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DE19504504A1 - New orally active thrombin inhibiting peptide cpds. - Google Patents

New orally active thrombin inhibiting peptide cpds.

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Publication number
DE19504504A1
DE19504504A1 DE1995104504 DE19504504A DE19504504A1 DE 19504504 A1 DE19504504 A1 DE 19504504A1 DE 1995104504 DE1995104504 DE 1995104504 DE 19504504 A DE19504504 A DE 19504504A DE 19504504 A1 DE19504504 A1 DE 19504504A1
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DE
Germany
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alkyl
aryl
cycloalkyl
formula
opt
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Withdrawn
Application number
DE1995104504
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German (de)
Inventor
Hans-Joachim Dr Boehm
Hans Wolfgang Dr Hoeffken
Wilfried Dr Hornberger
Stefan Dr Koser
Helmut Dr Mack
Thomas Dr Pfeiffer
Werner Dr Seitz
Thomas Dr Zierke
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Priority to US08/875,515 priority patent/US5932567A/en
Priority to EP96903987A priority patent/EP0809651A1/en
Priority to PCT/EP1996/000472 priority patent/WO1996024609A1/en
Priority to HU9800634A priority patent/HUP9800634A3/en
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Abstract

Novel thrombin inhibitors consist of N-terminal sulphonylated peptidic p-amidino-benzamide cpds. of formula (I): R1-SO2-A-B-NH-D-C(=NH)(NH2) (I) and their stereoisomers and acid addn. salts. The amidino function may be in mono- or bis-protected form. R1 = OH, 1-20C alkyl, 1-3C fluoroalkyl, 3-8C cycloalkyl, aryl(1-10C) alkyl, aryl, heteroaryl, R2OOC-(CH2)n- or R2R3N; R2, R3 = H, 1-10C alkyl, aryl or aryl-(1-10C)alkyl or together form 2-7C alkylene which opt. includes a fused aryl or heteroaryl residual or O, S, NH or substd. N as heteroatom; n = 1-4; A = -NH-CR4R5-CO-, R4 = H, 1-8C alkyl, 3-7C cycloalkyl, aryl or aryl-(1-3C)alkyl; R<5> = H, 1-8C alkyl, 3-7C cycloalkyl or (3-7C)cycloalkyl-CH2 (where one CH2 is opt. replaced by O, S or NR6), bicycloalkyl, bicyclo-alkylmethyl, adamantyl, adamantylmethyl, trimethylsilyl-(1-4C)alkyl, aryl, aryl-(1-3C)alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(1-3C)alkyl or (if R4 = H) 1-8C alkyl monosubstd. by SR6, OR6 or CONR7R8; or R4+R5 = 2-6C alkylene (opt. fused with aryl); R6 = H, 1-8C alkyl or aryl-(1-3C) alkyl; R7, R8 = H, 1-4C alkyl or 3-7C cycloalkyl or together form 3-6C alkylene; B = cyclic alpha -aminoacid residue of formula (a); m = 2-4; one H in the ring of (a) is opt. replaced by OH or 1-3C alkyl if m = 3 or 4, one ring CH2 in (a) is opt. replaced by O, S, NH or N-(1-4C alkyl) and/or two vicinal H are replaced by a double bond, a fused aromatic ring or a 4-6C methylene chain; D = benzyl or heterocyclic analogue residue of formula (D1)-(D3), R9 = F, Cl, Br, NO2, R15O, R15OOC-, R15OCH2, R15NHCO, R15NH, R15CONH or R15OOCCH2O2; R15 = H, 1-6C alkyl, benzyl or phenyl; R10, R11 = H, 1-4C alkyl or OR15; or R9 + R10 or R11 = fused benzene ring or 3-5C alkylene (with 1 or 2 C opt. replaced by O); R12 = H or 1-4C alkyl; R13 = 1-4C alkyl, phenyl-(1-4C)alkyl, R15CO, CF2CO, C2F5CO, R15OCH2, R15OOC, R15OCH2CO, R15OOCCO or R15NHCOCO; R14 = H, 1-4C alkyl, F, Cl, Br, NO2, R15O, R15OOC, R15OCH2, R15CO, R15CONH, R15NHCO or R15OOCOCH2O; W, X, Y, Z = CH or N, provided that \- 1 is N, the ring in (D3) is opt. substd. by 1 or 2 of 1-4C alkyl, OH, 1-4C alkoxy, CF3, F, Cl, Br, 1-4C alkylthio and O(CH2)mCOOR6, m = 1-4. Also claimed are: (1) intermediates of formulae (VII)-(X) (where in (VII) the amidine function is opt. in mono- or bis-protected form), H2N-D-CN (VII), H2N-D-C(=NH)(NH2) (VIII), R1SO2-A-B-NH-D-CN (IX) and R1SO2-A-B-NH-D-C(=NH)(NHOH) (X), and (2) cpds. contg. the structural fragment of formula (XI): -C(=O)-NH-D-C(NH2)(=NH) (XI).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft peptidische p-Amidino-heteroa­ rylmethylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonyl­ resten, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Thrombin­ inhibitoren.The present invention relates to peptidic p-amidino heteroa rylmethylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl residues, their production and their use as thrombin inhibitors.

EP 601 459 beschreibt heterocyclische Thrombininhibitoren, die eine Sulfonamidgruppe aufweisen.EP 601 459 describes heterocyclic thrombin inhibitors which have a sulfonamide group.

