DE19506535A1 - 1,6-Naphthyridoncarbonsäurederivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue 1,6-Naphthyridoncarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung, diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe sowie neue
Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Wirkstoffe.
Es ist bereits bekannt geworden, daß derartige 1,6-Naphthyridoncarbonsäuren anti
bakteriell wirksam sind. Beispiele hierfür finden sich in DE 30 33 157 A1,
DE 26 26 574, JP 50111096, JP 50111080, JP 50108294, JP 50108277, JP 50108276,
JP 50076093, JP 50106974 und DE 23 62 553. 8-fluorsubstituierte 1,6-Naphthyridone
wurden im Journal of Heterocyclic Chemistry 30 (1993), 855 beschrieben.
Es wurden nun Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden
in welcher
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder C₁-C₃-Alkoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, für gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl oder Halogen substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₄-Alkenyl, ferner für C₁-C₃-Alkoxy, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 C-Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl amino, oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder C₁-C₃-Alkoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, für gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl oder Halogen substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₄-Alkenyl, ferner für C₁-C₃-Alkoxy, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 C-Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl amino, oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen
worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂-NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₃-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Vinyl, Ethinyl, Hy droxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂-NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₃-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Vinyl, Ethinyl, Hy droxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
bilden kann, in Form von Racematen oder als enantiomerenreine Verbindungen, deren
pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-,
Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyridoncarbon
säuren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Vergleich zu bekannten
Vertretern dieses Strukturtypes eine höhere antibakterielle Wirkung insbesondere im
grampositiven Bereich auf.
Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin, wobei zur
Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder zur Vor
beugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluor substituiertes C₁-C₂-Alkyl, für gegebenenfalls durch Fluor substituiertes C₃-C₅-Cycloalkyl, Vinyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis zweifach sub stituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Dimethylamino substituier tes Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluor substituiertes C₁-C₂-Alkyl, für gegebenenfalls durch Fluor substituiertes C₃-C₅-Cycloalkyl, Vinyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis zweifach sub stituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Dimethylamino substituier tes Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen
worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂-NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₂-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂-NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₂-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
bilden kann,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyri doncarbonsäuren.
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyri doncarbonsäuren.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclopropyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclopropyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen
worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂-NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂-NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
bilden kann,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyri doncarbonsäuren.
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyri doncarbonsäuren.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man
Verbindungen der Formel (II)
in welcher
R¹, R², X¹, und A die oben angegebene Bedeutung haben und
X² für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel (III)
R¹, R², X¹, und A die oben angegebene Bedeutung haben und
X² für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel (III)
Z-H (III)
in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
Verwendet man beispielsweise 1-Cyclopropyl-7,8-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäure und 4-Methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, so
kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind zum
Teil bekannt und teilweise neu. Sie können gegebenenfalls als Racemate, reine
Enantiomere oder Diasteromere eingesetzt werden.
Neue Verbindungen der Formel (II) sind beispielsweise solche, in denen
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclopropyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl und
X² für Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, steht und
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclopropyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl und
X² für Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, steht und
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur
bilden kann,
mit Ausnahme der Verbindungen
mit Ausnahme der Verbindungen
und deren Methyl- und Ethylester.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel (II) erhält, wenn man
Verbindungen der Formel (IV)
in welcher X¹, X² und A die oben angegebene Bedeutung haben in einer
Reaktionsfolge, wie sie in den präparativen Beispielen Ag. bis Aj. beispielhaft
beschrieben ist, umsetzt. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen
der Formel (IV) sind mit Ausnahme der Verbindung
neu.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel (IV) erhält, in denen
X¹ für Wasserstoff, X² für Chlor und A für CF und CCl steht, wenn man
Verbindungen der Formel (V)
in denen X für Chlor oder Fluor steht in einer Reaktionsfolge, wie sie in den
präparativen Beispielen Aa. bis Af. beispielhaft beschrieben ist, umsetzt.
Weiterhin wurde gefunden, daß man eine Verbindung der Formel (IVa) erhält,
wenn man Trichloracrylsäurechlorid in einer Reaktionsfolge, wie sie in den Beispielen
Ia. bis Id. beschrieben ist, umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen für die Reaktionsfolgen Ag. bis Aj. und Ia. bis Id. sind
bis auf das 3,3-Dichlor-2-fluoracrylsäurechlorid bekannt. 3,3-Dichlor-2-fluoracryl
säurechlorid läßt sich durch partielle Hydrolyse aus dem bekannten 2-Fluor-1,1,3,3,3-
pentachlorpropen herstellen und ist Gegenstand der DE-A 44 01 099.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Amine der Formel (III) sind in
EP 520 240, EP 588 166 und EP 520 240 beschrieben worden. Chirale Amine können
sowohl als Racemate, als auch als enantiomeren- oder diastereomerereine Verbin
dungen eingesetzt werden.
Die Umsetzung von (II) mit (III), bei der die Verbindungen (III) auch in Form ihrer
Salze, wie z. B. der Hydrochloride eingesetzt werden können, wird vorzugsweise in
einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl
pyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem
Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether
oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verbindungen verwendet
werden.
Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebindungs
mittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkali
carbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen
genannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabi
cyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (III).
Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im all
gemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und
140°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhten Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und 100 bar, vor
zugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der
Verbindung (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (III) ein.
Freie Aminogruppen können während der Umsetzung durch eine geeignete Amino
schutzgruppe, zum Beispiel durch den tert.-Butoxycarbonylrest, geschützt und nach
Beendigung der Reaktion durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlor
wasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure wieder freigesetzt werden (siehe Houben-
Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Seite 144 (1983); J.F.W.
McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), Seite 43).
Die erfindungsgemäßen Ester werden durch Umsetzung eines Alkalisalzes der zu
grundeliegenden Carbonsäure, die gegebenenfalls am N-Atom durch eine Schutz
gruppe wie den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sein kann, mit geeigneten
Halogenalkylderivaten in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl
acetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylharnstoff, bei Tem
peraturen von etwa 0-100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, erhalten.
Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
in üblicher Weise zum Beispiel durch Lösen des Betains in ausreichender Menge
wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Aceton oder Acetonitril. Man
kann auch äquivalente Mengen Betain und Säure in Wasser oder einem Alkohol wie
Glykolmonomethylether erhitzen und anschließend bis zur Trockenen eindampfen
oder das ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind
beispielweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milch
säure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfon
säure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparagin
säure zu verstehen.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden bei
spielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkalilauge,
Filtration von ungelösten Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockene
erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze. Durch
Umsetzung eines Alkali oder Erdalkalisalzes mit einem geeigneten Silbersalz wie
Silbernitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeigen bei ge
ringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegenüber grampositiven und
gramnegativen Keimen, vor allem auch gegenüber solchen, die gegen verschiedene
Antibiotika, wie zum Beispiel Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfon
amide, Tetracycline sowie gegen handelsübliche Chinolone, resistent sind.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemothera
peutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von
anorganischen und organischen Materialien, zum Beispiel von Polymeren, Schmier
mitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von
Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampostive
Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese
Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine verstärkte Wirkung
auf ruhende Keime aus. Bei ruhenden Bakterien, also Bakterien, die kein nach
weisbares Wachstum zeigen, wirken die Verbindungen stark bakterizid. Dies bezieht
sich nicht nur auf die einzusetzende Menge, sondern auch auf die Geschwindigkeit
der Abtötung. Solche Ergebnisse konnten bei grampositiven und gramnegativen
Bakterien, insbesondere bei Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Entero
coccus faecalis und Escherichia coli beobachtet werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen typische und
atypische Mykobakterien und Helicobacter pylori sowie gegen bakterienähnliche
Mikroorganismen, wie zum Beispiel Mykoplasmen und Rickettsien. Sie sind daher
besonders gut in der Human- und Tiermedizin zur Prophylaxe und Chemotherapie
von lokalen und systemischen Infektionen geeignet, die durch diese Erreger her
vorgerufen werden.
Die Verbindungen eignen sich ferner besonders gut zur Bekämpfung von Protozoono
sen und Helminthosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zu
bereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensio
nen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays ge
nannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit β-Lactamderivaten wie zum
Beispiel Cephalosporinen oder Penemen über kovalente Bindungen zu sogenannten
Dual-Action-Derivaten verknüpft werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden durch ein Reihenverdünnungs
verfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfsubstanz wurde eine
Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende
Konzentrationen des Wirkstoffes enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Muti
point-Unokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Er
reger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt circa 10⁴ kolo
niebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet
und das Keimwachstum nach circa 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml)
gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein
Wachstum zu erkennen war.
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich zu 7-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-
dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (Journal of Heterocyclic Chemistry 30
(1993), 855) als Referenzverbindung aufgeführt.
16,9 g (0,695 Mol) Magnesium-Späne werden in 35 ml Ethanol vorgelegt und die
Reaktion mit 3,5 ml Tetrachlormethan gestartet. Anschließend wird ein Gemisch aus
112 g (0,7 Mol) Malonsäurediethylester, 280 ml Toluol und 75 ml Ethanol so
zugetropft, daß die Temperatur 50-60°C beträgt. Anschließend wird eine Stunde bei
dieser Temperatur nachgerührt. Nach Abkühlen auf -10 bis -5°C wird die Lösung
von 135,8 g (0,7 Mol) Trichloracrylsäurechlorid in 70 ml Toluol zugetropft, eine
Stunde bei 0°C und anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht
nachgerührt.
Der Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, mit 35 ml konzentrierter Schwefelsäure
versetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Der Rückstand wird in 370 ml Wasser mit 1,1 g p-Toluolsulfonsäure vier Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natrium
chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt.
Ausbeute: 160 g (93% der Theorie)
Siedepunkt: 134-136°C (15 mbar).
Ausbeute: 160 g (93% der Theorie)
Siedepunkt: 134-136°C (15 mbar).
305 g (1,24 Mol) 4,5,5-Trichlor-3-oxo-4-pentencarbonsäureethylester werden mit
275 g (1,86 Mol) Orthoameisensäureethylester und 316,0 g Essigsäureanhydrid drei
Stunden auf 150-160°C erwärmt. Alle flüchtigen Komponenten werden zunächst im
Vakuum, dann im Hochvakuum bis 100°C entfernt.
Ausbeute: 312,0 g (83% der Theorie).
Ausbeute: 312,0 g (83% der Theorie).
180,6 g (0,6 Mol) 4,5,5-Trichlor-2-ethoxy-3-oxo-4-pentensäureethylester werden in
600 ml Ethanol vorgelegt und unter Eiskühlung 90 ml konzentrierte wäßrige Am
moniaklösung (25%) so zugetropft, daß die Temperatur 10°C nicht überschreitet.
Der Ansatz wird mit 1,2 l Wasser versetzt, im Eisbad gekühlt und das aus
kristallisierende Produkt isoliert. Der Niederschlag wird mit Ethanol/Wasser 1 : 2 ge
waschen.
Ausbeute: 143,1 g (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 105-106°C.
Ausbeute: 143,1 g (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 105-106°C.
131 g (0,48 Mol) 2-Aminomethylen-4,5,5-trichlor-3-oxo-4-pentensäureethylester wer
den in 1,2-Dichlorbenzol drei Stunden auf 180°C erwärmt. Die flüchtigen Kom
ponenten werden im Vakuum bis 90°C und anschließend im Hochvakuum bis 80°C
entfernt.
Ausbeute: 116,5 g (Rohprodukt)
Schmelzpunkt: 92-94°C (aus Cyclohexan).
Ausbeute: 116,5 g (Rohprodukt)
Schmelzpunkt: 92-94°C (aus Cyclohexan).
114 g (0,483 Mol) 5,6-Dichlor-4-hydroxy-nicotinsäureethylester werden in 1200 ml
Wasser mit 58 g (1,03 Mol) Kaliumhydroxid zwei Stunden Rückfluß gekocht. Der
abgekühlte Ansatz wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat unter
Eiskühlung mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Das ausfallende Pro
dukt wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 84,2 g (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 208-210°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 84,2 g (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 208-210°C (unter Zersetzung).
84 g (0,404 Mol) 5,6-Dichlor-4-hydroxynicotinsäure werden mit 380 ml Phosphor
oxychlorid und einem Tropfen DMF langsam zum Rückfluß erhitzt. Nach zwei Stun
den wird das Phosphoroxychlorid bei ca. 100°C im Vakuum abdestilliert. Der Rück
stand wird auf Eiswasser gegeben, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und einrotiert.
Der Rückstand wird in 200 ml Thionylchlorid dreißig Minuten zum Rückfluß erhitzt,
das Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand direkt im Hoch
vakuum destilliert.
Ausbeute: 78,8 g (79% der Theorie)
Siedepunkt: 96-98°C (0,14 mbar)
Schmelzpunkt 41-42°C.
Ausbeute: 78,8 g (79% der Theorie)
Siedepunkt: 96-98°C (0,14 mbar)
Schmelzpunkt 41-42°C.
