DE19517035A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionenInfo
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Description
Substituierte 3-Arylchinazolin-2,4-dione der allgemeinen Formel (I) sind
interessante Zwischenprodukte für Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel
(US 4.405.623; GB 1.059.271; EP 360.417).
Die Herstellung von (I) erfolgt üblicherweise durch Reaktion von Anthranilsäure
oder eines Anthranilsäurealkylester mit einem Arylisocyanat in einem gegenüber
Isocyanaten inerten Reaktionsmedium.
Im Falle von Antrhanilsäuren erhält man so N-Arylcarbamoylanthranilsäuren, die
zwischenisoliert, gegebenenfalls durch Umkristallisation gereinigt werden und
dann in einem zweiten Reaktionsschritt, z. B. in Polyphosphorsäure innerhalb von
5 Std. bei 150°C (EP 360 417) oder einem protischen, organischen Medium,
wie z. B. Ethanol in Gegenwart überschüssiger, starker Mineralsäure, bevorzugt
gasförmiger Salzsäure, zu 3-Arylchinazolin-2,4-dionen der Formel (I)
ringgeschlossen werden (GB 1.059.271, Bsp. 3).
In entsprechender Weise liefern die Anthranilsäurealkylester bei der Umsetzung
mit Arylisocyanaten N-Arylcarbamoylanthranilsäurealkylester, die
zwischenisoliert werden und in analoger Weise wie die Säuren zu den 3-
Arylchinazolin-2,4-dionen cyclisiert werden können. Es ist auch bekannt, die
Cyclisierung zu (I), in protischen Medien wie z. B. Ethanol oder Methanol in
Gegenwart von wäßrigem Natriumhydroxid durchzuführen (DOS 1.804.391,
Bsp. 4; J. Heterocycl. Chem. 19(2), S. 269, 1982).
Die Arylisocyanate werden im allgemeinen durch Phosgenierung von den
entsprechenden Anilinen dargestellt (Houben Weyl, Band E4, S. 741), welche
wiederum aus den entsprechenden Nitroaromaten durch Reduktion gewonnen
werden (Houben Weyl, Band 11/1, S. 360).
Der Einsatz von hochgiftigem Phosgen und damit der von Chlor, das nicht im
Endprodukt erscheint, verteuert diesen zweistufigen Prozeß zusätzlich und bringt
Probleme mit sich hinsichtlich des Umweltschutzes und der Sicherheit.
Insgesamt läuft die Synthese von (I) ausgehend von den entsprechenden
Nitroaromaten über 4 Stufen und beinhaltet den Einsatz von giftigem Phosgen
und Isocyanaten. Es bestand daher Bedarf, ein kürzeres, verbessertes Verfahren
zur Herstellung von 3-Arylchinazolin-2,4-dionen zu entwickeln.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von
substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen der allgemeinen Formel (I)
worin R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
(C₁-C₁₂)Alkyl, (C₁-C₁₂)Alkoxy, Ar oder ArO bedeuten und Ar für
steht, wobei R⁵ bis R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C₁-
C₁-₂)Alkyl, (C₁-C₁₂)Alkoxy, Phenyl, Phenyloxy bedeuten, wobei R⁵ und R⁶, R⁶
und R⁷, R⁷ und R⁸ oder R⁸ und R⁹ auch einen weiteren aromatischen Ring
bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Nitroverbindung der
allgemeinen Formel (II)
worin R⁵ bis R⁹ die oben erwähnte Bedeutung besitzen mit Kohlenmonoxid und
einem Alkohol der Formel (III)
R¹⁰oh (III)
wobei R¹⁰ (C₁-C₁₂)Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators, eines
Liganden und eines Lösungsmittels zu einem Carbamat der Formel (IV) umsetzt
und dieses anschließend mit einem Anthranilsäurederivat der Formel (V)
worin R¹ bis R⁴ die oben erwähnte Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff
oder (C₁-C₁₂)Alkyl steht, in Gegenwart einer Base und eines aprotischen
Lösungsmittels umsetzt.
Von Bedeutung ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (I), worin R¹ bis R⁹ für Wasserstoff, Halogen, (C₁-
C₆)Alkyl oder (C₁-C₆)Alkoxy steht, insbesondere zur Herstellung von 3-(2,4-
Dichlorphenyl)-6-fluor-2,4-(1H,3H)-chinozolindion.