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Thrombin­ inhibitoren der FormelThe present invention relates to heterocyclic thrombin inhibitors of the formula

sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch ver­ träglichen Säuren, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
R¹ OH, C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₃-Fluoralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Aryl-C₁-C₁₀-alkyl, Aryl, Heteroaryl, R²OOC-(CH₂)n- oder R³R²N, wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₁₀-Alkyl oder zusammen eine C₂-C₇-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, und n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
A ein α-Aminosäurerest der Formel IIas well as their stereoisomers and their salts with physiologically tolerable acids, in which the substituents have the following meanings:
R¹ OH, C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₃-fluoroalkyl, C₃-C₈-cycloalkyl, aryl-C₁-C₁₀-alkyl, aryl, heteroaryl, R²OOC- (CH₂) n - or R³R²N, where R² and R³ are the same or different and are hydrogen, C₁-C₁₀-alkyl, aryl, aryl-C₁-C₁₀-alkyl or together a C₂-C₇-alkylene chain, to which an aryl or heteroaryl radical is optionally fused or which has a hetero atom (O, S, NH or may contain substituted N) and n denotes the number 1, 2, 3 or 4,
A is an α-amino acid residue of the formula II

worin
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wobei eine CH₂-Gruppe durch O, S, NR⁶ ersetzt sein kann, (CH₃)₃Si-C₁-C₄-alkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl oder - falls R⁴ = H - ein C₁-C₈-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch SR⁶, OR⁶, CO-OR⁶ (R⁶ = Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl) oder CONR⁷R⁸ (R⁷, R⁸ sind gleich oder verschieden und bedeuten H, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl bzw. zusammen eine C₃-C₆-Alkylenkette) ersetzt ist oder
R⁴ und R⁵ zusammen eine C₂-C₆-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,
B: ein cyclischer a-Aminosäurerest der Formel IIIwherein
R⁴ is hydrogen, C₁-C₈-alkyl, C₃-C₇-cycloalkyl, aryl or aryl-C₁-C₃-alkyl,
R⁵ is hydrogen, C₁-C₈-alkyl, C₃-C₇-cycloalkyl, where a CH₂ group can be replaced by O, S, NR⁶, (CH₃) ₃Si-C₁-C₄-alkyl, aryl or aryl-C₁-C₃-alkyl or - if R⁴ = H - a C₁-C₈-alkyl radical in which a hydrogen atom by SR⁶, OR⁶, CO-OR⁶ (R⁶ = hydrogen, C₁-C₈-alkyl or aryl-C₁-C₃-alkyl) or CONR⁷R⁸ (R⁷, R⁸ are the same or different and mean H, C₁-C₄-alkyl, C₃-C₇-cycloalkyl or together a C₃-C₆-alkylene chain) is replaced or
R⁴ and R⁵ together form a C₂-C₆ alkylene chain, which may contain a fused-on aryl radical,
mean,
B: a cyclic a-amino acid residue of the formula III

worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder C₁-C₃-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH₂-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH- oder N-C₁-C₄-Alkyl und/oder zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung oder durch einen ankondensierten Aromaten oder eine Methylenkette mit 4-6 C-Atomen ausgetauscht sein können.where m is the number 2, 3 or 4 and a hydrogen on Ring through a hydroxy or C₁-C₃ alkyl group and - if m = 3 or 4 - a CH₂ group in the ring through oxygen, Sulfur, NH- or N-C₁-C₄-alkyl and / or two vicinale Hydrogen atoms through a double bond or through one condensed aromatics or a methylene chain with 4-6 C atoms can be exchanged.

W, X, Y, Z: CH oder N, wobei jedoch mindestens einer der Reste N ist und der Ring durch 1 oder 2 der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: C₁-C₄-Alkyl, OH, O-C₁-C₄-Alkyl, CF₃₁ F, Cl, Br, SC₁-C₄-Alkyl, O(CH₂)n COOR⁶ (n = 1-4).W, X, Y, Z: CH or N, but at least one of the radicals is N and the ring can be substituted by 1 or 2 of the following radicals: C₁-C₄-alkyl, OH, O-C₁-C₄-alkyl , CF₃₁ F, Cl, Br, SC₁-C₄-alkyl, O (CH₂) n COOR⁶ (n = 1-4).

Der Begriff "Aryl" bezeichnet überall mono- oder bicyclische aro­ matische Gruppen, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringsystem enthalten, z. B. Phenyl oder Naphthyl, und mit bis zu drei glei­ chen oder verschiedenen Substituenten versehen sein können.The term "aryl" denotes mono- or bicyclic aro everywhere Matic groups that have 6 to 10 carbon atoms in the ring system included, e.g. As phenyl or naphthyl, and with up to three of the same Chen or different substituents can be provided.

Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich überall auf 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe, die 1 oder 2 Heteroatome wie N, O oder S enthalten können und an die ein Arylring beispielsweise ein Phenylring ankondensiert sein kann. The term "heteroaryl" refers to 5- or anywhere 6-membered aromatic rings containing 1 or 2 heteroatoms such as N, O or can contain S and to which an aryl ring, for example a phenyl ring may be fused.  

Bevorzugte Substituenten R¹ sind: OH, C₁-C₁₀-Alkyl, CF₃CH₂, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl (besonders Benzyl und Phenethyl), Naphthyl-C₁-C₄-alkyl, Pyridyl, Isochinolyl, NH₂, C₁-C₄-Mono- bzw. Dialkylamino, Piperidinyl.Preferred substituents R¹ are: OH, C₁-C₁₀ alkyl, CF₃CH₂, phenyl, Naphthyl, phenyl-C₁-C₄-alkyl (especially benzyl and phenethyl), Naphthyl-C₁-C₄-alkyl, pyridyl, isoquinolyl, NH₂, C₁-C₄-mono- or Dialkylamino, piperidinyl.

