten. Hierzu wird die 11β-Hydroxyfunktion z. B. wie in
Tetrahedron 39, 2609 (1983) geschildert, in Thiocarbonylderivate des Typs
worin R²⁶ für S-Alkyl, Phenyl oder Imidazoyl steht, überführt
und dann durch Behandlung mit Trialkylzinnhydrid, vorzugsweise
Tributylzinnhydrid oder aber auch Tris(trimethyl)silan in die Desoxyverbindungen
überführt. Prinzipiell ist die Reduktion der Hydroxygruppe aber auch unter
nucleophilen Bedingungen möglich. Hierzu wird die OH-Gruppe zunächst in eine
Fluchtgruppe, z. B. Tosylat oder Mesylat überführt und dann durch Behandlung
mit komplexen Hydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, entfernt.
Verbindungen, in denen R11a und R11b gemeinsam für eine Alkylidengruppierung
stehen sollen, können z. B. durch Oxidation der 11β-Hydroxygruppe nach
gängigen Methoden zum 11-Keton ebenfalls nach literaturbekannten Verfahren
hergestellt werden. Wie z. B. in US-A 3,927046, US-A 3,325,520 oder Recl. Trav.
Chim. Pays-Bas., 94, 35 (1975) geschildert, werden die 11-Ketone durch Wittig-
Reaktion in die 11-Alkylidengruppe überführt.
Alternativ hierzu können aber auch Alkylgrignard- oder Alkyllithiumverbindungen
zunächst an die 11-Ketone addiert werden, um dann durch Wassereliminierung zu
den 11-Alkylidenverbindungen zu gelangen. Bei der zuletzt genannten
Wassereliminierung entstehen die 11-Alkylidenverbindungen allerdings in der
Regel in Gemischen mit den entsprechenden 11(12)- bzw. 9(11)-ungesättigten
Produkten, die chromatographisch abgetrennt werden können.
Die Darstellung von Verbindungen, in denen R⁹, R11a und R¹² für
Wasserstoffatome stehen und R11b einen C₁-C₄-Alkylrest darstellt, erfolgt z. B.
durch Hydrierung der 11-Alkylidenverbindungen analog zu dem in US-A 3,984,144
geschilderten Verfahren.
Die Darstellung von Verbindungen, in denen R⁹, R11a und R¹² für
Wasserstoffatome stehen und R11b eine C₂-C₄-Alkenyl- oder C₂-C₄-
Alkinylgruppe darstellt, erfolgt ebenfalls nach literaturbekannten Verfahren, wie
z. B. in DE-A 2,805,490 und US-A 4,291,251 geschildert. Hierzu wird das 11-
Keton entweder mittels Tosylmethylisocyanat in das entsprechende 11-Nitril
überführt und dieses dann durch Reduktion (z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid)
in den 11-Carbaldehyd überführt.
Alternativ kann der 11-Carbaldehyd aber auch direkt aus dem 11-Keton durch
Wittig-Reaktion mit z. B. Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid und
Kaliumtert.butylat und saure Spaltung des entstandenen Enolethers erhalten
werden. Der 11β-Carbaldehyd wird dann entweder durch erneute Wittig-Reaktion
in die 11β-Alkenylderivate oder, wie z. B. in Liebigs Ann. Chem. 2061 (1980)
beschrieben, in die 11β-Alkinylderivate überführt.
Werden Verbindungen des Typs I angestrebt, in denen R⁹ und R¹⁰ gemeinsam
eine zusätzliche Bindung darstellen, so kann die Einführung des 11β-Substituenten
aber auch analog zu den z. B. in Steroids 39, 607 (1982) beschriebenen Verfahren
erfolgen.
Verbindungen, in denen R⁹ für ein Wasserstoffatom steht und R11a und R¹²
gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen sowie R11b die in der allgemeinen
Formel I erwähnten Bedeutungen hat, können analog zu den in DE-A 42 32 521
beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Hierzu wird zunächst ausgehend vom
11-Keton ein Enoltrifluormethansulfonat erzeugt und dieses dann unter
Übergangsmetall-Katalyse, z. B. mit Palladiumtetrakis-triphenylphosphin, durch
Kupplung mit z. B. Organozinn- oder Organoborverbindungen oder aber auch
durch Reduktion z. B. mit Ammoniumformiaten (für R11b gleich Wasserstoff) zur
Etablierung des Restes R11b genutzt. Auch sämtliche in DE-A 42 32 521 genannten
Alternativen zur Etablierung von R11b können allerdings im vorliegenden Fall zur
Anwendung kommen.
Die nächsten Schritte beinhalten dann gegebenenfalls Funktionalisierungen im D-
Ring. Hierzu wird zunächst gemäß Schema 1 die Ketalschutzgruppe in Position 17
mit einer schwachen Säure (z. B. Oxalsäure oder Essigsäure) selektiv gespalten.
Unter diesen Reaktionsbedingungen bleibt in der Regel die Stereochemie an C-13
erhalten, so daß auch hier zunächst die C/D-trans-verknüpften Derivate (13β-H)
als eindeutige Hauptprodukte vorliegen. Werden Verbindungen der allgemeinen
Formel I angestrebt, in denen eine cis-Verknüpfung zwischen den Ringen C und D
vorliegt (13α-H), so kann durch Umsetzung der C/D-trans-verknüpften
Verbindungen der Formel 7 mit Basen, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid in
geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, eine
Equilibrierung an C-13 erreicht werden. Kommt es zur Einstellung des
thermodynamischen Gleichgewichts, so liegen die 13α-Verbindungen in aller
Regel in einem großen Überschuß vor.
Die Einführung einer 15,16-Doppelbindung (R¹⁵ und R¹⁶ bilden gemeinsam eine
zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-
Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura und J. Tsuji,
Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0299913) der entsprechenden
Enolverbindungen des 17-Ketons.
Für Beispiele, in denen R¹⁵ und R¹⁶ gemeinsam eine α- oder β-ständige
Methylenbrücke darstellen, erfolgt die Einführung dieses 3-Ringes zum Beispiel
durch Umsetzung der entsprechenden 15,16-En-17-on-Verbindung mit
Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690,
US-A 4,291,029, E. J. Corey und M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc.
84, 867 (1962)).
Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der
Einführung der Reste R¹⁷a und R17b am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt
analog zu literaturbekannten Verfahren (z. B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic
Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1
und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical
Society, London, Vol 1-2) durch nucleophile Addition an das C-17-Atom. Liegt
zwischen den Ringen C und D eine cis-Verknüpfung vor, so verläuft, analog zu
früher beschriebenen 13α-konfigurierten Verbindungen (siehe z. B. DE-A 38222770/71,
US-A 5,273,971), auch im vorliegenden Fall die Addition an C-17
nicht stereoselektiv. Je nach verwendetem Nucleophil variiert hierbei das
Verhältnis der beiden Isomeren zueinander. Im Falle einer 13 β-Konfiguration
erfolgt der Angriff des Nucleophils weitestgehend selektiv von der α-Seite.
Die Einführung des Substituenten -C≡C-B als R17a mit den in Formel I genannten
Bedeutungen für B erfolgt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in
situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die
Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der
Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in
Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Für die Lithiierung
der Acetylene kommen aber auch z. B. Methyl- oder Butyllithium in Frage.
Verbindungen in denen B=Brom oder Iod ist werden aus den 17-Ethinyl-
Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe z. B. H. Hofmeister, K. Annen,
H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).
Die Einführung des 3-Hydroxy-1-propinyl-Restes in 17-Stellung erfolgt durch
Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-
Hydroxypropin), z. B. dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols
oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunktion geschützten Derivaten, wie z. B.
der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propins.
Die Hydroxypropyl- und Hydroxypropenyl-Verbindungen können aus den
Hydroxypropinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der
Hydroxypropylkette erfolgt z. B. durch Hydrierung der Hydroxypropinyl-Derivate
bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol,
Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie
Platin oder Palladium.
Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konfigurierter Doppelbindung in der
Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem
desaktivierten Edelmetallkatalysator, z. B. 10% Palladium auf Bariumsulfat in
Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von
Blei(II)-Acetat. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Equivalents
Wasserstoff abgebrochen.
Verbindungen mit E-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette entstehen
durch Reduktion der Dreifachbindung z. B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak
(K. N. Cambell und L. T. Eby, J.Am.Chem.Soc. 63, 216 (1941)), mit
Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithium in niedermolekularen
Aminen (R. A. Benkeser et al., J.Am.Chem.Soc. 77, 3378 (1955)).
Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch
Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten erfolgen (E. J. Corey und R.
H. Wollenberg, J.Org.Cem. 40, 2265 (1975); H. P. On, W. Lewis und G. Zweifel,
Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis und J. F. Normant, Tetrahedron
Lett. 3013 (1978); P. E. Eaton et al., J.Org.Chem. 37, 1947 (1972)). Die
Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen
ist in entsprechender Weise möglich.
Produkte, in denen R17a/R17b für
mit X=1 oder 2 steht, lassen sich aus
den 17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch
Oxidation in bekannter Weise, z. B. mit dem Jones-Reagenz, Braunstein,
Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchloro-chromat, Chromsäure-Pyridin oder dem
Fetizon-Reagenz darstellen.
Produkte in denen R17a/R17b für
mit X=1 oder 2 steht,
können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z-17α (bzw. β)-(3-
Hydroxyprop-1)-enyl) bzw. (Z-17α (bzw. β)-(4-Hydroxy-1-butenyl)-17β-hy
droxy-Verbindungen oder den entsprechend in der Seitenkette gesättigten
Verbindungen dargestellt werden. Hierzu wird z. B. die primäre Hydroxyfunktion
selektiv in eine Fluchtgruppe, beispielsweise das Tosylat, überführt und dann je
nach Reaktionsbedingungen entweder direkt oder in einer zweiten Stufe cyclisiert.
Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung
der ungesättigten Spiroether an Platin- oder Palladium-Katalysatoren dargestellt
werden.
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17-Keton entweder
direkt durch Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit
HCN gemäß K. Ponsold et al., Z. Chem. 18, 259-260 (1978).
Die Synthese von 16,17(α bzw. β)-Methylen-17(β bzw. α)-alkanoyl-substituierten
Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. So lassen sich
beispielsweise ausgehend von den 17-Ketonen Δ¹⁶-17-
Perfluorsulfonyloxyverbindungen darstellen, die in Gegenwart von
Übergangsmetallkatalysatoren mit Alkoxyvinylzinn- oder Zinkverbindungen
gekuppelt werden können (siehe z. B. M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M.
Suzuki, H. Sano und T. Migati, Bull.Chem.Soc.Jpn. 60, 767 (1987); P.G. Ciattini,
E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1989 (1990)). Saure Hydrolyse
der Kupplungsprodukte ergibt die Δ¹⁶-17-Acetylverbindungen. Diese Enone
lassen sich nach den oben für die Cyclopropanierung der Δ¹⁵-17-Ketone
angegebenen Verfahren mit Trimethylsulfoxoniumiodid zu 16,17-Methylen-17-
acetylverbindungen umsetzen, oder aber durch konjugierte Addition von
Alkylkupferverbindungen in die 16α- bzw. β-Alkyl-Progesteronderivate
überführen.
Verbindungen, in denen R17a ein Alkanoylrest und R17b ein Alkylrest ist, lassen
sich beispielsweise aus Δ¹⁶-17-Alkanoylverbindungen oder 17α(oder β)-
Hydroxy-17β (oder α)-alkanoylverbindungen darstellen, indem man durch
Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak gemischt mit Tetrahydrofuran 17-
Enolatanionen erzeugt, die sich mit Alkylhalogeniden zu den gewünschten
Verbindungen alkylieren lassen (siehe z. B. M.J. Weiss, R.E. Schaub, G.R. Allen,
Jr., J.F. Poletto, C. Pidacks, R.B. Conrow und C.J. Coscia, Tetrahedron 20, 357
(1964)).
Alternativ hierzu kann aber auch ausgehend von den entsprechenden 17-Ketonen
mit Tosylmethylisocyanat (TosMic) und z. B. Kaliumtert.butylat als Base in
geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether oder Dimethoxyethan ein Gemisch
der 17α/17β-Nitrile hergestellt werden. Nach Trennung der Isomeren wird dann
z. B. mit Lithiumdiisopropylamid oder anderen starken Basen deprotoniert und
anschließend mit Alkylhalogeniden alkyliert. Die Nitrile können schließlich durch
Reaktion mit Alkylmagnesiumhalogeniden oder Alkyllithium-Verbindungen in die
Alkanoyl-Verbindungen überführt werden.
Die Darstellung von Derivaten, in den R17a und R17b gemeinsam für
stehen, erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten
Methoden (z. B. EP-A-0 444 3951, 1991; und EP-A-0 154 429, 1989). Hierzu
werden beispielsweise durch reduktive Allylierung der oben erwähnten Δ¹⁶-17-
Acetylverbindungen die entsprechenden 17α(bzw. β)-(2)-Propenyl)-verbindungen
dargestellt. Die endständige Doppelbindung wird dann entweder über
Hydroborierung, z. B. mit 9-BBN (9-Borabicyclononan), oxidative Aufarbeitung
und Weiteroxidation zum entsprechenden C₃-Aldehyd oder aber durch
ozonolytischen Abbau in den C₂-Aldehyd überführt. Die 6-Ring- bzw. 5-
Ringspiroketone können dann via Aldolreaktion dargestellt werden. Hierbei
entstehen zunächst die α,β-ungesättigten Ketone, die gegebenenfalls nach
bekannten Methoden zu den gesättigten Ketonen reduziert werden können.
Die Einführung eines Hydroxyprogesteronsubstitutionsmusters (R17a=Acetyl,
R17b=Hydroxy) oder der Aufbau der entsprechenden homologen Verbindungen
mit R17a=Alkanoyl erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. Besonders bei
vorliegender trans-Verknüpfung der Ringe C und D (13β-H) ist hierbei der Weg
über eine 17β-Cyano-17α-hydroxy-Verbindung geeignet (Cyanhydrinmethode;
siehe u. a. DE-A 39 31 064 (1989); DDR-Patent 147 669 (1981); DE-A 21 10 140
(1971); Jap.Patent 57062296-300 (1982); J.C. Gase und L. Nedelec, Tetrahedron
Lett. 1971, 2005; J.N.M. Batist, N. C.M.E. Barendse, A.F. Marx, Steroids 1990,
1009).
Hierbei wird das 17-Keton durch Umsetzung mit zum Beispiel Acetoncyanhydrin
(2-Hydroxy-2-methylpropannitril) in geeigneten Lösungsmittelsystemen, z. B.
Ethanol oder Methanol und Dichlormethan bei einem geeigneten (zumeist leicht
basischen) pH-Wert umgesetzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann ein
Auskristallisieren der 17β-Cyano-verbindung erreicht werden. Die 17α-
Hydroxygruppe wird dann in der Regel geschützt und anschließend läßt man die
Cyanogruppe mit C₁-C₄-Alkyllithiumverbindungen, z. B. Methyllithium oder C₁-C₄-
Alkylmagnesiumhalogeniden, z. B. Methylmagnesiumhalogeniden, reagieren,
um dann nach saurer Spaltung zur 17α-Hydroxy-17β-alkanoyl-Verbindung zu
gelangen. Die Durchführung der zuletzt geschilderten Sequenz ist allerdings auch
ohne vorherigen Schutz der 17α-Hydroxygruppe möglich (siehe EP 0 443 000 B1).