16,9 g (0,7 Mol) Magnesiumspäne werden in 35 ml Ethanol vorgelegt und die Re
aktion mit 3,5 ml Tetrachlormethan gestartet. Anschließend wird die Mischung aus
112 g (0,7 Mol) Malonsäurediethylester, 280 ml Toluol und 75 ml Ethanol so zuge
tropft, daß die Temperatur zwischen 50 und 60°C liegt. Anschließend wird noch eine
Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt.
Bei -10 bis -5°C wird die Lösung von 171,5 g (0,7 Mol) 4,5,6-Trichlor
nicontinsäurechlorid in 70 ml Toluol zugetropft und eine Stunde bei 0°C und an
schließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt.
Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und 35 ml konzentrierte Schwefelsäure zuge
tropft. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Dichlor
methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Der Rückstand wird mit 1,1 g para-Toluolsulfonsäure in 350 ml Wasser vier Stunden
Rückfluß gekocht. Der abgekühlte Ansatz wird mit Dichlormethan extrahiert, die
organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt.
Ausbeute: 116,5 g (56% der Theorie)
Schmelzpunkt: 79-80°C.
Ausbeute: 116,5 g (56% der Theorie)
Schmelzpunkt: 79-80°C.
87,0 g (0,29 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-essigsäureethylester werden mit 56,2 g
(0,38 Mol) Orthoameisensäureethylester und 65,2 g Essigsäureanhydrid zwei Stunden
auf 150-160°C erwärmt. Alle flüchtigen Komponenten werden zunächst im Vakuum
dann im Hochvakuum bis 100°C entfernt.
Ausbeute: 93 g (90% der Theorie).
Ausbeute: 93 g (90% der Theorie).
22,3 g (0,063 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester werden
bei 0°C in 95 ml Ethanol vorgelegt und 3,6 g (0,063 Mol) Cyclopropylamin zuge
tropft. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 95 ml Wasser
versetzt, auf 0°C gekühlt und das ausfallende Produkt isoliert.
Ausbeute: 17,5 g (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 126-128°C.
Ausbeute: 17,5 g (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 126-128°C.
17,5 g (0,048 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsäureethyl
ester werden mit 7,7 g (0,056 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml DMF zwei Stunden
auf 60°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und das
Produkt isoliert.
Ausbeute: 15 g (95% der Theorie)
Schmelzpunkt: 197-199°C.
Ausbeute: 15 g (95% der Theorie)
Schmelzpunkt: 197-199°C.
14,6 g (0,045 Mol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbon-säureethylester werden in einer Mischung aus 59 ml Essigsäure, 59 ml Wasser
und 5,9 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der
abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und mit Wasser
gewaschen.
Ausbeute: 12,5 g (92% der Theorie)
Schmelzpunkt: 215-217°C.
Ausbeute: 12,5 g (92% der Theorie)
Schmelzpunkt: 215-217°C.
10,57 g (0,03 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester werden
bei 0°C in 45 ml Ethanol vorgelegt und 4,2 g (0,033 Mol) 2,4-Difluoranilin zuge
tropft. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 45 ml Wasser
versetzt, auf 0°C gekühlt und das ausfallende Produkt isoliert.
Ausbeute: 11,0 g (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 128-130°C.
Ausbeute: 11,0 g (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 128-130°C.
10,5 g (0,024 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)amino-acrylsäure
ethylester werden mit 4,8 g (0,028 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml DMF über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und das Produkt
isoliert.
Ausbeute: 8,7 g (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 199-201°C.
Ausbeute: 8,7 g (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 199-201°C.
8,6 g (0,022 Mol) 7,8-Dichlor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-napht
hyridin-3-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 29 ml Essigsäure,
29 ml Wasser und 2,9 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und
mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 7,2 g (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 206-208°C.
Ausbeute: 7,2 g (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 206-208°C.
10,57 g (0,03 Mol) 2-(4,5,6-Trichlonicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester werden
bei 0°C in 45 ml Ethanol vorgelegt und 2,21 ml (0,033 Mol) Ethylaminlösung (70%)
zugetropft. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 45 ml
Wasser versetzt, auf 0°C gekühlt und das ausfallende Produkt isoliert.
Ausbeute: 7,9 g (75% der Theorie)
Schmelzpunkt: 133-135°C.
Ausbeute: 7,9 g (75% der Theorie)
Schmelzpunkt: 133-135°C.
7,5 g (0,024 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-ethylamino-acrylsäureethylester wer
den mit 3,37 g (0,0244 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml DMF über Nacht bei Raum
temperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und das Produkt isoliert.
Ausbeute: 6,4 g (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 127-128°C.
Ausbeute: 6,4 g (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 127-128°C.
6,2 g (0,0196 Mol) 7,8-Dichlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbon
säure-ethylester werden in einer Mischung aus 26 ml Essigsäure, 26 ml Wasser und
2,6 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der abge
kühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und mit Wasser
gewaschen.
Ausbeute: 5,5 g (98% der Theorie)
Schmelzpunkt: 219-220°C.
Ausbeute: 5,5 g (98% der Theorie)
Schmelzpunkt: 219-220°C.
5,0 g (0,014 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester werden
bei 0°C in 21 ml Ethanol vorgelegt und 1,7 g (0,0154 Mol) 4-Fluoranilin zugetropft.
Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 45 ml Wasser versetzt,
auf 0°C gekühlt und das ausfallende Produkt isoliert. Das Rohprodukt wird mit Was
ser/Ethanol 1 : 1 gewaschen.
Ausbeute: 4,9 g (83% der Theorie)
Schmelzpunkt 126-127°C.
Ausbeute: 4,9 g (83% der Theorie)
Schmelzpunkt 126-127°C.
4,8 g (0,012 Mol)2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-(4-fluorphenyl)amino-acrylsäureet-hyl
ester werden mit 1,9 g (0,0138 Mol) Kaliumcarbonat in 24 ml DMF über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und das Produkt
isoliert. Das Rohprodukt wird mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 3,36 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: 219-224°C.
Ausbeute: 3,36 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: 219-224°C.
3,3 g (0,0087 Mol) 7,8-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-
3-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 11,5 ml Essigsäure, 11,5 ml
Wasser und 1, 15 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und mit
Wasser gewaschen.
Ausbeute: 2,9 g (94% der Theorie)
Schmelzpunkt: 274-276°C.
Ausbeute: 2,9 g (94% der Theorie)
Schmelzpunkt: 274-276°C.