Als Aminosäuren A, die bevorzugt in der D-Konfiguration vor­ liegen, seien besonders erwähnt: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenyl- bzw. Cyclohexylglycin, Phenyl- bzw. Cyclo­ hexylalanin, Diphenyl- bzw. Dicyclohexylalanin, wobei in den Resten vorhandene Phenylringe durch bis zu drei gleiche oder verschiedene C₁-C₄-Alkyl-, O-C₁-C₄-Alkyl-, OH-, F-, Cl- oder COOR⁶-Reste substituiert sein können, Asparaginsäure, Glutamin­ säure, Asparagin, Glutamin, wobei das N-Atom gewünschtenfalls eine oder zwei Alkylgruppen tragen kann oder Teil eines C₄-C₈-Rin­ ges ist, Serin, Homoserin, Threonin, wobei die Carboxyl- bzw. Hy­ droxylgruppe durch einen C₁-C₈-Alkylrest verestert bzw. verethert sein kann.As amino acids A, which are preferred in the D configuration are particularly noteworthy: glycine, alanine, valine, leucine, Isoleucine, phenyl- or cyclohexylglycine, phenyl- or cyclo hexylalanine, diphenyl or dicyclohexylalanine, where in the Residual phenyl rings by up to three identical or various C₁-C₄ alkyl, O-C₁-C₄ alkyl, OH, F, Cl or COOR⁶ residues can be substituted, aspartic acid, glutamine acid, asparagine, glutamine, the N atom if desired can carry one or two alkyl groups or part of a C₄-C₈-Rin is serine, homoserine, threonine, the carboxyl or Hy droxyl group esterified or etherified by a C₁-C₈ alkyl radical can be.

Als cyclische, bevorzugt L-konfigurierte Aminosäuren B seien erwähnt:As cyclic, preferably L-configured amino acids B are mentioned:

Bevorzugte heteroaromatische Amidinverbindungen sind:Preferred heteroaromatic amidine compounds are:

Weiter bevorzugt sind folgende heteroaromatische Amidinverbindun­ genThe following heteroaromatic amidine compounds are further preferred gene

wobei die Aromaten ein oder mehrere der folgenden Substituenten tragen: C₁-C₄-Alkyl, OH, OC₁-C₄-Alkyl, F, Cl, Br.wherein the aromatics have one or more of the following substituents wear: C₁-C₄-alkyl, OH, OC₁-C₄-alkyl, F, Cl, Br.

Folgende Substanzen seien vorzugsweise genannt:
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-5-pyraz)methyl
Et-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-2-F-3-pic
CF₃-CH₂-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-6-am-2-OH-3-pic
n-Bu-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-BzO-3-pic
n-Bu-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-OH-3-pic
n-Octyl-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-i-PrO-3-pic
Benzyl-SO₂-(D)-Phe-Pro-NH-6-am-2-O CH₂COOMe-3-pic
i-Propyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-6-Cl-2-pic
Phenyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-MeO-2-pic
2-Naphthyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-OH-2-pic
3-Pyridyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-Me-2-pic
2-Thienyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-4-Me-2-pic
N-Piperidinyl-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-5-am-3-MeO-2-pic
H₂N-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(5-am-4,6-Cl₂-2-pyrim)methyl
Me₂N-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-4,6-(OH)2-5-pyrim)methyl
EtHN-SO₂-(D)Phe-Pro-NH-(2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe(4-OMe)-Pro-NH-(2-am-4,6-M e₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe(3-OMe)-Pro-NH-(5-am-4,6-(OH)₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe(4-Cl)-Pro-NH-(5-am-4,6-Me₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-6-am-2-Cl-3-pic
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(2-am-4,6-(MeO)₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-(5-am-4,6-(MeO)₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Cha-Pro-NH-2-am-5-pyraz
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-P ro-NH-6-am-2-Cl-3-pic
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(2-am-4,6-(MeO)₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-(5-am-4,6-(MeO)₂-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Dpa-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Dpa-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Dpa(4,4′-MeO)-Pro-NH-6-am-3 -pic
Me-SO₂-(D)Dpa(4,4′-Cl₂)-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D,L)Phg(3,4-Cl₂)-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D,L)Phg(3,4-Cl₂)-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Tbg-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂-(D)Asp(OH)-Pro-NH-(2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim)methyl
Me- SO₂-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-6-am-2-Ne-3-pic
Me-SO₂-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-(5-am-2-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Aze-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Aze-Pro-NH-(2-am4,6-(MeO)₂-5-pyrim)methyl
Me-SO₂-(D)Phe-Pip-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Phe-Pip-Pro-NH-(2-am-5-pyrim)methyl
1-Naphthyl-SO₂-Gly-Pro-NH-5-am-2-pic
1-Naphthyl-SO₂-Gly-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
HOOC-(CH₂)₃-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
HOOC-(CH₂) ₃-SO₂-(D)Chg-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂-(D)Ser(t-Bu)-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-(D)Ser(t-Bu)-Pro-NH-5-am-2-pic
HO₃S-(D)Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-TMSiA-Pro-NH-6-am-3-pic
Die in dieser Übersicht verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
am = amidino,
Asp = Asparaginsäure,
Aze = Azetidin-2-carbonsäure,
Cha = Cyclohexylalanin,
Chg = Cyclohexylglycin,
Dpa - Diphenylalanin,
Phe Phenylalanin,
Phg = Phenylglycin,
pic = picolyl,
Pip = Pipecolinsäure,
Pro = Prolin,
pyrim = pyrimidyl,
pyraz = pyrazinyl,
Ser = Serin,
Tbg = t-Butylglycin,
TMSiA = Trimethylsilylalanin
Gegenstand der Erfindung sind weiter die Verbindungen der For­ meln IV, V, VI und VIIThe following substances are preferably mentioned:
Me-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂- (D) Phe-Pro-NH- (2-am-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂- (D) Phe-Pro-NH- (2-am-5-pyraz) methyl
Et-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-6-am-2-F-3-pic
CF₃-CH₂-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-6-am-2-OH-3-pic
n-Bu-SO₂- (D) -Phe-Pro-NH-6-am-2-BzO-3-pic
n-Bu-SO₂- (D) -Phe-Pro-NH-6-am-2-OH-3-pic
n-Octyl-SO₂- (D) -Phe-Pro-NH-6-am-2-i-PrO-3-pic
Benzyl-SO₂- (D) -Phe-Pro-NH-6-am-2-O CH₂COOMe-3-pic
i-Propyl-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-5-am-6-Cl-2-pic
Phenyl-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-5-am-3-MeO-2-pic
2-Naphthyl-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-5-am-3-OH-2-pic
3-pyridyl-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-5-am-3-Me-2-pic
2-Thienyl-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-5-am-4-Me-2-pic
N-piperidinyl-SO₂- (D) Phe-Pro-NH-5-am-3-MeO-2-pic
H₂N-SO₂- (D) Phe-Pro-NH- (5-am-4,6-Cl₂-2-pyrim) methyl
Me₂N-SO₂- (D) Phe-Pro-NH- (2-am-4,6- (OH) 2-5-pyrim) methyl
EtHN-SO₂- (D) Phe-Pro-NH- (2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Phe (4-OMe) -Pro-NH- (2-am-4,6-M e₂-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Phe (3-OMe) -Pro-NH- (5-am-4,6- (OH) ₂-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Phe (4-Cl) -Pro-NH- (5-am-4,6-Me₂-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH- (2-am-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH- (5-am-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH-6-am-2-Cl-3-pic
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH- (2-am-4,6- (MeO) ₂-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH- (5-am-4,6- (MeO) ₂-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Cha-Pro-NH-2-am-5-pyraz
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH- (2-am-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH- (5-am-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂- (D) Chg-P ro-NH-6-am-2-Cl-3-pic
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH- (2-am-4,6- (MeO) ₂-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Chg-Pro-NH- (5-am-4,6- (MeO) ₂-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) dpa-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) dpa-Pro-NH- (2-am-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) dpa (4,4'-MeO) -Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) dpa (4,4'-Cl₂) -Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D, L) Phg (3,4-Cl₂) -Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂- (D, L) Phg (3,4-Cl₂) -Pro-NH- (5-am-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Tbg-Pro-NH-6-am-2-MeO-3-pic
Me-SO₂- (D) Asp (OH) -Pro-NH- (2-am-4,6-Cl₂-5-pyrim) methyl
Me- SO₂- (D) Asp (OMe) -Pro-NH- (2-am-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Asp (OMe) -Pro-NH-6-am-2-Ne-3-pic
Me-SO₂- (D) Asp (OtBu) -Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) Asp (OtBu) -Pro-NH- (5-am-2-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Phe-Aze-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂- (D) Phe-Aze-Pro-NH- (2-am4,6- (MeO) ₂-5-pyrim) methyl
Me-SO₂- (D) Phe-Pip-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) Phe-Pip-Pro-NH- (2-am-5-pyrim) methyl
1-naphthyl-SO₂-Gly-Pro-NH-5-am-2-pic
1-naphthyl-SO₂-Gly-Pro-NH-6-am-2-Me-3-pic
HOOC- (CH₂) ₃-SO₂- (D) Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
HOOC- (CH₂) ₃-SO₂- (D) Chg-Pro-NH-5-am-2-pic
Me-SO₂- (D) Ser (t-Bu) -Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂- (D) Ser (t-Bu) -Pro-NH-5-am-2-pic
HO₃S- (D) Chg-Pro-NH-6-am-3-pic
Me-SO₂-TMSiA-Pro-NH-6-am-3-pic
The abbreviations used in this overview have the following meanings:
am = amidino,
Asp = aspartic acid,
Aze = azetidine-2-carboxylic acid,
Cha = cyclohexylalanine,
Chg = cyclohexylglycine,
Dpa - diphenylalanine,
Phe phenylalanine,
Phg = phenylglycine,
pic = picolyl,
Pip = pipecolic acid,
Pro = proline,
pyrim = pyrimidyl,
pyraz = pyrazinyl,
Ser = serine,
Tbg = t-butylglycine,
TMSiA = trimethylsilylalanine
The invention further relates to the compounds of the formulas IV, V, VI and VII