Die reduktive Carbonylierung wird in Gegenwart von Edelmetallen der 8.
Nebengruppe, bevorzugt in Gegenwart von Pd (J. Organomet. Chem. 291, 117-
27, 1985), Ru (J. Organomet. Chem. 451, 157-62, 1993) und Rh (J. Mol.
Catal. 94, 195-206, 1994) und Liganden wie Pyridin, tert. Aminen oder
Phosphinen und deren Derivaten, wobei zweizähnige Liganden, wie z. B.
Bipyridin oder Phenanthrolinderivaten, bevorzugt sind, durchgeführt. Als
Phosphine können z. B. Bisdiphenylphosphinoethan,
Bisdiphenylphosphinopropan, Bisdiphenylphosphinomethan,
Bisdiphenylphosphinobutan oder Naphos eingesetzt werden. Die Edelmetalle
können in Form ihrer Salze, wie z. B. der Halogenide, Acetate, Sulphate etc.,
ihrer Oxide oder in Form von Komplexen, wie z. B. den Carbonylkomplexen,
vorliegen. Es ist auch möglich, den Katalysator in metallischer Form auf einem
inerten Träger wie Aktivkohle oder Aluminiumoxid einzusetzen.
Es hat sich in vielen Fällen bewährt, einen Katalysator einzusetzen, der aus einer
der erwähnten Metallverbindungen und einer Lewis- oder Brönstedtsäure
besteht.
Als Säure können beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, substituierte
Benzoesäuren wie z. B. 2,4,6-Trimethylbenzoesäure oder Pivalinsäure eingesetzt
werden. Es hat sich als günstig erwiesen, 0,001 bis 10 mol-%, insbesondere
0,01 bis 1 mol-%, Katalysator bezogen auf Nitrogruppen in der Lösung
einzusetzen. Für Ligand und Säure liegt die zweckmäßige Menge im Bereich von
der 0,1 bis 100fachen Menge an eingesetztem Katalysator, muß aber nicht
identisch sein.
Die erste Stufe der Reaktion wird bei Temperaturen von 75-250°C,
insbesondere von 100-180°C, und CO-Drücken von 20 bis 500 bar,
insbesondere 50 bis 200 bar, durchgeführt. Als Lösungsmittel wird zweckmäßig
der Alkohol R¹⁰OH verwendet, der jedoch auch durch inerte Lösungsmittel wie
z. B. Xylol, Toluol oder Dichlorbenzol verdünnt werden kann.
Die erhaltenen Carbamate der Formel (IV) werden anschließend mit den
Anthranilsäurederivaten der Formel (V) in Gegenwart einer Base und eines
aprotischen Lösungsmittels cyclisiert. Hierbei hat es sich bewährt, die
Verbindungen (IV) und (V) im Molverhältnis von 0,9 : 1 bis 1,1 : 1 einzusetzen.
Es hat sich als günstig erwiesen, als Base Alkali- oder
Erdalkalimetallalkoholate, -amide, -hydride oder Tetraalkylammoniumhydroxide
zu verwenden.
Als aprotisches Lösungsmittel kann z. B. ein aromatischer, aliphatischer oder
cycloaliphatischer Kohlenwasserstoff, der auch inerte Substituenten wie z. B.
Alkyl- oder Chlorsubstituenten tragen kann, eingesetzt. Gute Resultate liefern
auch Heterocyclen oder Ketone, sofern sie gegenüber der Base inert sind, als
Lösungsmittel. In vielen Fällen haben sich Toluol, Xylol oder Dichlorbenzol in
reiner Form oder als Isomerengemisch bewährt.
Die als Base verwendeten Alkali- oder Erdalkalimetalle können in Substanz oder
als Lösung in den entsprechenden Alkoholen eingesetzt werden. In vielen Fällen
hat sich der Einsatz von Natriummethylat in Methanol bewährt. Verwendet man
Alkali- oder Erdalkalimetallhydride oder -amide, so können diese ebenfalls in
Substanz oder als Suspension in einem inerten Solvent eingesetzt werden. Die
verwendeten Basen werden üblicherweise in Mengen von 0.5 bis 95 mol-%
bezogen auf die Edukte eingesetzt. Es hat sich als günstig erwiesen, Mengen
von 1 bis 20 mol-%, insbesondere 5 bis 10 mol-%, zu verwenden.