5,0 g (0,0142 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester und 1,4 g
(0,0142 Mol) Fluorethylaminhydrochlorid werden in einer Mischung aus 22 ml
Dichlormethan und 8,5 ml Wasser bei 0°C vorgelegt und die Lösung von 1,2 g
Natriumhydrogencarbonat in 14 ml Wasser zugetropft. Es wird drei Stunden bei
Raumtemperatur nachgerührt, die Phasen werden getrennt, die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 5,7 g Rohprodukt.
Ausbeute: 5,7 g Rohprodukt.
5,5 g (0,0148 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-(2-fluorethyl)amino-acrylsäure
ethylester werden mit 2,4 g (0,0174 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml DMF über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und das Produkt
isoliert.
Ausbeute: 3,5 g (71% der Theorie)
Schmelzpunkt: 168-169°C.
Ausbeute: 3,5 g (71% der Theorie)
Schmelzpunkt: 168-169°C.
3,33 g (0,01 Mol) 7,8-Dichlor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 13 ml Essigsäure, 13 ml Wasser
und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der
abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und mit Wasser
gewaschen.
Ausbeute: 2,7 g (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 226-228°C.
Ausbeute: 2,7 g (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 226-228°C.
6,35 g (0,018 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylesterund 2,0 g
(0,018 Mol) (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylaminhydrochlorid werden in einer Mischung
aus 27 ml Dichlormethan und 10,8 ml Wasser bei 0°C vorgelegt und die Lösung von
1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 18 ml Wasser zugetropft. Es wird vier Stunden bei
Raumtemperatur nachgerührt, die Phasen werden getrennt, die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 6,6 g Rohprodukt.
Ausbeute: 6,6 g Rohprodukt.
6,6 g (0,017 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]amino
acrylsäureethylester werden mit 2,7 g (0,019 Mol) Kaliumcarbonat in 35 ml DMF
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und
das Produkt isoliert.
Ausbeute: 4,6 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: 198-200°C
Ausbeute: 4,6 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: 198-200°C
4,4 g (0,0128 Mol) 7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 14,6 ml
Essigsäure, 14,6 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das
Produkt isoliert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 3,6 g (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 204-206°C.
Ausbeute: 3,6 g (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 204-206°C.
5,0 g (0,014 Mol) 2-(4,5,6-Trichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester werden
bei 0°C in 21 ml Ethanol vorgelegt und 1,16 g (0,0154 Mol) 2-Aminopropanol
zugetropft. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 45 ml Wasser
versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 5,3 g Rohprodukt.
Ausbeute: 5,3 g Rohprodukt.
5,2 g (0,014 Mol) 2-(4,5,6-Trichlonicotinoyl)-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino
acrylsäureethylester werden mit 2,3 g (0,0167 Mol) Kaliumcarbonat in 28 ml DMF
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und
das Produkt isoliert. Die Mutterlauge wird mit Chloroform extrahiert und die
organische Phase einrotiert. Die Rohprodukte werden mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 2,42 g (51% der Theorie)
Schmelzpunkt: 189-192°C.
Ausbeute: 2,42 g (51% der Theorie)
Schmelzpunkt: 189-192°C.
2,42 g (0,007 Mol) 7,8-Dichlor-1-(1-hydroxy-2-propyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäureethylester werden mit 1,15 g (0,0083 Mol) Kaliumcarbonat
in 14 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 80°C erwärmt. Nach Zugabe von
Eiswasser wird das ausgefallene Produkt isoliert. Das Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie Laufmittel Dichlormethan/Methanol 98 : 2 gereinigt.
Ausbeute: 1,0 g (46% der Theorie)
Schmelzpunkt: 185-186°C.
Ausbeute: 1,0 g (46% der Theorie)
Schmelzpunkt: 185-186°C.
0,95 g (3,1 mMol) 9-Chlor-3-methyl-6-oxo-3,6-dihydro-2H-1-oxa-3a,8-diazaphenalen-
5-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 4 ml Essigsäure, 4 ml Wasser
und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der
abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und mit Wasser
gewaschen.
Ausbeute: 0,65 g (94% der Theorie)
Schmelzpunkt: 218-220°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 0,65 g (94% der Theorie)
Schmelzpunkt: 218-220°C (unter Zersetzung).
6,72 g (0,02 mol) 2-(4,6-Dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester
werden bei 0°C in 30 ml Ethanol vorgelegt und eine Lösung von 2,58 g (0,02 Mol)
2,4-Difluoranilin in 10 ml Ethanol zugetropft. Es wird dreißig Minuten bei Raum
temperatur nachgerührt, auf 0°C gekühlt und das ausfallende Produkt isoliert. Das
Rohprodukt wird mit Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 4,5 g (55% der Theorie)
Schmelzpunkt: 125°C.
Ausbeute: 4,5 g (55% der Theorie)
Schmelzpunkt: 125°C.
4,26 g (10 mMol) 2-(4,6-Dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)amino
acrylsäureethylester werden mit 1,65 g (12 mMol) Kaliumcarbonat in 28 ml DMF
vier Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und das
Produkt isoliert.
Ausbeute: 3,55 g (93% der Theorie)
Schmelzpunkt: 186°C.
Ausbeute: 3,55 g (93% der Theorie)
Schmelzpunkt: 186°C.
2,9 g (7,6 mMol) 7-Chlor-8-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 10 ml Essigsäure,
10 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und
mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 2,4 g (92% der Theorie)
Schmelzpunkt: 172-174°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 2,4 g (92% der Theorie)
Schmelzpunkt: 172-174°C (unter Zersetzung).
In 1068 ml Toluol werden 383,6 g (1,98 Mol) Trichloracrylsäurechlorid gelöst und
bei 10°C 255,5 g (1,98 Mol) Aminocrotonsäureethylester in 156,7 g (1,98 Mol)
Pyridin zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz 2×
mit 600 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet
und im Hochvakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in n-Hexan aufgeschlämmt und
getrocknet.
Ausbeute: 406 g (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 80°C.
Ausbeute: 406 g (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 80°C.
102,7 g (0,35 Mol) 4,5,5-Trichlor-3-hydroxy-2-(1-imino-ethyl)-penta-2,4-diensäure
ethylester werden in 1,2-Dichlorbenzol drei Stunden auf 180°C erwärmt. Die
flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum bis 100°C entfernt. Der Rückstand
wird mit Dichlormethan an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 71,8 g (65% der Theorie).
Ausbeute: 71,8 g (65% der Theorie).
36 g (0,14 Mol) 5,6-Dichlor-4-hydroxy-2-methyl-nicotinsäureethylester werden in
88 ml Ethanol und 175 ml Wasser mit 24,2 g (0,43 Mol) Kaliumhydroxid dreißig
Minuten Rückfluß gekocht. Der abgekühlte Ansatz wird unter Eiskühlung mit
halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Das ausfallende Produkt wird isoliert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 31,5 g (98% der Theorie)
Schmelzpunkt 240°C.