worin R¹, A, B, W, X, Y und z die angegebene Bedeutung besitzen und wobei in Formel V die Amindinfunktion in mono- oder bisge­ schützter Form (Cbz- oder BOC-Gruppe) vorliegen kann. Die Zwi­ schenprodukte sind neue dienen zur Herstellung der Verbindungen I und sind wertvolle Bausteine für die Synthese von Serinprotease-In­ hibitoren.wherein R¹, A, B, W, X, Y and z have the meaning given and wherein in formula V the amindine function in mono- or bisge protected form (Cbz or BOC group) may be present. The two are new products for the preparation of the compounds I. and are valuable building blocks for the synthesis of serine protease-in hibitors.

Das Strukturfragment der Formel VIIIThe structural fragment of formula VIII

ist neu und als Bestandteil von Serinprotease-Inhibitoren und insbesondere von Thrombin-Inhibitoren wertvoll.is new and as part of serine protease inhibitors and especially valuable from thrombin inhibitors.

Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Wein­ säure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernstein­ säure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin.The compounds of formula I as such or in the form of their salts with physiologically acceptable acids. Examples of such acids are: hydrochloric acid, citric acid, wine  acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, Formic acid, maleic acid, fumaric acid, maleic acid, amber acid, hydroxy succinic acid, sulfuric acid, glutaric acid, Aspartic acid, pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, Oxalic acid, ascorbic acid and acetylglycine.

Die Verbindungen I lassen sich ausgehend von der α-Aminosäure H-A-OH bzw. von der N-geschützten cyclischen Aminosäure B-OH nach Reaktionsschema I bzw. II herstellen.The compounds I can be started from the α-amino acid H-A-OH or from the N-protected cyclic amino acid B-OH Prepare reaction scheme I or II.

Schema I Scheme I

Schema II Scheme II

In den vorstehenden Reaktionsschemen bedeuten R⁹ = H oder C₁-C₄-Alkyl, R¹⁰ = C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Methyl oder t-Butyl, R¹¹ = CN oderIn the above reaction schemes, R⁹ = H or C₁-C₄-alkyl, R¹⁰ = C₁-C₄-alkyl, preferably methyl or t-butyl, R¹¹ = CN or

und P eine Schutzgruppe, bevorzugt t-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz).and P is a protective group, preferably t-butoxycarbonyl (Boc) or Benzyloxycarbonyl (Cbz).