Des weiteren besonders hervorzuheben ist die formale Wasseraddition an 17α- (bzw.
17β-) Ethinyl-17β(bzw. 17α)-hydroxy-Derivate beispielsweise mittels
Oxymercurierung. Hierbei entstehen ausgehend vom 17α-Ethinylisomeren die
17α-Acetyl- und ausgehend vom 17β-Ethinylisomeren die 17β-Acetyl-
Verbindung. Die Einführung der Hydroxyprogesteron-Kette ist aber auch aus den
17-Ethinylverbindungen unter Umkehr der ursprünglichen Stereochemie an C-17
möglich (17α-Ethinyl-17β-hydroxy ergibt 17β-Acetyl-17α-hydroxy und
umgekehrt). Hierfür sind besonders die Überführung von 17α-(oder β)-Ethinyl-
17β-(oder α)-nitrooxy-Verbindungen (siehe H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent
und R. Wiechert, Chem.Ber. 111, 3086 (1978)) bzw. von aus 17α-(oder β)-
Ethinyl-17β-(oder α)-hydroxy-Verbindungen generierten Allensulfoxiden (siehe
V. VanRheenen und K.P. Shephard, J.Org.Chem. 44, 1582 (1979)) in die
entsprechenden 17β-(bzw. α)-Acetyl-17α-(bzw. β)-hydroxy-Verbindungen
hervorzuheben.
Ausgehend von den 17α- (bzw. β-) Hydroxy-17β- (bzw. α-)Alkanoyl-
Verbindungen können dann in bekannter Weise die 17α-Alkanoyloxy-Derivate
erhalten werden.
17β-(bzw. α)-Acetyl-17α-(bzw. β)-fluorverbindungen können ebenfalls nach
literaturbekannten Verfahren dargestellt werden. Hierzu werden z. B. die 17-
Ketone zunächst in Δ17(20)-20-Methoxy-21-alkohole überführt. Aus diesen
werden dann durch Umsetzung mit DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) 17α
(bzw. β)-Fluor-20-enolether erhalten. Saure Spaltung des Enolethers ergibt
schließlich die 17β- (bzw. α)-Acetyl-17α)- (bzw. β)-fluorverbindungen (G. Neef et
al., Tetrahedron Lett. 35, 8587 (1994)). Die Darstellung der 17β-(bzw. α)-Acetyl)-
17α-(bzw.β)-fluorverbindungen kann aber auch z. B. aus den 17α-(bzw. β)-Brom-
17β-(bzw. α)-acetylverbindungen erfolgen (siehe R. Deghenghi et al.,
Can.J.Chem. 39, 1553 (1961)).
Die sich anschließende Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Ausbildung der 4(5)-
Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säuren oder einem sauren
Ionentauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem
man das entsprechende 3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
wie Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen
Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie
Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind.
Die Umsetzung läuft bei Temperaturen von 0 bis 100°C ab.
Verbindungen, in denen R⁹ und R¹⁰ gemeinsam eine zusätzliche Bindung
darstellen, können z. B. durch Wassereliminierung aus den 11β-Hydroxyderivaten
zu 9(11)-ungesättigten Verbindungen erhalten werden, da nach Spaltung der 3-
Ketalschutzgruppe die 9(11)-Doppelbindung nach Position 9(10) isomerisiert.
Alternativ hierzu kann aber auch ausgehend vom 11-Keton, wie z. B. in Synthesis
85 (1982) beschrieben, ein thermodynamisch stabiles Enoltrifluormethansulfonat
erzeugt werden, und dieses dann unter Katalyse mit einem Übergangmetall
(analog zum oben beschriebenen Verfahren für die Darstellung von 9(11)-un
gesättigten Verbindungen) reduziert werden.
Verbindungen, in denen sowohl R⁹ und R¹⁰ wie auch R11a und R¹² zusätzliche
gemeinsame Bindungen darstellen, können aus den oben beschriebenen Dienonen
(R⁹ und R¹⁰ bilden eine zusätzliche gemeinsame Bindung) durch Oxidation z. B.
unter Verwendung von Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) erhalten werden.
Die nächsten Schritte gelten in aller Regel dem Aufbau der Reste R6a, R6b und
R⁷.
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung gelingt ausgehend vom 3-Keton (W=
Carbonylsauerstoff) über eine Dienoletherbromierung und anschließende
Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions
in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).
Die Dienoletherbromierung kann z. B. analog der Vorschrift von J.A. Zderic,
Humberto Carpio, A. Bowers und Carl Djerassi in Steroids 1, 233 (1963)
erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-
Bromverbindung mit basischen Mitteln, wie z. B. LiBr oder LiCO₃ in aprotischen
Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50-120°C oder aber
indem die 6-Bromverbindungen in Collidin oder Lutidin erhitzt werden.
Für Verbindungen mit einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt die Einführung ebenfalls
aus dem Dienon durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, wobei ein
Gemisch der α- und β-Isomeren auftritt (das Verhältnis ist abhängig von den
verwendeten Substraten und liegt bei ca. 1 : 1), die z. B. über
Säulenchromatographie getrennt werden können.
Verbindungen mit R⁷ gleich Alkyl werden aus den 4,6-Dien-3on-Verbindungen
durch 1,6-Addition nach bekannten Methoden hergestellt (J. Fried, J.A. Edwards:
"Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Nostrand Reinhold Company
1972, Seite 75 bis 82; und A. Hosomi und H. Sakurai, J.Am.Chem.Soc. 99, 1673
(1977)).
Besonders hervorzuheben ist hierbei die Addition von Dialkylkupferlithium-
Verbindungen.
Verbindungen, in denen R6a ein Chloratom darstellt und R6b und R⁷ eine
gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-
Dien-3-on-Verbindungen dargestellt. Hierzu wird zunächst die 6,7-Doppelbindung
unter Verwendung organischer Persäuren, wie z. B. meta-Chlorperbenzoesäure in
Methylenchlorid und ggf. in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat (siehe W.
Adam et al., J.Org.Chem. 38, 2269 (1973)) epoxidiert. Die Öffnung dieses
Epoxides und die Eliminierung der primär gebildeten 7α-Hydroxygruppe erfolgt
z. B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas in Eisessig (siehe u. a. DE-A 11 58 966
und DE-A 40 06 165).
Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem
3-Amino-3,5-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischen
Lösungen unter Bildung einer 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender
saurer Wasserabspaltung z. B. mit Salzsäure in Dioxan/Wasser erfolgen. Die
Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daß zunächst eine
Fluchtgruppe eingeführt und dann eliminiert wird. Als Fluchtgruppen sind z. B. das
Mesylat, Tosylat oder Benzoat geeignet (siehe DE-A 34 02 329, EP-A 0 150 157,
US-A 4,584,288 (1986); K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der 6-Methylenverbindungen besteht in
der direkten Umsetzung der 4(5)-ungesättigten 3-Ketone mit Acetalen des
Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z. B. Phosphoroxychlorid oder
Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform (siehe z. B.
K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I in denen R⁶ gleich Methyl ist und R⁷ und R⁸ eine
gemeinsame zusätzliche Bindung bilden genutzt werden.
Hierzu kann man z. B. ein von D. Burn et al. in Tetrahedron 21, 1619 (1965)
beschriebenes Verfahren nutzen, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung
durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle
Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer
geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die
Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen,
wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das
Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines
Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten kann aber auch direkt
erfolgen (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann.
712 (1983)).
Verbindungen, in denen R6a eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-
Methylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen
dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-
Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (E.A. Brande, R.P.
Linstead und P.W.D. Mitchell, J.Chem.Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-
Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, in
Gegenwart eines Hydriddonators, wie z. B. Cyclohexen, so kommt man in sehr
guten Ausbeuten zu 6α-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6β-
Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (siehe z. B. D. Burn, D.N.