Ausbeute: 31,5 g (98% der Theorie)
Schmelzpunkt 240°C.
30,4 g (0,14 Mol) 5,6-Dichlor-4-hydroxy-2-methylnicotinsäure werden mit 268 ml
Phosphoroxychlorid und einem Tropfen DMF langsam zum Rückfluß erhitzt. Nach
zwei Stunden wird das Phosphoroxychlorid bei ca. 100°C im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird auf Eiswasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Der Rückstand wird in 165 ml Thionylchlorid dreißig Minuten zum Rückfluß erhitzt,
das Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand direkt im Hoch
vakuum destilliert.
Ausbeute: 22,9 g (65% der Theorie)
Siedepunkt: 103°C (0,6 mbar).
Ausbeute: 22,9 g (65% der Theorie)
Siedepunkt: 103°C (0,6 mbar).
In 272 ml absoluten Acetonitril werden 31,55 g (0,18 Mol) Kaliummonoethylmalonat,
19,29 g (0,19 Mol) Triethylamin und 21,56 g (0,23 Mol) Magnesiumchlorid vorgelegt
und zwei Stunden gerührt. Anschließend werden bei Raumtemperatur 22,9 g
(0,09 Mol) 4,5,6-Trichlor-2-methyl-nicotinsäurechlorid und 2,3 g (0,02 Mol)
Triethylamin zugetropft und über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wird im Vakuum
eingeengt, der Rückstand in 135 ml Toluol aufgenommen und nochmals einrotiert.
Nach erneutem Aufnehmen in 135 ml Toluol werden unter Eiskühlung 130 ml
13%ige Salzsäure zugetropft, 30 Minuten nachgerührt und die Phasen getrennt. Die
wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 29,2 g (100% der Theorie).
Ausbeute: 29,2 g (100% der Theorie).
29,2 g (0,09 Mol) 2-(4,5,6-Trichlor-2-methyl-nicotinoyl)-essigsäureethylester werden
mit 20,9 g (0,141 Mol) Orthoameisensäureethylester und 23,9 g (0,23 Mol) Essig
säureanhydrid zwei Stunden auf 150-160°C erwärmt. Alle flüchtigen Komponenten
werden zunächst im Vakuum dann im Hochvakuum bis 80°C entfernt.
Ausbeute: 27 g (78% der Theorie).
Ausbeute: 27 g (78% der Theorie).
27 g (0,07 Mol) 2-(4,5,6-Trichlor-2-methyl-nicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester
werden bei 0°C in 93 ml Ethanol vorgelegt und 4,3 g (0,07 Mol) Cyclopropylamin
in 34 ml Ethanol zugetropft. Es wird dreißig Minuten bei Raumtemperatur nach
gerührt, auf 0°C gekühlt und das ausfallende Produkt isoliert und mit kaltem Ethanol
gewaschen.
Ausbeute: 14,3 g (52% der Theorie)
Schmelzpunkt 95°C.
Ausbeute: 14,3 g (52% der Theorie)
Schmelzpunkt 95°C.
4,8 g (0,01 Mol) 2-(4,5,6-Trichlor-2-methyl-nicotinoyl)-3-cyclopropylamino-acryl
säureethylester werden mit 2,2 g (0,016 Mol) Kaliumcarbonat in 40 ml DMF vier
Stunden auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird mit Eiswasser versetzt, das
Produkt isoliert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3 g (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 172°C.
Ausbeute: 3 g (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 172°C.
6,2 g (0,018 Mol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus 62 ml Essigsäure,
43 ml Wasser und 7,4 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das Produkt isoliert und
mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 4,3 g (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 212°C.
Ausbeute: 4,3 g (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 212°C.
6,6 g (0,018 Mol) 2-(4,5,6-Trichlor-2-methyl-nicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester
und 2,0 g (0,018 Mol) (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylaminhydrochlorid werden in einer
Mischung aus 27 ml Dichlormethan und 10,8 ml Wasser bei 0°C vorgelegt und die
Lösung von 1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 18 ml Wasser zugetropft. Es wird vier
Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, die Phasen werden getrennt, die organische
Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 7,0 g Rohprodukt.
Ausbeute: 7,0 g Rohprodukt.
7,0 g (0,017 Mol) 2-(4,5,6-Trichlor-2-methyl-nicotinoyl)-3-[(1R,2S)-2-fluorcyclo
propyl]amino-acrylsäureethylester werden mit 2,8 g (0,020 Mol) Kaliumcarbonat in
35 ml DMF über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser
versetzt und das Produkt isoliert.
Ausbeute: 5,1 g (81% der Theorie)
Schmelzpunkt: 154-155°C.
Ausbeute: 5,1 g (81% der Theorie)
Schmelzpunkt: 154-155°C.
4,9 g (0,0136 Mol) 7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-5-
methyl-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester werden in einer Mischung aus
15,5 ml Essigsäure, 15,5 ml Wasser und 1,55 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben,
das Produkt isoliert, mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt mit iso-Propanol
verrührt.
Ausbeute: 2,6 g (57% der Theorie)
Schmelzpunkt: 206-207°C.
Ausbeute: 2,6 g (57% der Theorie)
Schmelzpunkt: 206-207°C.
264,5 mg (1 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 334,5 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril sechs Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird isoliert
und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 330 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt: 239-240°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 330 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt: 239-240°C (unter Zersetzung).
264,5 mg (1 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 303 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-
hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und 3 ml
Acetonitril unter Stickstoff acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird
isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 340 mg (92% der Theorie)
Schmelzpunkt: 204-206°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 340 mg (92% der Theorie)
Schmelzpunkt: 204-206°C (unter Zersetzung).
264,5 mg (1 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-methyl-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag
wird isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 296 mg (77% der Theorie)
Schmelzpunkt: 204-206°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 296 mg (77% der Theorie)
Schmelzpunkt: 204-206°C (unter Zersetzung).
299 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 334,5 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril vier Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag
wird isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 380 mg (91% der Theorie)
Schmelzpunkt: 210-212°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 380 mg (91% der Theorie)
Schmelzpunkt: 210-212°C (unter Zersetzung).
1,05 g (3,5 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 1,063 g (7,7 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-
hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 11 ml Dimethylformamid und 11 ml
Acetonitril unter Stickstoff acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird
isoliert und mit Wasser verrührt.