Alternativ können die geschützten Aminosäuren P-A-OH und H-B-OR¹⁰ zum Dipeptid P-A-B-OR¹⁰ gekuppelt werden und anschließend nach Abspaltung von P mit R¹SO₂Cl bzw. von R¹⁰ mit Verbindungen der Formel IV bzw. V umgesetzt werden, wobei die Reaktionsfolge be­ liebig ist.Alternatively, the protected amino acids P-A-OH and H-B-OR¹⁰ to be coupled to the dipeptide P-A-B-OR¹⁰ and then after Elimination of P with R¹SO₂Cl or of R¹⁰ with compounds of Formula IV and V are implemented, the reaction sequence be is lovely.

R¹-SO₂-A-OH kann auch direkt mitR¹-SO₂-A-OH can also directly

zum Endprodukt I bzw. Zwischenprodukt VI gekuppelt werden.be coupled to the final product I or intermediate VI.

Werden Amidin-haltige Zwischenprodukte in geschützter Form bei den vorstehenden Reaktionssequenzen eingesetzt, so werden die Schutzgruppe(n) auf der Endstufe abgespalten.Amidine-containing intermediates in protected form used the above reaction sequences, the Protective group (s) split off on the final stage.

Die erforderlichen Kupplungsreaktionen werden nach Standard­ bedingungen der Peptidchemie durchgeführt (s. M. Bodansky, A. Bodansky "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1084).The required coupling reactions are standard conditions of peptide chemistry carried out (see M. Bodansky, A. Bodansky "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1084).

Boc-Schutzgruppen werden mit HCl/Dioxan oder CF₃COOH/Methy­ lenchlorid, Cbz-Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit NaOH oder LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol. t-Butylester werden mit Säuren, z. B. CF₃COOH, verseift.Boc protective groups are with HCl / dioxane or CF₃COOH / methy lenchloride, Cbz protecting groups hydrogenolytically or with HF cleaved. The saponification of ester functions is carried out with NaOH or LiOH in an alcoholic solvent such as methanol or Ethanol. t-Butyl esters are mixed with acids, e.g. B. CF₃COOH, saponified.

Die Umsetzung mit den Sulfonylchloriden R¹-SO₂Cl in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Diiso­ propylethylamin erfolgt in organischen Lösungsmitteln wie CH₂Cl₂, THF oder DMF. Im Falle freier Carbonsäurefunktionen wird in Ge­ genwart wäßriger Alkalimetallhydroxid- oder -carbonat-Lösungen umgesetzt.The reaction with the sulfonyl chlorides R¹-SO₂Cl in the presence an organic base such as triethylamine, pyridine or N, N-diiso propylethylamine takes place in organic solvents such as CH₂Cl₂, THF or DMF. In the case of free carboxylic acid functions, Ge presently aqueous alkali metal hydroxide or carbonate solutions implemented.

Die Herstellung der Amidine aus den Nitrilvorstufen erfolgt nach der klassischen Pinner-Synthese (R. Roger u. D.G. Neilson, Chem. Rev. 1961, 61, 179) oder bevorzugt nach einer modifizierten Pinner-Synthese, die über Imino-thioestersalze als Zwischenstufe abläuft (H. Vieweg u. a., Pharmazie 1984, 39, 226). Die kataly­ tische Hydrierung von N-Hydroxyamidinen, die durch Addition von Hydroxylamin an die Cyanogruppe zugänglich sind, mit Raney Ni bzw. Pd/C in alkoholischen Lösungsmitteln führt ebenfalls zu Amidinen (B.J. Broughton u. a., J. Med. Chem. 1975, 18, 1117).The amidines are prepared from the nitrile precursors after classical Pinner synthesis (R. Roger and D.G. Neilson, Chem. Rev. 1961, 61, 179) or preferably after a modified Pinner synthesis using imino-thioester salts as an intermediate expires (H. Vieweg et al., Pharmazie 1984, 39, 226). The kataly table hydrogenation of N-hydroxyamidines by the addition of Hydroxylamine are accessible to the cyano group, using Raney Ni or Pd / C in alcoholic solvents also leads to Amidines (B.J. Broughton et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 1117).

Die neuen Verbindungen lassen sich zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolischen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cerebralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogen­ aktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und Verlängerung der Reokklusionszeit.The new compounds can be used for therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events such as deep Venous thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction and unstable angina, continue to treat disseminated people Use intravascular coagulation (DIC). They are also suitable for combination therapy with thrombolytics such as streptokinase, Urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to reduce reperfusion time and prolong the reocclusion time.

Weitere Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thrombinabhängi­ ger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhinderung thrombin­ induzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z. B. bei M. Alzhei­ mer), die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen.Other areas of application are the prevention of thrombin-dependent early reocclusion and later restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasia, preventing thrombin  induced smooth muscle cell proliferation, prevention the accumulation of active thrombin in the CNS (e.g. in M. Alzhei mer), the fight against tumors and the prevention of mechanisms, which lead to adhesion and metastasis of tumor cells.

Ihr besonderer Vorteil liegt darin, daß sie auch nach oraler Gabe wirksam sind.Their particular advantage is that they can also be taken after oral administration are effective.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi­ toneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds according to the invention can be administered orally in the usual way or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperi toneal, rectal). The application can also be used with Vapors or sprays are done through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, the daily is che active ingredient dose per person between about 10 and 2000 mg oral administration and between approximately 1 and 200 mg with parenteral administration. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day Depot form can be given.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma­ lerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gewichtsprozent.The new compounds can be used in the usual galenic Application forms can be applied in solid or liquid form, e.g. B. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way. The active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, flow regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersing agents, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The Application forms thus obtained contain the active ingredient norma Usually in an amount of 0.1 to 99 percent by weight.