Kirk und V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6β-Alkylverbindungen ist möglich. Hierfür
werden die 4(5)-ungesättigten 3-Ketone z. B. mit Ethylenglycol,
Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer
Säure, (z. B. p-Toluolsulfonsäure) zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt.
Während dieser Ketalisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5(6).
Eine selektive Epoxidierung dieser 5(6)-Doppelbindung gelingt z. B. durch
Verwendung organischer Persäuren in geeigneten Lösungsmittel wie
Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit
Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z. B. Hexachloraceton oder 3-
Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann
unter Verwendung von z. B. Alkylmagnesiumhalogeniden oder
Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α-Hydroxy-
6β-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt
der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen
(Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0°C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-
Hydroxyfunktion mit z. B. verdünnter wäßriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-
Verbindungen mit einer β-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die
Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (wäßrige Salzsäure oder eine
andere starke Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit W gleich Sauerstoff
können gegebenenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in
Gegenwart von tert. Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die
Oxime überführt werden (allgemeine Formel I mit W in der Bedeutung von N∼OH,
wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann).
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I
mit W in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach
der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des
Thioketals erfolgen.
Zu einer Lösung von 6 g 3,3; 17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)estr-5-eno-18,11β-lacton
(siehe Recl. Trav. Chim. Pays. Bas. 107, 331 (1988)) in 60 ml absolutem
Tetrahydrofuran werden bei -70°C 60 ml einer 1 molaren Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid gegeben. Man läßt zwei Stunden bei -70°C nachrühren
und addiert dann 2 ml Wasser. Anschließend wird über Celite filtriert. Man
trocknet das Filtrat über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein.
Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat ergibt 4,35 g 1a) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): d=5,47 ppm dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,12 m (2H, H-18, OH); 4,50 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11α); 3,90-4,05 m (8H, Ketal).
MS(EI) m/z: 390 (M⁺, 5%); 344 (20); 141 (20); 99 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): d=5,47 ppm dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,12 m (2H, H-18, OH); 4,50 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11α); 3,90-4,05 m (8H, Ketal).
MS(EI) m/z: 390 (M⁺, 5%); 344 (20); 141 (20); 99 (100).
Eine Lösung aus 4,35 g der unter 1a) beschriebenen Verbindung in 85 ml Aceton
wird mit 10 ml 4 normaler Salzsäure versetzt. Es wird eine Stunde bei 40°C
nachgerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan,
wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt
(3,38 g weißer Schaum) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,88 ppm sbr (1H, H-4); 5,28 m (2H, H-18, OH); 4,56 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11α).
MS (EI): m/z: 302 (M⁺, 10%), 256 (50), 174 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,88 ppm sbr (1H, H-4); 5,28 m (2H, H-18, OH); 4,56 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11α).
MS (EI): m/z: 302 (M⁺, 10%), 256 (50), 174 (100).
1,6 g der unter 1b) beschriebenen Verbindung werden in 30 ml Dichlormethan
gelöst. Man addiert 1 ml Triethylamin und läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Man extrahiert
mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum
ein. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat ergibt 116 mg (A) und 990 mg (B) als weiße Schäume.
¹H-NMR (CDCl₃): Verbindung (A): δ=8,12 s (1H, Formiat); 5,88 sbr (1H, H-4); 5,53 m (1H, H-11α). Verbindung (B): δ=7,97 s (1H, Formiat); 5,89 sbr (1H, H- 4); 5,32 m (1H, H-11α).
MS (EI) m/z: Verbindung (A): 302 (M⁺, 10%); 256 (M-HCOOH, 50); 174 (100). Verbindung (B): 302 (M⁺, 15%); 256 (M-HCOOH, 50); 174 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): Verbindung (A): δ=8,12 s (1H, Formiat); 5,88 sbr (1H, H-4); 5,53 m (1H, H-11α). Verbindung (B): δ=7,97 s (1H, Formiat); 5,89 sbr (1H, H- 4); 5,32 m (1H, H-11α).
MS (EI) m/z: Verbindung (A): 302 (M⁺, 10%); 256 (M-HCOOH, 50); 174 (100). Verbindung (B): 302 (M⁺, 15%); 256 (M-HCOOH, 50); 174 (100).
Eine Mischung aus den beiden unter 1c) erhaltenen Isomeren (116 mg (A) und
990 mg (B)) wird in 25 ml Methanol gelöst. Man addiert 1 g Kaliumcarbonat und
läßt 30 Minuten bei 25°C nachrühren. Anschließend wird mit Dichlormethan
verdünnt. Man wäscht mit Wasser sowie mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum
ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat ergibt 858 mg 1d) als Gemisch der 13-Isomeren.
1,77 g der unter 1b) beschriebenen Verbindung werden mit 2 g Kaliumcarbonat in
50 ml Methanol analog zur obigen Vorschrift umgesetzt. Man erhält 1,51 g 1d).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,88 sbr (1H, H-4); 5,87 sbr (1H, H-4) aus dem 13- Isomeren; 4,28 m (1H, H-11α); 4,12 m (1H, H-11α) aus dem 13-Isomeren.
MS (EI) m/z: 274 (M⁺, 5%); 256 (M-H₂O); 174 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,88 sbr (1H, H-4); 5,87 sbr (1H, H-4) aus dem 13- Isomeren; 4,28 m (1H, H-11α); 4,12 m (1H, H-11α) aus dem 13-Isomeren.
MS (EI) m/z: 274 (M⁺, 5%); 256 (M-H₂O); 174 (100).
1,51 g der unter 1d) beschriebenen Verbindung werden in 80 ml Dichlormethan
gelöst. Man versetzt mit 30 ml Ethylenglykol, 18 ml Trimethylorthoformiat und
50 mg p-Toluolsulfonsäure und läßt 12 Stunden bei 25°C nachrühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan,
wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im
Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat ergibt 601 mg (A) sowie 1,082 g (B).
¹H-NMR (CDCl₃): (A): δ=5,45 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,22 m (1H, H-11α), 3,82-4,03 m (8H, Ketal). (B): δ=4,36 m (1H, H-11α); 3,80-4,02 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: (A): 362 (M⁺, 5%); 344 (M-H₂O, 15); 99 (100). (B): 362 (M⁺, 20%); 344 (M-H₂O, 50); 99 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): (A): δ=5,45 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,22 m (1H, H-11α), 3,82-4,03 m (8H, Ketal). (B): δ=4,36 m (1H, H-11α); 3,80-4,02 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: (A): 362 (M⁺, 5%); 344 (M-H₂O, 15); 99 (100). (B): 362 (M⁺, 20%); 344 (M-H₂O, 50); 99 (100).
1,08 g (B) aus 1e) werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Man addiert 5 Tropfen
Triethylamin und 6 g N,N′-Thiocarbonyldiimidazol. Anschließend läßt man 60
Stunden bei 25°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser
gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit
gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert
und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 903 mg 1f) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=8,21 sbr (1H, Imidazol); 7,52 sbr (1H, Imidazol); 7,00 sbr (1H, Imidazol); 5,90 m (1H, H-11α); 3,80-4,05 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 472 (M⁺, 5%); 404 (20); 344 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=8,21 sbr (1H, Imidazol); 7,52 sbr (1H, Imidazol); 7,00 sbr (1H, Imidazol); 5,90 m (1H, H-11α); 3,80-4,05 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 472 (M⁺, 5%); 404 (20); 344 (100).
Zu 903 mg der unter 1f) beschriebenen Verbindung in 50 ml Toluol werden 1 ml
Tributylzinnhydrid und eine Spatelspitze Azobisisobutyronitril addiert. Man erhitzt
eine Stunde unter Rückfluß und engt dann im Vakuum ein. Nach
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat
werden 543 mg 1 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,85-4,05 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 346 (M⁺, 20%); 127 (30); 99 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,85-4,05 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 346 (M⁺, 20%); 127 (30); 99 (100).