Ausbeute: 1,35 g (96% der Theorie)
Schmelzpunkt: 193-195°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 1,35 g (96% der Theorie)
Schmelzpunkt: 193-195°C (unter Zersetzung).
1,05 g (3,5 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 1,17 g (7,7 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-methyl-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 11 ml Dimethylformamid und
11 ml Acetonitril unter Stickstoff sechs Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der
Niederschlag wird isoliert und mit Wasser verrührt.
Ausbeute: 1,2 g (82% der Theorie)
Schmelzpunkt 210-212°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 1,2 g (82% der Theorie)
Schmelzpunkt 210-212°C (unter Zersetzung).
200 mg (0,67 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 190 mg (1,5 mMol) (1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan in
einem Gemisch aus 1,7 ml Dimethylformamid und 1,7 ml Acetonitril über Nacht
unter Argon gerührt. Der Niederschlag wird isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel Laufmittel Dichlormethan/Methanol/wäßr.
Ammoniaklösung 75 : 20 : 25 gereinigt.
Ausbeute: 56 mg (21% der Theorie).
Ausbeute: 56 mg (21% der Theorie).
299 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 360 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-7-Methyl-4-
methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml
Dimethylformamid und 3 ml Acetonitril neun Stunden unter Stickstoff zum
Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird isoliert und mit Acetonitril gewaschen. Das
Rohprodukt wird gründlich mit Wasser verrührt.
Ausbeute: 330 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 196-198°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 330 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 196-198°C (unter Zersetzung).
200 mg (0,67 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 260 mg (1,5 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-cyclopropyl-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 1,7 ml Dimethylformamid und
1,7 ml Acetonitril unter Argon neun Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag
wird isoliert, mit Acetonitril gewaschen und mit Wasser verrührt.
Ausbeute: 125 mg (43% der Theorie)
Schmelzpunkt: 229-230°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 125 mg (43% der Theorie)
Schmelzpunkt: 229-230°C (unter Zersetzung).
6,1 g (0,015 Mol) 7-[(3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-8-
chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure- werden in 180 ml
halbkonzentrierter Salzsäure bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Die
überschüssige Salzsäure wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Acetonitril
verrührt.
Ausbeute: 6,3 g (96% der Theorie)
Schmelzpunkt: 238-240°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 6,3 g (96% der Theorie)
Schmelzpunkt: 238-240°C (unter Zersetzung).
Analog zum Beispiel 10 wird bei der Umsetzung von 7-[(3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-1-,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 190-192°C (unter Zersetzung).
Schmelzpunkt: 190-192°C (unter Zersetzung).
240 mg (0,6 mMol) 7-[(3a-4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-
8-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäu-re werden in
30 ml Wasser und 0,6 ml (0,6 mMol) 1 N Natronlauge bis zur vollständigen Lösung
erwärmt. Das überschüssige Wasser wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit
Ethanol verrührt.
Ausbeute: 210 mg (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: <300°C.
Ausbeute: 210 mg (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: <300°C.
Analog zum Beispiel 12 wird bei der Umsetzung von 7-[(3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyclopropyl-1-,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 230-232°C (unter Zersetzung).
Schmelzpunkt: 230-232°C (unter Zersetzung).
240 mg (0,6 mMol) 7-[(3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-
8-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäu-re werden mit
114 mg (0,6 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Wasser bis zur vollständigen
Lösung erwärmt. Das Wasser wird im Vakuum entfernt und das Produkt getrocknet.
Ausbeute: 240 mg (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 296-298°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 240 mg (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 296-298°C (unter Zersetzung).
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7-[(3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-8-chlor-1-cyclopropyl-1-,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 288-290°C (unter Zersetzung).
Schmelzpunkt: 288-290°C (unter Zersetzung).
240 mg (0,6 mMol) 7-[(3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-
8-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäu-re werden mit
100 mg (0,6 mMol) 48%iger Bromwasserstoffsäure in 30 ml Wasser bis zur
vollständigen Lösung erwärmt. Das Wasser wird im Vakuum entfernt und das
Produkt mit Ethanol verrührt.
Ausbeute: 270 mg (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 236-238°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 270 mg (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 236-238°C (unter Zersetzung).
Analog zum Beispiel 16 wird bei der Umsetzung von 7-[(3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-8-chlor-1-cyclopropyl-1-,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 228-230°C (unter Zersetzung).
Schmelzpunkt: 228-230°C (unter Zersetzung).
240 mg (0,6 mMol) 7-[(3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-
8-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäu-re werden mit
57,6 mg (0,6 mMol) Methansulfonsäure in 5 ml Methanol fünf Minuten Rückfluß
gekocht. Man läßt über Nacht nachrühren entfernt das Methanol im Vakuum und
verrührt das Produkt mit Ethanol.
Ausbeute: 270 mg (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 220-222°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 270 mg (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 220-222°C (unter Zersetzung).
Analog zum Beispiel 18 wird bei der Umsetzung von 7-[(3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-8-chlor-1-cyclopropyl-1-,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 218-220°C (unter Zersetzung).
Schmelzpunkt: 218-220°C (unter Zersetzung).
372 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naph
thyridin-3-carbonsäure werden mit 300 mg (2,2 mMol) (3aα4β,7aα)-4-Amino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der
Niederschlag wird isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 400 mg (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 262-263°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 400 mg (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 262-263°C (unter Zersetzung).
372 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-napht
hyridin-3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethyl
formamid und 3 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 60°C gerührt. Der
Ansatz wird mit Wasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 400 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt 258-260°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 400 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt 258-260°C (unter Zersetzung).
372 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-napht
hyridin-3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril vier Stunden unter Stickstoff bei 60°C gerührt. Der Niederschlag
wird isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 420 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt: 254-256°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 420 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt: 254-256°C (unter Zersetzung).
287 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3 -carbon
säure werden mit 300 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-
hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und 3 ml
Acetonitril unter Stickstoff sechs Stunden bei 60°C gerührt. Es wird mit Eiswasser
versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 340 mg (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 244-245°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 340 mg (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 244-245°C (unter Zersetzung).
287 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3 -carbon
säure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-methyl-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff sechs Stunden bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird mit
Wasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 360 mg (89% der Theorie)
Schmelzpunkt: 231-233°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 360 mg (89% der Theorie)
Schmelzpunkt: 231-233°C (unter Zersetzung).
287 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbon
säure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino-1,3,3a,4,7,7a-
hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und 3 ml
Acetonitril zwei Stunden unter Stickstoff bei 60°C gerührt. Der Niederschlag wird
isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 380 mg (94% der Theorie)
Schmelzpunkt: <300°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 380 mg (94% der Theorie)
Schmelzpunkt: <300°C (unter Zersetzung).