Beispiel 1example 1 N-Methylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidino-5-picolyl)amid­ acetatN-methylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin (p-amidino-5-picolyl) amide acetate a) 2-Cyano-5-(azidomethyl)pyridina) 2-Cyano-5- (azidomethyl) pyridine

Zu einer Lösung von 8,8 g (0,07 mMol) 2-Cyano-5-(hydroxy­ methyl)pyridin (WO 83/01446) und 6,9 g Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 14,5 g (0,07 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst in 20 ml Methylenchlorid zugetropft und anschließend 2 h nachgerührt. Nach Ab­ destillieren des Methylenchlorids wurde der Rückstand in einem Gemisch von 50 ml Toluol und 50 ml Dimethylsulfoxid ge­ löst, mit 11,2 g (0,17 Mol) Natriumazid und 0,7 g Tetrabutyl­ ammonium-bromid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.To a solution of 8.8 g (0.07 mmol) of 2-cyano-5- (hydroxy methyl) pyridine (WO 83/01446) and 6.9 g triethylamine in 200 ml Methylene chloride was 14.5 g (0.07 mol) at room temperature Trifluoroacetic anhydride dissolved in 20 ml methylene chloride added dropwise and then stirred for 2 h. After Ab The residue was distilled in a mixture of 50 ml of toluene and 50 ml of dimethyl sulfoxide  dissolves with 11.2 g (0.17 mol) of sodium azide and 0.7 g of tetrabutyl ammonium bromide and overnight at room temperature stirred.

Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ und Abdestillieren des Ethers verblieben 6,8 g gelbliche Kri­ stalle, die ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion ein­ gingen.The reaction mixture was poured into 300 ml of water and extracted several times with ether. After drying with Na₂SO₄ and Distilling off the ether left 6.8 g of yellowish crystals stall that without further purification in the subsequent reaction went.

b) 2-Cyano-5-(aminomethyl)pyridinb) 2-cyano-5- (aminomethyl) pyridine

Die nach a) erhaltene Verbindung wurde in 45 ml Tetrahydro­ furan und 1,2 ml Wasser gelöst und unter Rühren portionsweise mit 11,2 g Triphenylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Raumtemperatur stehen.The compound obtained according to a) was in 45 ml of tetrahydro furan and 1.2 ml of water and dissolved in portions with stirring mixed with 11.2 g triphenylphosphine. The reaction mixture stayed overnight at room temperature.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 100 ml Ether aufgenommen, das ausgefallene Triphenylphosphin­ oxid abgesaugt und das Filtrat mit etherischer Salzsäure auf pH2 eingestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abge­ saugt, mit Ether gewaschen und nacheinander mit Toluol und heißem Isopropanol digeriert. Man isolierte 4,7 g (40%) Hydrochlorid, Fp.: 253-256°C (Zersetzung).After the solvent had been distilled off, the residue was dissolved in 100 ml ether added, the precipitated triphenylphosphine suctioned off oxide and the filtrate with ethereal hydrochloric acid pH2 adjusted. The precipitated hydrochloride was abge sucks, washed with ether and successively with toluene and digested hot isopropanol. 4.7 g (40%) were isolated Hydrochloride, m.p .: 253-256 ° C (decomposed).

c) Boc-D-phenylalanyl-prolin-(6-cyano-3-picolyl)amidc) Boc-D-phenylalanyl-prolin (6-cyano-3-picolyl) amide

Zu einer Lösung von 2,11 g (12,5 mMol) 2-Cyano-5-(amino­ methyl)pyridin und 4,5 g (12,5 mMol) Boc-D-Phe-Pro-OH in 70 ml CH₂Cl₂ tropfte man bei -5°C 8,12 g Diisopropylethylamin und anschließend 11 ml (15 mMol) Propan-phosphonsäureanhydrid (50%ige Lösung in Essigester). Es wurde 2 h nachgerührt, wo­ bei man die Temperatur von -5° auf 20°C ansteigen ließ. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonat- und 5%iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrock­ net und zur Trockene eingeengt. Man erhält einen schwach gelblichen kristallinen Rückstand, Fp.: 167-170°C, der ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion einging.To a solution of 2.11 g (12.5 mmol) of 2-cyano-5- (amino methyl) pyridine and 4.5 g (12.5 mmol) of Boc-D-Phe-Pro-OH in 70 ml of CH₂Cl₂ was added dropwise at -5 ° C 8.12 g of diisopropylethylamine and then 11 ml (15 mmol) of propane-phosphonic anhydride (50% solution in ethyl acetate). The mixture was stirred for 2 hours, where when the temperature was allowed to rise from -5 ° to 20 ° C. The organic phase was washed with water, 5% sodium bicarbonate and Washed 5% citric acid solution, dried over Na₂SOrock net and concentrated to dryness. You get a weak one yellowish crystalline residue, mp: 167-170 ° C, the without further purification was included in the subsequent reaction.

d) N-Methylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(6-amidino-3-pico­ lyl)amid-acetatd) N-methylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin- (6-amidino-3-pico lyl) amide acetate

Die vorstehende Verbindung wurde in 70 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 80 ml HCl-gesättigtem Essigester versetzt. Nach kurzer Zeit schied sich ein Niederschlag aus, der durch Zugabe von Ether vervollständigt wurde. Dieser wurde abgesaugt, mit Ether HCl-frei gewaschen und im Vakuum getrocknet.The above compound was dissolved in 70 ml of CH₂Cl₂ and mixed with 80 ml of HCl-saturated ethyl acetate. After short A precipitate separated out by adding  Ether was completed. This was vacuumed off with Washed ether free of HCl and dried in vacuo.