Die Reaktionstemperatur der Cyclisierung wird zweckmäßig so gewählt, daß der
freiwerdende Alkohol aus dem Reaktionsmedium abdestilliert. Bevorzugt liegen
die Temperaturen zwischen 100 und 200°C.
Der glatte Verlauf und die hohe Ausbeute des Cyclisierungsschrittes waren
besonders überraschend, da bei der Umsetzung von N-Phenylalkylcarbamaten
mit Anthranilsäure (Organic Preparations and Procedures Int. 10(1), 13-16,
1978) eine nur mäßige Ausbeute von bestenfalls 60% beschrieben ist, wenn
man Anthranilsäure mit N-Phenylalkylcarbamaten auf 180°C erhitzt. Zudem
mußte das Carbamat im Überschuß zugegeben werden.
22.4 Gew.-% 2,4-Dichlornitrobenzol, 2.0 Gew.-% Pd-C (5%), 1.3 Gew.
% 2,4,6-Trimethylbenzoesäure und 0.4 Gew.-% 3,4,7,8-Tetramethyl-
1,10-phenanthrolin werden in 73.8 Gew.-% Methanol gelöst und in einem
HC-4 Autoclaven gefüllt. Es wird ein Druck von 100 bar CO eingestellt
und die Temperatur auf 180°C erhöht. Nach 2 Stunden wird der Versuch
abgebrochen und die Lösung gaschromatographisch untersucht. Der
Umsatz betrug 100% bei einer Selektivität zum N-2,4-
Dichlorphenylmethylcarbamat von 85%.
8.5 Gew.-% N-2,4-Dichlorphenylcarbamat, 6.5 Gew.-% 5-
Fluoranthranilsäuremethylester, 0.1 Gew.-% Natriummethylat werden in
84.9 Gew.-% o-Dichlorbenzol gelöst und auf 170°C erhitzt. Das
entstehende Methanol wird dabei abdestilliert. Nach 6 Std. Reaktionszeit
läßt man abkühlen. Den dabei entstehenden Niederschlag trennt man ab
und erhält so 91.3% Ausbeute an 3-(2,4-Dichlorphenyl)-6-fluor-
2,4(1H,3H)chinazolindion.
Claims (22)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen
der allgemeinen Formel (I)
worin R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
(C₁-C₁₂)Alkyl, (C₁-C₁₂)Alkoxy, Ar oder ArO bedeuten und Ar für
steht, wobei R⁵ bis R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)-
Alkyl, (C₁-C₁₂)Alkoxy, Phenyl, Phenyloxy bedeuten, wobei R⁵ und R⁶, R⁶ und
R⁷, R⁷ und R⁸ oder R⁸ und R⁹ auch einen weiteren aromatischen Ring bilden
können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nitroverbindung der Formel (II)
worin R⁵ bis R⁹ die oben erwähnte Bedeutung besitzen mit Kohlenmonoxid und
einem Alkohol der Formel (III)R¹⁰ = OH (III)wobei R¹⁰ (C₁-C₁₂)Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators, eines
Liganden und eines Lösungsmittels zu einem Carbamat der Formel (IV) umsetzt
und dieses anschließend mit einem Anthranilsäurederivat der Formel (V)
worin R¹ bis R⁴ die oben erwähnte Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff
oder (C₁-C₁₂)Alkyl steht, in Gegenwart einer Base und eines aprotischen
Lösungsmittels umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ bis R⁹ für
Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-(C₆)Alkoxy steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Formel (1) für
3-(2,4-Dichlorphenyl)-6-fluor-2,4(1H,3H)-chinazolindion steht.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als Katalysator eine Verbindung der Edelmetalle der
8. Nebengruppe, insbesondere Pd, Ru, Rh eingesetzt wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß als Katalysator ein Halogenid, Acetat, Sulfat, Oxid von Pd,
Ru, Rh eingesetzt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß als Katalysator eine Komplexverbindung, insbesondere eine
Carbonylkomplexverbindung von Pd, Ru, Rh eingesetzt wird.