543 mg der unter 1g) beschriebenen Verbindung werden in 20 ml Dichlormethan
gelöst. Man addiert 1,4 g Kieselgel und 0,15 ml gesättigte wäßrige
Oxalsäurelösung und läßt 5 Stunden bei 25°C nachrühren. Danach wird das
Reaktionsgemisch filtriert. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat
gereinigt. Man erhält 284 mg 1h) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,95-4,05 m (4H, Ketal); 2,70 m (1H, H-16).
MS (EI) m/z: 302 (M⁺, 10%); 258 (15); 117 (15); 86 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,95-4,05 m (4H, Ketal); 2,70 m (1H, H-16).
MS (EI) m/z: 302 (M⁺, 10%); 258 (15); 117 (15); 86 (100).
15 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C über 30 Minuten mit Propingas
gesättigt. Anschließend addiert man 5,9 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-
Butyllithium in Hexan und läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine
Lösung von 284 mg der unter 1h) beschriebenen Verbindung in 10 ml absolutem
Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann
das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Es wird
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch
aus Hexan/Ethylacetat werden 210 mg 1i) als weißer Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,95-4,02 m (4H, Ketal); 1,85 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=3,95-4,02 m (4H, Ketal); 1,85 s (3H, Propin).
210 mg der unter 1i) beschriebenen Verbindung werden in 15 ml Aceton
gelöst. Man addiert 0,5 ml 4 normale Salzsäure und läßt bei 25°C eine Stunde
nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die
organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält
nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat 156 mg 1k) als weißen Schaum.
Analog zu 1f) werden 601 mg (A) aus 1e) in 20 ml Dichlormethan mit 5 Tropfen
Triethylamin und 3,4 g N′N′-Thiocarbonyldiimidazol umgesetzt. Man erhält nach
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat
509 mg 1f).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=8,35 sbr (1H, Imidazol); 7,61 sbr (1H, Imidazol); 7,03 sbr (1H, Imidazol), 6,11 m (1H, H-11α), 5,50 dbr (J=6 Hz, 1H, H-6); 3,80-4,05 (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 472 (M⁺, 10%); 344 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=8,35 sbr (1H, Imidazol); 7,61 sbr (1H, Imidazol); 7,03 sbr (1H, Imidazol), 6,11 m (1H, H-11α), 5,50 dbr (J=6 Hz, 1H, H-6); 3,80-4,05 (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 472 (M⁺, 10%); 344 (100).
Analog zu 1g) werden 509 mg der unter 1f′) beschriebenen Verbindung mit 0,6 ml
Tributylzinnhydrid und Azobisisobutyronitril in 25 ml Toluol umgesetzt. Man
erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat 280 mg 1g′).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,45 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,80-4,05 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 346 (M⁺, 10%); 316 (M-H₂O, 20); 99 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,45 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,80-4,05 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 346 (M⁺, 10%); 316 (M-H₂O, 20); 99 (100).
Analog zu 1h) werden 280 mg der unter 1g′) beschriebenen Verbindung mit 720 mg
Kieselgel und 0,08 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung in 10 ml
Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel
mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 154 mg 1h′).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,48 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 2,50 m (1H, H-16).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,48 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 2,50 m (1H, H-16).
Analog zu 1i) werden 154 mg der unter 1h′) beschriebenen Verbindung in
absolutem Tetrahydrofuran mit Propingas und 3,2 ml einer 1,6 molaren Lösung
von n-Butylithium in Hexan umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie
an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 126 mg 1i′).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,49 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 1,86 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,49 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 1,86 s (3H, Propin).
Analog zum oben beschriebenen Verfahren werden aus 126 mg der unter 1i′)
beschriebenen Verbindung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton nach
Säulenchromatographie an Kieselgel 97 mg 1k) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,83 sbr (1H, H-4); 1,87 s (3H, Propin).
MS (EI) m/z: 298 (M⁺, 75%); 283 (M-CH₃, 45); 280 (M-H₂O, 30); 270 (M-CO, 98); 241 (70); 217 (70); 91 (95); 82(100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,83 sbr (1H, H-4); 1,87 s (3H, Propin).
MS (EI) m/z: 298 (M⁺, 75%); 283 (M-CH₃, 45); 280 (M-H₂O, 30); 270 (M-CO, 98); 241 (70); 217 (70); 91 (95); 82(100).
Zu 5 ml Pyridin in 30 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1,5 g Chromtrioxid
gegeben. Man läßt 15 Minuten bei 0°C nachrühren und addiert dann eine Lösung
von 900 mg des Produkts (A) aus 1e) in 8 ml Dichlormethan. Anschließend läßt
man eine Stunde bei 0°C nachrühren und wäscht danach zweimal mit 5%iger
wäßriger Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im
Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat ergibt 599 mg 2a) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,42 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,80-4,00 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 360 (M⁺, 15%); 99 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,42 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,80-4,00 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 360 (M⁺, 15%); 99 (100).
Zu einer Suspension von 5,9 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 60 ml
absolutem Diethylether werden bei 0°C 10,4 ml einer 1,6 molaren Lösung von
Butyllithium hinzugetropft. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und addiert
dann bei 0°C eine Lösung von 599 mg der unter 2a) beschriebenen Verbindung in
einem Gemisch aus 10 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 ml Diethylether und
läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren. Anschließend wird auf Wasser gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im
Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat ergibt 512 mg 2b) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,48 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,89 sbr (1H, exo-Methylen); 4,71 sbr (1H, exo-Methylen); 3,80-4,00 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 358 (M⁺, 5%); 99 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,48 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,89 sbr (1H, exo-Methylen); 4,71 sbr (1H, exo-Methylen); 3,80-4,00 m (8H, Ketal).
MS (EI) m/z: 358 (M⁺, 5%); 99 (100).
Analog zu Beispiel 1h) werden 512 mg der unter 2b) beschriebenen Verbindung in
20 ml Dichlormethan mit 1,4 g Kieselgel und 0,15 ml gesättigter wäßriger
Oxalsäurelösung umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel
mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 292 mg 2c) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,50 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,98 sbr (1H, exo-Methylen); 4,78 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,02 m (4H, Ketal); 2,72 dd (J=12; 2 Hz, 1H, H-16).
MS (EI) m/z: 314 (M⁺, 10%); 99 (100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,50 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,98 sbr (1H, exo-Methylen); 4,78 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,02 m (4H, Ketal); 2,72 dd (J=12; 2 Hz, 1H, H-16).
MS (EI) m/z: 314 (M⁺, 10%); 99 (100).
Analog zu 1i) werden 292 mg der unter 2c) beschriebenen Verbindung in
absolutem Tetrahydrofuran mit 6 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium
und Propingas umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel
mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 234 mg 2d).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,48 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,91 sbr (1H, exo-Methylen); 4,72 sbr (1H, exo-Methylen); 3,92-4,02 m (4H, Ketal); 1,88 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,48 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,91 sbr (1H, exo-Methylen); 4,72 sbr (1H, exo-Methylen); 3,92-4,02 m (4H, Ketal); 1,88 s (3H, Propin).
Analog zu 1k) werden 234 mg der unter 2d) beschriebenen Verbindung in Aceton
mit 4 normaler Salzsäure umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an
Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 182 mg 2e).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,89 sbr (1H, H-4); 5,01 sbr (1H, exo-Methylen); 4, 06179 00070 552 001000280000000200012000285910606800040 0002019535851 00004 0606073 sbr (1H, exo-Methylen); 1,845 (3H, Propin).
MS (EI) m/z: 310 (M⁺, 70%); 292 (M-H₂O, 38); 282 (M-CO, 45); 268(85); 91(100).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,89 sbr (1H, H-4); 5,01 sbr (1H, exo-Methylen); 4, 06179 00070 552 001000280000000200012000285910606800040 0002019535851 00004 0606073 sbr (1H, exo-Methylen); 1,845 (3H, Propin).