317 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(cis-2-fluorcyclopropyl) 1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 300 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff zwei Stunden bei 60°C gerührt. Es wird mit
Eiswasser versetzt, der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 7 gestellt, der
Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 310 mg (74% der Theorie)
Schmelzpunkt: 229-230°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 310 mg (74% der Theorie)
Schmelzpunkt: 229-230°C (unter Zersetzung).
317 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(cis-2-fluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-
Amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml
Dimethylformamid und 3 ml Acetonitril unter Stickstoff sechs Stunden bei 60°C
gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit
Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 330 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 206-208°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 330 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 206-208°C (unter Zersetzung).
317 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(cis-2-fluorcyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-
Methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml
Dimethylformamid und 3 ml Acetonitril zwei Stunden unter Stickstoff bei 60°C
gerührt. Der Niederschlag wird isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 370 mg (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 199-200°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 370 mg (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 199-200°C (unter Zersetzung).
353 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1 (4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 300 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-
hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und 3 ml
Acetonitril unter Stickstoff zehn Stunden bei 60°C gerührt. Es wird mit Eiswasser
versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 410 mg (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 279-280°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 410 mg (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 279-280°C (unter Zersetzung).
353 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-methyl-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff 16 Stunden bei 80°C gerührt. Der Ansatz wird mit
Wasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 400 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt: 251-253°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 400 mg (86% der Theorie)
Schmelzpunkt: 251-253°C (unter Zersetzung).
353 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril zehn Stunden unter Stickstoff bei 60°C gerührt. Der Niederschlag
wird isoliert und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 410 mg (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 238-240°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 410 mg (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 238-240°C (unter Zersetzung).
1,05 g (3,5 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 1,62 g (7,7 mMol) (3aα,4α,7aβ)-4-Ethoxycarbonylamino-
1,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 10,5 ml Dimethylformamid
und 10,5 ml Acetonitril unter Stickstoff acht Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem
Abkühlen wird der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Der Rückstand (1,2 g) werden in 25 ml 10%iger Kalilauge und 12,5 ml Ethylenglykol
sechs Stunden auf 130°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird mit 25 ml Methanol
versetzt und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 4-5 gestellt. Der ausfallende
Feststoff wird isoliert und erneut in einem Gemisch aus 17,5 ml Methanol und 17,5 ml
Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure auf 2-3
gestellt, der Festoff isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 600 mg (42% der Theorie)
Schmelzpunkt: 259-260°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 600 mg (42% der Theorie)
Schmelzpunkt: 259-260°C (unter Zersetzung).
282 mg (1 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-
3-carbonsäure werden mit 303 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-
hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und 3 ml
Acetonitril unter Stickstoff sechs Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird
mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 340 mg (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 259-260°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 340 mg (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 259-260°C (unter Zersetzung).
282 mg (1 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-
3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-methyl-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff sechs Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 310 mg (77% der Theorie)
Schmelzpunkt 230-232°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 310 mg (77% der Theorie)
Schmelzpunkt 230-232°C (unter Zersetzung).
282 mg (1 mMol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-
3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff zwei Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 290 mg (72% der Theorie)
Schmelzpunkt: 231-233°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 290 mg (72% der Theorie)
Schmelzpunkt: 231-233°C (unter Zersetzung).
305 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 303 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-
hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und 3 ml
Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird
mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 340 mg (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 241-242°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 340 mg (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 241-242°C (unter Zersetzung).
305 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-methyl-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 310 mg (73% der Theorie)
Schmelzpunkt: 212-214°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 310 mg (73% der Theorie)
Schmelzpunkt: 212-214°C (unter Zersetzung).
305 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 340 mg (80% der Theorie)
Schmelzpunkt: 220-221°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 340 mg (80% der Theorie)
Schmelzpunkt: 220-221°C (unter Zersetzung).
354 mg (1 mMol) 7-Chlor-8-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-napht
hyridin-3-carbonsäure werden mit 303 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 380 mg (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 261-263°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 380 mg (83% der Theorie)
Schmelzpunkt: 261-263°C (unter Zersetzung).
354 mg (1 mMol) 7-Chlor-8-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-napht
hyridin-3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethyl
formamid und 3 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach
dem Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit
Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 410 mg (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 158-162°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 410 mg (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 158-162°C (unter Zersetzung).
177 mg (0,5 mMol) 7-Chlor-8-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 167 mg (1,1 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-
Methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 1,5 ml
Dimethylformamid und 1,5 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C
gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert
und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 170 mg (72% der Theorie)
Schmelzpunkt: 209-210°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 170 mg (72% der Theorie)
Schmelzpunkt: 209-210°C (unter Zersetzung).
313 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,6-napht
hyridin-3-carbonsäure werden mit 303 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Amino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 320 mg (77% der Theorie)
Schmelzpunkt: 225-227°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 320 mg (77% der Theorie)
Schmelzpunkt: 225-227°C (unter Zersetzung).
312 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,6-napht
hyridin-3-carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-Amino-7-
methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethyl
formamid und 3 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 80°C gerührt. Nach
dem Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit
Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 320 mg (74% der Theorie)
Schmelzpunkt: 164-166°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 320 mg (74% der Theorie)
Schmelzpunkt: 164-166°C (unter Zersetzung).
313 mg (1 mMol) 7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-
carbonsäure werden mit 330 mg (2,2 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-Methylamino
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 3 ml Dimethylformamid und
3 ml Acetonitril unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. An
schließend wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril
verrührt.
Ausbeute: 340 mg (79% der Theorie)
Schmelzpunkt: 165-167°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 340 mg (79% der Theorie)
Schmelzpunkt: 165-167°C (unter Zersetzung).
238 mg (0,75 mMol) 7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 230 mg (1,65 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-
Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 2,2 ml
Dimethylformamid und 2,2 ml Acetonitril unter Stickstoff über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, der Niederschlag
isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 230 mg (71% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-226°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 230 mg (71% der Theorie)
Schmelzpunkt: 224-226°C (unter Zersetzung).
238 mg (0,75 mMol) 7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 250 mg (1,65 mMol) (3aα,4β,7β,7aα)-4-
Amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 2,2 ml
Dimethylformamid und 2,2 ml Acetonitril unter Stickstoff drei Stunden bei 60°C
gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, mit Eiswasser versetzt, der
Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 190 mg (59% der Theorie)
Schmelzpunkt: 208-210°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 190 mg (59% der Theorie)
Schmelzpunkt: 208-210°C (unter Zersetzung).