7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als Katalysator ein Edelmetall der 8. Nebengruppe in
metallischer Form auf einem inerten Träger eingesetzt wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 0,001 bis 10 Mol-%,
insbesondere 0,01 bis 1 Mol-%, bezogen auf die Nitroverbindung eingesetzt
wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß als Ligand ein Amin oder Phosphin eingesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin
Pyridin, Phenanthrolin-, Bipyridin oder deren Derivate eingesetzt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphin
Bisdiphenylphosptiinoethan, Bisdiphenylphosphinopropan,
Bisdiphenylphosphinomethan, Bisdiphenylphosphinobutan oder Naphos
eingesetzt wird.
12. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß der Ligand in einer Menge von 0.1 bis 100 Mol-%,
bezogen auf den Katalysator, eingesetzt wird.
13. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß der Katalysator aus der Metallverbindung und einer Säure
besteht.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure p-
Toluolsulfonsäure, Trimethylbenzoesäure oder Pivalinsäure eingesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die
Säure in einer Menge von 0.1 bis 100 Mol-%, bezogen auf die
Metallverbindung, eingesetzt wird.
16. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß die erste Stufe bei Temperaturen von 75 bis 250°C,
insbesondere 100 bis 180°C, durchgeführt wird.
17. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß bei CO-Drücken von 20 bis 500 bar, insbesondere 50 bis
200 bar, gearbeitet wird.
18. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß in der 1. Stufe als Lösungsmittel der Alkohol R¹⁰OH
eingesetzt wird, der gegebenenfalls mit einem inerten Lösungsmittel verdünnt
werden kann.
19. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß in der 2. Stufe als Base Alkali- oder
Erdalkalimetallalkoholate, -amide, -hydroxide oder
Tetraalkylammoniumhydroxide, insbesondere Natriummethylat, eingesetzt
werden.
20. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß die Base in einer Menge von 0,5 bis 95 Mol-%,
insbesondere 1 bis 20 Mol-%, bevorzugt 5 bis 10 Mol-%, bezogen auf
Verbindung (IV) eingesetzt wird.
21. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß in der 2. Stufe als aprotisches Lösungsmittel aliphatische
und aromatische Kohlenwasserstoffe, die Chlorsubstituenten besitzen können,
Heterocyclen oder Ketone, insbesondere Toluol, Xylol oder Dichlorbenzol
eingesetzt wird.
22. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur der 2. Stufe zwischen 100 und
200°C beträgt
23. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung (IV) zu (V) im Mol-Verhältnis von 0,9 : 1 bis 1,1 : 1 eingesetzt wird.
23. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung (IV) zu (V) im Mol-Verhältnis von 0,9 : 1 bis 1,1 : 1 eingesetzt wird.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995117035 DE19517035A1 (de) | 1995-05-10 | 1995-05-10 | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen |
| EP96107059A EP0742213A1 (de) | 1995-05-10 | 1996-05-06 | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen |
| JP8115124A JPH08325240A (ja) | 1995-05-10 | 1996-05-09 | 置換３− アリールキナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法 |
| US08/646,678 US5719284A (en) | 1995-05-10 | 1996-05-10 | Process for the preparation of substituted 3-arylquinazoline-2,4-diones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995117035 DE19517035A1 (de) | 1995-05-10 | 1995-05-10 | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen |
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|---|---|
| DE19517035A1 true DE19517035A1 (de) | 1996-11-14 |
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|---|---|---|---|
| DE1995117035 Withdrawn DE19517035A1 (de) | 1995-05-10 | 1995-05-10 | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19517035A1 (de) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1059271A (en) * | 1964-02-05 | 1967-02-15 | Ici Ltd | Quinazolin-2,4-diones and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0086281A1 (de) * | 1981-12-02 | 1983-08-24 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Herstellung von Carbamaten unter Verwendung eines Palladium enthaltenden Katalysators |
| US4405623A (en) * | 1980-05-15 | 1983-09-20 | Masayuki Ishikawa | Quinazolinde-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
-
1995
- 1995-05-10 DE DE1995117035 patent/DE19517035A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1059271A (en) * | 1964-02-05 | 1967-02-15 | Ici Ltd | Quinazolin-2,4-diones and pharmaceutical compositions thereof |
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| Title |
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| J. Am. Chem. Soc., (1992), 8933 * |
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