MS (EI) m/z: 310 (M⁺, 70%); 292 (M-H₂O, 38); 282 (M-CO, 45); 268(85); 91(100).
Aus einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 0,28 ml
Diisopropylamin wird in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0°C
Lithiumdiisopropylamid (LDA) hergestellt. Anschließend kühlt man auf -78°C und
addiert eine Lösung von 250 mg der unter 2c) beschriebenen Substanz in 7 ml
absolutem Tetrahydrofuran. Es wird eine Stunde bei -78°C nachgerührt. Danach
werden 0,35 ml Trimethylchlorsilan addiert. Man läßt auf 0°C kommen und rührt
weitere 30 Minuten nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte
wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
Man wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger
Ammoniumchloridlösung sowie mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene
Rohprodukt (305 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
305 mg der unter 3a) beschriebenen Verbindung werden in 8 ml Acetonitril gelöst.
Man addiert 197 mg Palladium(II)acetat und läßt eine Stunde bei 25°C
nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert. Anschließend
wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie
an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 187 mg 3b) als weißen
Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=7,61 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 6,10 dd (J=6, 1,5 Hz, 1H, H-16); 5,52 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,02 sbr (1H, exo-Methylen); 4,83 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,10 m (4H, Ketal).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=7,61 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 6,10 dd (J=6, 1,5 Hz, 1H, H-16); 5,52 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,02 sbr (1H, exo-Methylen); 4,83 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,10 m (4H, Ketal).
Analog zu Beispiel 1i) werden 187 mg der unter 3b) beschriebenen Verbindung in
absolutem Tetrahydrofuran mit 3,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-
Butyllithium und Propingas umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie
an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 203 mg 3c) als weißen
Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=6,04 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,83 dd (J=6, 1,5 Hz, 1H, H-16); 5,50 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,98 sbr (1H, exo-Methylen); 4,78 sbr (1H, exo-Methylen); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 1,90 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=6,04 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,83 dd (J=6, 1,5 Hz, 1H, H-16); 5,50 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,98 sbr (1H, exo-Methylen); 4,78 sbr (1H, exo-Methylen); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 1,90 s (3H, Propin).
Analog zu Beispiel 1k) werden 203 mg der unter 3c) beschriebenen Verbindung in
Aceton mit 4 normaler Salzsäure umgesetzt. Man erhält nach
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat
158 mg 3d) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃):δ=6,07 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,92 sbr (1H, H-4); 5,87 dd (J=6, 1,5 Hz, 1H, H-16); 5,05 sbr (1H, exo-Methylen); 4,80 sbr (1H, exo- Methylen); 1,88 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃):δ=6,07 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,92 sbr (1H, H-4); 5,87 dd (J=6, 1,5 Hz, 1H, H-16); 5,05 sbr (1H, exo-Methylen); 4,80 sbr (1H, exo- Methylen); 1,88 s (3H, Propin).
610 mg der unter 2c) beschriebenen Substanz in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran
werden zu einer Suspension von 380 mg Natriumhydrid (60%ig) in 12 ml
absolutem Tetrahydrofuran bei 0°C addiert. Man läßt 3 Stunden bei 0°C
nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige
Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische
Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält nach
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat
591 mg eines Gemisches aus 4a) und Ausgangsmaterial 2c) (ca. 3 : 1).
Für Verbindung 4a):
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,50 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,93 sbr (1H, exo-Methylen); 4,70 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,10 m (4H, Ketal); 2,80 dd (J=12, 2 Hz, 1H, H-16).
Für Verbindung 4a):
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,50 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,93 sbr (1H, exo-Methylen); 4,70 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,10 m (4H, Ketal); 2,80 dd (J=12, 2 Hz, 1H, H-16).
Analog zu Beispiel 1i) werden 591 mg des unter 4a) erhaltenen Gemisches in
absolutem Tetrahydrofuran mit 11,7 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-
Butyllithium und Propingas umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie
an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 111 mg 4b) (I), 229 mg
4b) (II) und 113 mg der bereits unter 2d) beschriebenen Substanz.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,49 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,05 sbr (1H, exo-Methylen);
4,74 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,05 m (4H, Ketal); 1,88 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,51 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,97 sbr (1H, exo-Methylen);
4,69 sbr (1H, exo-Methylen); 3,90-4,05 m (4H, Ketal); 1,89 s (3H, Propin).
111 mg 4b) (I) werden in Aceton mit 4 normaler Salzsäure analog zu Beispiel 1k)
umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethyl-acetat 78 mg 4c) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,89 sbr (1H, H-4); 5,17 sbr (1H, exo-Methylen); 4,76 sbr (1H, exo-Methylen); 1,88 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,89 sbr (1H, H-4); 5,17 sbr (1H, exo-Methylen); 4,76 sbr (1H, exo-Methylen); 1,88 s (3H, Propin).
229 mg 4b (II) werden in Aceton mit 4 normaler Salzsäure analog zu Beispiel 1k)
umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethyl-acetat 161 mg 5) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,89 sbr (1H, H-4); 5,03 sbr (1H, exo-Methylen); 4,71 sbr (1H, exo-Methylen); 1,84 s (3H, Propin).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=5,89 sbr (1H, H-4); 5,03 sbr (1H, exo-Methylen); 4,71 sbr (1H, exo-Methylen); 1,84 s (3H, Propin).
Claims (17)
1. 18-Norsteroide der allgemeinen Formel I
worin
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N-OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C₁-C₄- Alkylrest stehen oder
R6a und R6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest steht, wobei dann R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und,
wenn R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder R⁷ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, R6a α- oder β-ständig sein kann, oder
R6a für ein Wasserstoffatom steht und R6b und R⁷ gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylengruppe darstellen,
R⁹ und R¹⁰ für Wasserstoffatome stehen, oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R11b für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄- Alkinylrest steht und R11a und R¹² Wasserstoffatome oder eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen oder
R11a und R11b gemeinsam für einen C₁-C₄-Alkylidenrest stehen und R¹² in diesem Fall für ein Wasserstoffatom steht,
R¹⁵ und R¹⁶ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen,
oder R¹⁶ für eine α- oder β-ständige C₁-C₄-Alkylgruppe steht und R¹⁵ ein Wasserstoffatom darstellt,
R17a/R17b eine der Substituentenkombinationen bedeutet
oder R¹⁶ gemeinsam mit R17a für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke und
R17b für einen Rest steht, wobei auch in diesem Fall R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet,
oder R17a/R17b gemeinsam bedeuten,
mit X=1 oder 2, U=O oder und E und G gleich Wasserstoff oder gemeinsame zusätzliche Bindung,
R²¹ und R²³ unabhängig voneinander in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer C₁-C₄-Alkanoylgruppe,
R²² in der Bedeutung einer C₁-C₃-Alkylgruppe oder einer 1-Hydroxy-C₁-C₃- Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel COOR²⁴ oder -OR²⁵ wobei R²⁴ für C₁-C₄-Alkyl und R²⁵ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkanoyl stehen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₂- oder C₃-Alkinylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄-Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 1, 2, 3 oder 4,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3 stehen.