2,5 g (6,5 mMol) des vorstehenden Hydrochlorids wurden in 50 ml CH₂Cl₂ suspendiert. Nach Zugabe von 1,35 g (13,5 mMol) Triethylamin entstand eine Lösung, in die bei 0 bis 5°C 0,7 g (6,1 mMol) Methansulfonsäurechlorid gelöst in 10 ml CH₂Cl₂ eingetropft wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raum­ temperatur nachgerührt und anschließend mit Wasser, 5%iger Zitronensäure- und 5%iger NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der zähe, ölige Rückstand aus einem Essigester/Ether-Ge­ misch (1 : 1) auskristallisiert.2.5 g (6.5 mmol) of the above hydrochloride were added in 50 ml of CH₂Cl₂ suspended. After adding 1.35 g (13.5 mmol) Triethylamine formed a solution in which 0.7 g at 0 to 5 ° C (6.1 mmol) methanesulfonic acid chloride dissolved in 10 ml CH₂Cl₂ was dropped. The reaction mixture was 5 h at room temperature stirred and then with water, 5% Citric acid and 5% NaHCO₃ solution shaken out. To Drying over Na₂SO₄ and distilling off the solvent the viscous, oily residue from an ethyl acetate / ether Ge mixed (1: 1) crystallized.

4,1 g der vorstehenden Verbindung und 4 ml Triethylamin wurden in 40 ml Pyridin gelöst, bei 0°C mit H₂S gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Gemäß DC-Kontrolle (CH₂Cl₂/MeOH, 9/1) war die Umsetzung zum Thioamid vollständig. Zur Isolierung wurde das Pyridin im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen und mit Kochsalz-, 5%iger Zitronensäure- und NaHCO₃-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 4,1 g reines kristallines Thio­ amid.4.1 g of the above compound and 4 ml of triethylamine were dissolved in 40 ml of pyridine, saturated at 0 ° C with H₂S and left overnight at room temperature. According to TLC control (CH₂Cl₂ / MeOH, 9/1) was the conversion to the thioamide Completely. The pyridine was isolated in vacuo for isolation largely distilled off, the residue in 250 ml of ethyl acetate added and with saline, 5% citric acid and Washed NaHCO₃ solution. After drying and distilling off the Solvent was obtained 4.1 g of pure crystalline thio amid.

Das Thioamid wurde in 150 ml Aceton gelöst und bei Raum­ temperatur nach Zusatz von 7 ml Methyliodid 6 h stehen gelas­ sen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der amorphe Rück­ stand mit trockenem Ether ausgerührt und anschließend getrocknet. Das S-Methyl-thioimidsäuremethylester-hydroiodid wurde in 50 ml Ethanol gelöst, mit 15 ml 10%iger Ammonium­ acetatlösung versetzt und 3 h auf 60°C erwärmt. Zur Iso­ lierung wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und anschließend das CH₂Cl₂ abdestilliert. Durch Digerieren mit einem Essigester-Diethylether-Gemisch wurden die darin löslichen Verunreinigungen abgetrennt. Das verbliebene Iodid- Acetat-Mischsalz wurde in Aceton/Wasser (3/2) gelöst und mittels eines IRA-Acetat-Ionenaustauschers in das reine Acetat überführt und anschließend gefriergetrocknet. Man iso­ lierte ein weißes amorphes Pulver, FAB-MS (M+H)⁺ = 533. The thioamide was dissolved in 150 ml acetone and in room temperature after addition of 7 ml of methyl iodide stand for 6 hours sen. After removing the solvent, the amorphous back stood out with dry ether and then dried. S-methyl-thioimidic acid methyl ester hydroiodide was dissolved in 50 ml of ethanol, with 15 ml of 10% ammonium Acetate solution added and heated to 60 ° C for 3 h. To the Iso the solvent was removed, the residue in 100 ml of CH₂Cl₂ dissolved, the insoluble components filtered off and then distilled off the CH₂Cl₂. By digesting with an ethyl acetate-diethyl ether mixture soluble contaminants separated. The remaining iodide Mixed acetate salt was dissolved in acetone / water (3/2) and into the pure using an IRA acetate ion exchanger Acetate transferred and then freeze-dried. One iso a white amorphous powder, FAB-MS (M + H) ⁺ = 533.  

Beispiel 2Example 2 N-Methylsulfonyl-D-cyclohexylglycylprolin-(6-amidino-3-pico­ lyl)amid-acetatN-methylsulfonyl-D-cyclohexylglycylproline- (6-amidino-3-pico lyl) amide acetate

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1 aus Boc-D-Cyclohexyl­ glycyl-prolin und 2-Cyano-5-(aminomethyl)pyridin erhalten, FAB-MS: 525 (M-H)⁺.The title compound was analogous to Example 1 from Boc-D-cyclohexyl glycyl-prolin and 2-cyano-5- (aminomethyl) pyridine, FAB-MS: 525 (M-H) ⁺.

Beispiel aExample a

Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:Tablets are made in the usual way on a tablet press of the following composition:

100 mg Substanz des Beispiels 2
240 mg Maisstärke
 27 mg Gelatine
 90 mg Milchzucker
  4,5 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikro­ skopisch feiner Verteilung)
  0,5 mg Magnesiumstearat
  4,5 mg Talcum100 mg substance of example 2
240 mg corn starch
27 mg gelatin
90 mg milk sugar
4.5 mg Aerosil® (chemically pure silica in submicroscopically fine distribution)
0.5 mg magnesium stearate
4.5 mg talc

Beispiel bExample b

In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung her­ gestellt:Dragees of the following composition are produced in the usual way posed:

200 mg Substanz des Beispiels 3
300 mg Kernmasse
350 mg Verzuckerungsmasse200 mg substance of example 3
300 mg core mass
350 mg saccharification mass

Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milch­ zucker und 1 Teil Luviskol® VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Misch­ polymerisat 60 : 40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Ver­ zuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Mais­ stärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so her­ gestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaft­ resistenten Überzug versehen.The core consists of 9 parts corn starch, 3 parts milk sugar and 1 part Luviskol® VA 64 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate mixture polymer 60:40, cf. Pharm. Ind. 1962, 586). The Ver Sugar mass consists of 5 parts of cane sugar, 2 parts of corn starch, 2 parts calcium carbonate and 1 part talc. The so forth Dragees are then made with a gastric juice resistant coating.