248 mg (0,75 mMol) 7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl-1,4-dihydro-5-methyl-
4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 230 mg (1,65 mMol) (3aα,4β,7aα)-
4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 2,2 ml Dimethyl
formamid und 2,2 ml Acetonitril unter Stickstoff vier Stunden bei 60°C gerührt. Die
Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt, der
Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 210 mg (65% der Theorie)
Schmelzpunkt: 164-166°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 210 mg (65% der Theorie)
Schmelzpunkt: 164-166°C (unter Zersetzung).
496 mg(1,5 mMol)7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6--
naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 500 mg (3,3 mMol) (3aα,4β,7aα)-4-
Methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 4,4 ml
Dimethylformamid und 4,4 ml Acetonitril unter Stickstoff zwei Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, mit
Eiswasser versetzt, der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 7 gestellt, der
Niederschlag isoliert und mit Acetonitril verrührt.
Ausbeute: 550 mg (82% der Theorie)
Schmelzpunkt: 150-152°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 550 mg (82% der Theorie)
Schmelzpunkt: 150-152°C (unter Zersetzung).
496 mg( 1,5 mMol) 7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-
naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 420 mg (1,5 mMol) (1S,6S)-2,8-
Diazabicyclo[4.3.0]nonan in einem Gemisch aus 4,4 ml Dimethylformamid und 4,4 ml
Acetonitril unter Argon zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel
werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, der pH-Wert mit
verdünnter Salzsäure auf 7 gestellt, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 550 mg (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 147-149°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 550 mg (87% der Theorie)
Schmelzpunkt: 147-149°C (unter Zersetzung).
248 mg (0,75 mMol) 7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure werden mit 230 mg (1,65 mMol) (3aα,4α,7aα)-4-
Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol in einem Gemisch aus 2,2 ml Dimethyl
formamid und 2,2 ml Acetonitril unter Stickstoff zwei Stunden bei 60°C gerührt. Die
Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, mit Eiswasser versetzt, der pH-Wert mit
verdünnter Salzsäure auf 7 gestellt, der Niederschlag isoliert und mit Acetonitril
verrührt.
Ausbeute: 298 mg (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 179-180°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 298 mg (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 179-180°C (unter Zersetzung).
Claims (12)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden
in welcher
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder C₁-C₃-Alkoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, für gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl oder Halogen substituiertes C₃-C₆- Cycloalkyl, C₂-C₄-Alkenyl, ferner für C₁-C₃-Alkoxy, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 C- Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂- NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substitu iertes C₁-C₃-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C- Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Vinyl, Ethinyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann, in Form von Racematen oder als enantiomerenreine Verbin dungen, deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Naphthyridonsäuren.
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder C₁-C₃-Alkoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl, für gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl oder Halogen substituiertes C₃-C₆- Cycloalkyl, C₂-C₄-Alkenyl, ferner für C₁-C₃-Alkoxy, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 3 C- Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis dreifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂- NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substitu iertes C₁-C₃-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C- Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Vinyl, Ethinyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann, in Form von Racematen oder als enantiomerenreine Verbin dungen, deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Naphthyridonsäuren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel (I),
in welcher
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluor substituiertes C₁-C₂- Alkyl, für gegebenenfalls durch Fluor substituiertes C₃-C₅-Cycloalkyl, Vinyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂- NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substitu iertes C₁-C₂-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C- Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyridonsäuren.
in welcher
R¹ für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluor substituiertes C₁-C₂- Alkyl, für gegebenenfalls durch Fluor substituiertes C₃-C₅-Cycloalkyl, Vinyl, Amino, Monoalkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 C-Atomen je Alkylgruppe oder für gegebenenfalls durch Halogen ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl,
X¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂- NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substitu iertes C₁-C₂-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C- Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyridonsäuren.
3. Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclo propyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂- NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C- Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyridonsäuren.
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclo propyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl,
Z für Reste der Strukturen worin
R³ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR⁵R⁶, Hydroxymethyl oder -CH₂- NR⁵R⁶ steht,
wobei
R⁵ Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C- Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl und
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4′ für Wasserstoff oder Methyl,
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionsalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrundeliegenden Naphthyridonsäuren.
4. 8-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5-methyl-7-[(3aα,4β,7aα)-4-methylamino-
1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbo-nsäure der
Formel
und dessen pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze
sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, der Formel
(I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II)
in welcher
R¹, R², X¹, und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
X² für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel (III)Z-H (III)in welcher
Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
R¹, R², X¹, und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
X² für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel (III)Z-H (III)in welcher
Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
6. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4.
7. Antimikrobielle Mittel, enthaltend Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 bei der
Bekämpfung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 bei der
Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.
10. Verbindungen der Formel (II)
in denen
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclopropyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl und
X² für Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, steht und
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
mit Ausnahme der Verbindungen und deren Methyl- und Ethylester.
R¹ für Methyl, Ethyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Cyclopropyl oder für gegebenenfalls durch Fluor ein- bis zweifach substituiertes Phenyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
X¹ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl und
X² für Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, steht und
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
mit Ausnahme der Verbindungen und deren Methyl- und Ethylester.
11. Verbindungen gemäß Anspruch 10 aus der Gruppe bestehend aus
7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbo-nsäure,
7,8-Dichlor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin--3- carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-,
7,8-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3- carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3 -carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,6- naphthyridin-3-carbonsäure,
9-Chlor-3-methyl-6-oxo-3,6-dihydro-2H-1-oxa-3a,8-diazaphenalen-5- carbonsäure,
7-Chlor-8-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyr-idin-3- carbonsäure,
6,7-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridi-n-3- carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-5-methyl-4 -oxo-1,6- naphthyridin-3-carbonsäure.
7,8-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbo-nsäure,
7,8-Dichlor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin--3- carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-,
7,8-Dichlor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3- carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyridin-3 -carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,6- naphthyridin-3-carbonsäure,
9-Chlor-3-methyl-6-oxo-3,6-dihydro-2H-1-oxa-3a,8-diazaphenalen-5- carbonsäure,
7-Chlor-8-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,6-naphthyr-idin-3- carbonsäure,
6,7-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,6-naphthyridi-n-3- carbonsäure,
7,8-Dichlor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-5-methyl-4 -oxo-1,6- naphthyridin-3-carbonsäure.
12. Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Vinyl, Ethinyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
X¹ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
X² für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
mit Ausnahme der Verbindung
A für C-R⁷ steht, worin
R⁷ für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Vinyl, Ethinyl, Hydroxy oder Methoxy steht oder auch gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur bilden kann,
X¹ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Methyl oder Trifluormethyl,
X² für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht,
mit Ausnahme der Verbindung
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