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N-OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
R6a und R6b für je ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C₁-C₄- Alkylrest stehen oder
R6a und R6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest steht, wobei dann R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und,
wenn R6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder R⁷ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, R6a α- oder β-ständig sein kann, oder
R6a für ein Wasserstoffatom steht und R6b und R⁷ gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylengruppe darstellen,
R⁹ und R¹⁰ für Wasserstoffatome stehen, oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R11b für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄- Alkinylrest steht und R11a und R¹² Wasserstoffatome oder eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen oder
R11a und R11b gemeinsam für einen C₁-C₄-Alkylidenrest stehen und R¹² in diesem Fall für ein Wasserstoffatom steht,
R¹⁵ und R¹⁶ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen,
oder R¹⁶ für eine α- oder β-ständige C₁-C₄-Alkylgruppe steht und R¹⁵ ein Wasserstoffatom darstellt,
R17a/R17b eine der Substituentenkombinationen bedeutet
oder R¹⁶ gemeinsam mit R17a für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke und
R17b für einen Rest steht, wobei auch in diesem Fall R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet,
oder R17a/R17b gemeinsam bedeuten,
mit X=1 oder 2, U=O oder und E und G gleich Wasserstoff oder gemeinsame zusätzliche Bindung,
R²¹ und R²³ unabhängig voneinander in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer C₁-C₄-Alkanoylgruppe,
R²² in der Bedeutung einer C₁-C₃-Alkylgruppe oder einer 1-Hydroxy-C₁-C₃- Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel COOR²⁴ oder -OR²⁵ wobei R²⁴ für C₁-C₄-Alkyl und R²⁵ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkanoyl stehen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkylgruppe, einer C₂- oder C₃-Alkinylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄-Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 1, 2, 3 oder 4,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3 stehen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß W für
ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R6a und
R6b je für ein Wasserstoffatom stehen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R6a für
ein Chloratom oder für einen geradkettigen, gesättigten α- oder β-ständigen C₁-
C₄-Alkylrest steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R6b und
R⁷ für Wasserstoffatome oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ für
ein Wasserstoffatom oder einen α- oder β-ständigen Alkylrest mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen steht.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R11a,
R11b und R¹² je für ein Wasserstoffatom stehen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R11a
und R¹² je für ein Wasserstoffatom und R11b für einen C₁-C₄-Alkylrest stehen.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R11a
und R¹² gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung und R11b für ein
Wasserstoffatom stehen.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R11a
und R11b gemeinsam für einen C₁-C₄-Alkylidenrest und R¹² für ein
Wasserstoffatom stehen.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R¹⁵
und R¹⁶ für Wasserstoffatome, eine gemeinsame zusätzliche Bindung oder eine
gemeinsame α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
R17a/R17b
-OH/-CH₃;
-OC(O)CH₃/CH₃;
-OH/-C≡CH;
-OC(O)CH₃/-C≡CH;
-OH/-C≡CCH₃;
-OC(O)CH₃/-C≡CCH₃;
-C(O)CH₃/-OC(O)CH₃;
-C(O)CH₃/-CH₃ oder
-C(O)CH₂CH₃/-CH₃bedeuten.
-OH/-CH₃;
-OC(O)CH₃/CH₃;
-OH/-C≡CH;
-OC(O)CH₃/-C≡CH;
-OH/-C≡CCH₃;
-OC(O)CH₃/-C≡CCH₃;
-C(O)CH₃/-OC(O)CH₃;
-C(O)CH₃/-CH₃ oder
-C(O)CH₂CH₃/-CH₃bedeuten.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
17α-Ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylengo n-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylengona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-prnpinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-di norpregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α,17-Dimethy l-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinylgon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinylgona-4,15-dien-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gon-4-en-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gona-4,1-dien-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengona-4,15-dien-17β-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-17β-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-17 β-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9,15-trien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9,15-trien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydro xy-11β-methylgona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,9,15-trien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona-4,6-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona-4,6,15-trien-3-on;
17-(Ace tyloxy)-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-17P-hydroxy-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-gon-4-en-3-o n;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-17β-β1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11-methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methyl-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11β-methyl-13α-gon-4-en -3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregn -4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,1 9-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13c:,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinor-13α-pregn-4en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-130:,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20 -dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-d ien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13a,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17a-pregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4 -en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-Ethinyl-13α-gon-4-en)-17α-ol;
17α-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-170α-ol;
17α-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17α-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en)-17β-ol;
11-Methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydro xy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methy l-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11β-methyl-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien)-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17β-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion.
17α-Ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylengo n-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylengona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,15-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-prnpinyl)gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-di norpregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α,17-Dimethy l-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinylgon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinylgona-4,15-dien-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gon-4-en-17β-ol;
17α-(1-Propinyl)gona-4,1-dien-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengon-4-en-17β-ol;
17α-Ethinyl-11-methylengona-4,15-dien-17β-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)gon-4-en-17β-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)gona-4,15-dien-17 β-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxygona-4,9,15-trien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)gona-4,9,15-trien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydro xy-11β-methylgona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methylgona-4,9,15-trien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona-4,6-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)gona-4,6,15-trien-3-on;
17-(Ace tyloxy)-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-17P-hydroxy-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-gon-4-en-3-o n;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-17β-β1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11-methylen-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-11-methylen-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11-methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methyl-13α-gon-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11β-methyl-13α-gon-4-en -3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregn -4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-18,1 9-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-18,19-dinor-13c:,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinor-13α-pregn-4en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-130:,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20 -dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-d ien-3,20-dion;
6-Chlor-17-methyl-18,19-dinor-13a,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
6α,17-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17a-pregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregn-4 -en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
6,17,21-Trimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
17α-Ethinyl-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-Ethinyl-13α-gon-4-en)-17α-ol;
17α-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-(1-Propinyl)-13α-gon-4-en-170α-ol;
17α-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17β-ol;
17β-Ethinyl-11-methylen-13α-gon-4-en-17α-ol;
11-Methylen-17α-(1-propinyl)-13α-gon-4-en)-17β-ol;
11-Methylen-17β-(1-propinyl)-13α-gon-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydro xy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-methy l-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-11β-methyl-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17β-Hydroxy-11β-methyl-17α-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien)-3-on;