Beispiel cExample c

100 g Substanz des Beispiels 1 werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl gelöst und mit 0,1 N NaOH auf pH 6,0 eingestellt, so daß eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml dieser Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.100 g of the substance of Example 1 are placed in 5000 ml of water Addition of NaCl dissolved and adjusted to pH 6.0 with 0.1 N NaOH, so that a blood isotonic solution arises. 5 ml each Solution are filled into ampoules and sterilized.

Claims (4)

1. Heterocyclische Thrombininhibitoren der Formel I sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin die Substituenten folgende Bedeu­ tungen besitzen:
R¹ OH, C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₃-Fluoralkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Aryl-C₁-C₁₀-alkyl, Aryl, Heteroaryl, R²OOC-(CH₂)n- oder R³R²N, wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₁₀-Alkyl oder zusammen eine C₂-C₇-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann- und n die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
A ein α-Aminosäurerest der Formel II worin
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl,
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wobei eine CH₂-Gruppe durch O, S, NR⁶ ersetzt sein kann, (CH₃)₃Si-C₁-C₄-alkyl, Aryl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl oder - falls R⁴ = H - ein C₁-C₈-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch SR⁶, OR⁶, CO-OR⁶ (R⁶ = Wasser­ stoff, C₁-C₈-Alkyl oder Aryl-C₁-C₃-alkyl) oder CONR⁷R⁸ (R⁷, R⁸ sind gleich oder verschieden und bedeuten H, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl bzw. zusammen eine C₃-C₆-Alkylenkette) ersetzt ist oder
R⁴ und R⁵ zusammen eine C₂-C₆-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,
B: ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder C₁-C₃-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH₂-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH- oder N-C₁-C₄-Alkyl und/oder zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung oder durch einen ankondensierten Aromaten oder eine Methylenkette mit 4-6 C-Atomen ausgetauscht sein können.
W, X, Y, Z: CH oder N, wobei jedoch mindestens einer der Reste N ist und der Ring durch 1 oder 2 der folgenden Reste substituiert sein kann: C₁-C₄-Alkyl, OH, O-C₁-C₄-Alkyl, CF₃, F, Cl, Br, SC₁-C₄-Alkyl, O(CH₂)n COOR⁶ (n = 1-4).1. Heterocyclic thrombin inhibitors of the formula I as well as their stereoisomers and their salts with physiologically compatible acids, in which the substituents have the following meanings:
R¹ OH, C₁-C₂₀-alkyl, C₁-C₃-fluoroalkyl, C₃-C₈-cycloalkyl, aryl-C₁-C₁₀-alkyl, aryl, heteroaryl, R²OOC- (CH₂) n - or R³R²N, where R² and R³ are the same or different and are hydrogen, C₁-C₁₀-alkyl, aryl, aryl-C₁-C₁₀-alkyl or together a C₂-C₇-alkylene chain, to which an aryl or heteroaryl radical is optionally fused or which has a hetero atom (O, S, NH or may contain substituted N) and n denotes the number 1, 2, 3 or 4,
A is an α-amino acid residue of the formula II wherein
R⁴ is hydrogen, C₁-C₈-alkyl, C₃-C₇-cycloalkyl, aryl or aryl-C₁-C₃-alkyl,
R⁵ is hydrogen, C₁-C₈-alkyl, C₃-C₇-cycloalkyl, where a CH₂ group can be replaced by O, S, NR⁶, (CH₃) ₃Si-C₁-C₄-alkyl, aryl or aryl-C₁-C₃-alkyl or - if R⁴ = H - a C₁-C₈ alkyl radical in which a hydrogen atom by SR⁶, OR⁶, CO-OR⁶ (R⁶ = hydrogen, C₁-C₈-alkyl or aryl-C₁-C₃-alkyl) or CONR⁷R⁸ (R⁷ , R⁸ are the same or different and mean H, C₁-C₄-alkyl, C₃-C₇-cycloalkyl or together a C₃-C₆-alkylene chain) is replaced or
R⁴ and R⁵ together form a C₂-C₆ alkylene chain, which may contain a fused-on aryl radical,
mean,
B: a cyclic α-amino acid residue of the formula III wherein m is the number 2, 3 or 4 and a hydrogen on the ring through a hydroxy or C₁-C₃ alkyl group and - if m = 3 or 4 - a CH₂ group in the ring through oxygen, sulfur, NH or N -C₁-C₄ alkyl and / or two vicinal hydrogen atoms can be replaced by a double bond or by a fused-on aromatic or a methylene chain with 4-6 C atoms.
W, X, Y, Z: CH or N, but at least one of the radicals is N and the ring can be substituted by 1 or 2 of the following radicals: C₁-C₄-alkyl, OH, O-C₁-C₄-alkyl, CF₃, F, Cl, Br, SC₁-C₄-alkyl, O (CH₂) n COOR⁶ (n = 1-4). 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.2. Compounds of formula I according to claim 1 for use in fighting diseases. 3. Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII worin R¹, A′ B, W, X, Y und Z die angegebene Bedeutung besit­ zen und wobei in Formel V die Amindinfunktion in mono- oder bisgeschützter Form vorliegen kann.3. Compounds of formulas IV, V, VI and VII wherein R¹, A 'B, W, X, Y and Z have the meaning given and where in formula V the amindine function can be in mono- or bisprotected form. 4. Verbindungen enthaltend das Strukturfragment der Formel VIII worin X, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung besitzen.4. Compounds containing the structural fragment of the formula VIII wherein X, X, Y and Z have the meaning given in claim 1.
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