17α-Hydroxy-11β-methyl-17β-(1-propinyl)-13α-gona-4,9-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17-Methyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α-pregna-4,9-dien-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-18,19-dinor-13α,17α-pregna-4,9-dien-3,20-dion.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin K für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht und, R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R6′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeuten, durch Behandlung mit Basen oder Säuren in eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin K für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht und, R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R6′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeuten und L für Wasserstoff oder HC(O) steht, überführt,
- b) anschließend die 17-Ketogruppe und ggf. auch die 3-Ketogruppe geschützt, und dann
- c) wenn R⁹, R11a, R11b und R¹² letztendlich für Wasserstoffatome stehen sollen, ggf. nach Spaltung einer noch vorhandenen 11β-Formyl(oxy)gruppe die 11β- Hydroxygruppe reduktiv entfernt,
- d) wenn R11a und R11b letztendlich gemeinsam für eine Alkylidengruppierung stehen sollen, zunächst die freigesetzte 11β-Hydroxygruppe zum 11-Keton oxidiert und dieses dann beispielsweise durch Wittig-Reaktion in die Alkylidengruppierung überführt,
- e) wenn R11b letztlich für einen C₁-C₄-Alkylrest stehen soll, dieser durch Hydrierung der 11-Alkylidengruppierung etabliert,
- f) wenn R11b letztlich für einen C₁-C₄-Alkenyl- oder C₁-C₄-Alkinylrest stehen soll, dieser durch Wittig-Reaktion der 11-Carbaldehyde, die aus dem 11-Keton erhalten wurden, etabliert, und durch entsprechende, der unter b) bis f) genannten Operationen eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten, in der K und K′ für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht, R4′, R5′, R6′ und R10′ die bereits für die allgemeine Formel III genannten Bedeutungen haben können und R11b′ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl- oder C₂-C₄-Alkinylrest und R11a′ für ein Wasserstoffatom steht, oder R11a′ und R11b′ gemeinsam einen C₁-C₄-Alkylidenrest stehen, oder
- g) wenn R11a und R¹² letztlich gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen sollen und R11b die in Formel I genannten Bedeutungen haben soll, dieses Substitutionsmuster durch Überführung des 11-Ketons in ein Enoltrifluormethansulfonat und Kupplung mit Organozinn- oder Organobor- Verbindungen bzw. Reduktion unter Übergangsmetallkatalyse aufgebaut wird, und hiermit eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten wird, in der R11b′ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl, oder C₂-C₄-Alkinylrest steht und K, K′, R4′, R5′, R6′ und R10′ die bereits für die allgemeine Formel IV genannten Bedeutungen haben können,
- h) wenn R⁴ und R⁵ sowie R⁹ und R¹⁰ letztlich jeweils gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen sollen, zunächst entweder durch Wassereliminierung aus der entsprechenden 11β-Hydroxyverbindung oder durch Überführung des 11- Ketons in ein Enoltrifluormethansulfonat unter thermodynamischer Kontrolle und Umsetzung dieses Enoltrifluormethansulfonats mit einer Organozinn- oder Organobor-Verbindung unter Übergangsmetallkatalyse eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten in der K, K′, R4′, R5′, R6′, R10′ und R11′ die bereits in der allgemeinen Formel IV genannten Bedeutungen haben,
- i) gewünschtenfalls in Position 13 des Steroidgerüstes nach Abspaltung zumindest der Schutzgruppe des 17-Ketosauerstoffatoms durch Basenbehandlung isomerisiert,
- j) gewünschtenfalls eine 15,16-Doppelbindung eingeführt,
- k) gewünschtenfalls diese durch Methylenierung in die entsprechenden 15β,16β- Methylenverbindungen überführt,
- l) gewünschtenfalls durch nucleophile Addition des Substituenten R17a oder eines reaktiven Vorläufers von R17a und gegebenenfalls Veretherung oder Veresterung der 17α- oder 17β-Hydroxygruppe (R17b=OH) mit einem den entsprechenden Rest R²¹ liefernden Reagenz die Funktionalität an C-17 aufgebaut oder das 17α- (β)-Hydroxy-17β-(α)-alkanoyl-substitutionsmuster aufgebaut und die 17α(oder β)-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einem den entsprechenden Rest R²³ liefernden Reagenz verethert oder verestert,
- m) gegebenenfalls eine ungesättigte Seitenkette teilweise oder vollständig hydriert wird,
- n) gewünschtenfalls die entsprechende 17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17- (Hydroxybutyl)-Verbindung zum Spirolactone oxidiert,
- o) gewünschtenfalls die entsprechende (z)-17α- (oder β) (3-Hydroxypropenyl)- bzw.(Z)-17α- (oder β) (3-Hydroxybutenyl)-Verbindung oder die entsprechende in der Seitenkette gesättigte Verbindungen in den 17-Spiroether überführt, anschließend
- p) ein gegebenenfalls noch geschütztes 3-Keton durch Säurebehandlung mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das Δ⁴-3-Keto-System überführt, wobei weitere vorhandene Schutzgruppen ebenfalls abgespalten werden und eine eventuell vorhandene 9(11)-Doppelbindung nach Position 9(10) isomerisiert, und durch entsprechende der unter i) bis p) genannten Operationen in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII überführt, in der die Reste R9′, R10′, R11a′, R11b′, R12′, R15′, R16′, R17a′ und R17b′ alle in der Beschreibung der allgemeinen Formel I für R⁹, R¹⁰, R11a, R11b, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R17a und R17b genannten Bedeutungen haben können, und diese Verbindung der allgemeinen Formel VII,
- q) gegebenenfalls durch Einführung einer 6,7-Doppelbindung und gegebenenfalls Methylenierung dieser Doppelbindung,
- r) gewünschtenfalls Einführung des Restes R⁷,
- s) gegebenenfalls Epoxidierung der 6,7-Doppelbindung und Öffnung des Epoxids mit Halogenwasserstoff (Hal=F, Cl, Br, I) und Eliminierung der gebildeten 7α- Hydroxygruppe,
- t) gegebenenfalls 6α-Hydroxymethylierung und anschließende Wasserabspaltung zur 6-Methylenverbindung,
- u) gegebenenfalls Hydrierung der 6-Methylengruppe,
- v) gegebenenfalls Isomerisierung der Doppelbindung der 6-Methylengruppe nach
Position 6(7),
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R6b, R⁷, R⁹, R¹⁰, R11a, R11b, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R17a und R17b die letztendlich gewünschte Bedeutung haben, sowie R6a alle in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen haben kann mit Ausnahme eines α- oder β-ständigen C₁-C₄-Restes, überführt, und - w) wenn R6a letztendlich ein gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter α- oder β-stän diger Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein soll, durch Ketalisierung des 3-Ketosauerstoffatoms unter gleichzeitiger Isomerisierung der 4(5)- Doppelbindung nach 5(6), Epoxidierung der 5(6)-Doppelbindung und nucleophile Öffnung des 5,6α-Epoxids mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylmagnesiumhalogenid oder einer Alkyllithiumverbindung mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe in der gebildeten 5α- Hydroxy-6β-Alkylverbindung unter mild sauren Bedingungen zur entsprechenden 3-Keto-5α-hydroxy-6β-alkyl-Verbindung und basischer Eliminierung der 5α- Hydroxygruppe in die entsprechende 3-Keto-4-en-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit β-ständiger 6-Alkylgruppe oder durch Abspaltung der 3- Ketoschutzgruppe unter drastischeren Bedingungen in die entsprechenden 3-Keto-4-en- Verbindungen der allgemeinen Formel I mit α-ständiger 6-Alkylgruppe überführt, und
- x) gewünschtenfalls eine der vorstehend erhaltenen 3-Keto-Verbindungen mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen -20° und +40°C in die entsprechende 3- Hydroxyiminoverbindung (W=N∼OH) überführt, oder
- y) gewünschtenfalls in das 3-Thioketal, vorzugsweise das 3-(1′,3′-Ethylendithio)- Ketal, überführt und dieses zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin W für zwei Wasserstoffatome steht, reduziert wird.
15. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VIII,
worin K für ein Ketosauerstoffatom, eine Ketoschutzgruppe oder eine geschützte
Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom steht, und
R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R6′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeutet, R11a′, R11b′ und R12′ die in der allgemeinen Formel I für R11a, R11b und R¹² genannten Bedeutungen haben können, sowie Q für eine a- oder b-ständige Hydroxygruppe und S für ein Wasserstoffatom steht, oder Q und S gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom stehen oder Q und S eine der in der allgemeinen Formel I für R17a/R17b genannten Substituentenkombination, einschließlich der Spiroverbindungen bedeuten können, wobei darin vorhandene Hydroxy- und/oder Ketogruppen geschützt sein können.
R4′ und R5′ für eine zusätzliche Bindung stehen, wobei dann R6′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R6′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R10′ Wasserstoff bedeuten, oder R5′ und R10′ für eine zusätzliche Bindung stehen und R4′ und R6′ Wasserstoff bedeutet, R11a′, R11b′ und R12′ die in der allgemeinen Formel I für R11a, R11b und R¹² genannten Bedeutungen haben können, sowie Q für eine a- oder b-ständige Hydroxygruppe und S für ein Wasserstoffatom steht, oder Q und S gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom stehen oder Q und S eine der in der allgemeinen Formel I für R17a/R17b genannten Substituentenkombination, einschließlich der Spiroverbindungen bedeuten können, wobei darin vorhandene Hydroxy- und/oder Ketogruppen geschützt sein können.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
17. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
zur Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE1995135851 DE19535851A1 (de) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995135851 DE19535851A1 (de) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19535851A1 true DE19535851A1 (de) | 1997-03-20 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE1995135851 Ceased DE19535851A1 (de) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung |
Country Status (1)
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-
1995
- 1995-09-18 DE DE1995135851 patent/DE19535851A1/de not_active Ceased
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