DE19502792A1

DE19502792A1 - New crystal modification of ketoprofen enantiomers

Info

Publication number: DE19502792A1
Application number: DE1995102792
Authority: DE
Inventors: Artur Prof Dr Burger; Kurt T Koller
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-01-30
Filing date: 1995-01-30
Publication date: 1996-08-01

Abstract

Crystal modification II of R(+)- and S(-)-ketoprofen, with improved solubility and plastic formability, is new.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Kristallmodifikation von R- und S-Ketoprofen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in peroralen Darreichungs formen mit verbesserter Bioverfügbarkeit und verbesserter pharmazeutischer Qualität.The invention relates to a novel crystal modification of R- and S-ketoprofen, Process for their preparation and their use in peroral administration forms with improved bioavailability and improved pharmaceutical Quality.

Es ist bereits bekannt, daß nichtsteroidale, entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAID) wie Pirprofen, Benzoxaprofen oder Ibuprofen in verschiedenen Kristall formen vorliegen können (vgl. N. Udupa, Characterization of different crystal forms of Ibuprofen, Tinidazole and Lorazepam Drug Dev. Ind. Pharm. 16, 1591 (1990) oder T. Umeda et al., Physicochemical properties and bioavailability of Benzoxaprofen polymorphs Chem. Pharm. Bull 32, 1637 (1984) oder M. Kuhnert-Brandstätter et al., Beitrag zur Polymorphie von Arzneistoffen, 3. Mitteilung: Mexiletinhydrochlorid, Oxypendyldihydrochlorid, Penbutololsulfat und Pirprofen Sci. Pharm. 55, 13 (1987).It is already known that nonsteroidal, anti-inflammatory agents (NSAID) such as pirprofen, benzoxaprofen or ibuprofen in different crystal can be present (see N. Udupa, Characterization of different crystal Forms of Ibuprofen, Tinidazole and Lorazepam Drug Dev. Ind. Pharm. 16, 1591 (1990) or T. Umeda et al., Physicochemical properties and bioavailability of Benzoxaprofen polymorphs Chem. Pharm. Bull. 32, 1637 (1984) or M. Kuhnert-Brandstätter et al., Contribution to the Polymorphism of Drugs, 3. Statement: mexiletine hydrochloride, oxypendyl dihydrochloride, penbutolol sulphate and Pirprofen Sci. Pharm. 55, 13 (1987).

Für racemisches Ketoprofen berichtet G. G. Liversidge in Analytical Profiles of Drug Substances (Ketoprofen) Vol. 10, K. Florey, Ed. Academic Press, New York, 1981, pp. 443-471 von der Umwandlung einer geschmolzenen amorphen Form in eine (ursprüngliche) Kristallform innerhalb von 10 Tagen. Der Autor zog aus diesem Versuch irrtümlich den Schluß, daß er zwei polymorphe Modifikationen des Ketoprofens beobachtet hätte. In Wirklichkeit beobachtete er das verzögerte Rekristallisieren des racemischen Ketoprofens aus seiner Schmelze. Ein solches Verhalten ist für eine Reihe von organischen Substanzen typisch und bekannt und darf daher nicht mit Polymorphie verwechselt werden.For racemic ketoprofen, G.G. Liversidge reports in Analytical Profiles of Drug Substances (Ketoprofen) Vol. 10, K. Florey, Ed. Academic Press, New York, 1981, pp. 443-471 of the transformation of a molten amorphous form into an (original) crystal form within 10 days. The author moved out this attempt erroneously concludes that he has two polymorphic modifications of ketoprofen. In fact, he watched the delayed Recrystallizing the racemic ketoprofen from its melt. Such Behavior is typical and known for a number of organic substances should therefore not be confused with polymorphism.

Überraschenderweise wurde für das R- und S-Enantiomer des Ketoprofens eine neue Kristallmodifikation II gefunden, die sich von den bekannten Kristallen des Racemats und der Modifikation I der beiden Enantiomeren eindeutig unterscheidet. Die erfindungsgemaße Kristallmodifikation II besitzt eine deutlich bessere Löslich keit als das Racemat und ist plastisch besser verformbar als die bisher bekannte Modifikation I der Enantiomeren. Die bessere Löslichkeit führt zu einer ver besserten Bioverfügbarkeit und die plastische Verformbarkeit und verbesserter pharmazeutische Qualität erleichtert die Direkttablettierung, so daß bisher übliche zusätzliche Granulationsschritte entfallen können.Surprisingly, for the R and S enantiomers of ketoprofen, a found new crystal modification II, different from the well-known crystals of Racemate and modification I of the two enantiomers clearly different. The inventive crystal modification II has a significantly better solubility as the racemate and is plastically better deformable than the previously known Modification I of the enantiomers. The better solubility leads to a ver improved bioavailability and plastic deformability and improved pharmaceutical grade facilitates direct tableting, so that previously common additional granulation steps can be omitted.

Die erfindungsgemäße Modifikation II bildet ähnlich wie die Modifikation I hexagonale, abgeflachte Prismen, deren Enden aber im Fall der Modifikation II deutlich abgestumpft sind. Das Racemat liegt dagegen in Form kleiner, stäbchen förmiger Kristalle vor. Die Modifikation II schmilzt bei ca. 75°C, d. h. ca. 10 unter der Modifikation I, während das Racemat bei ca. 95°C schmilzt (vgl. Abb. 1).Modification II according to the invention, similar to modification I, forms hexagonal, flattened prisms, the ends of which, however, are clearly blunted in the case of modification II. In contrast, the racemate is in the form of small, rod-shaped crystals. The modification II melts at about 75 ° C, ie about 10 under the modification I, while the racemate melts at about 95 ° C (see Fig. 1).

Thermogravimetrische Untersuchungen des Racemats und der beiden Modifikationen I und II zwischen 45 und 175°C erbrachten keine Hinweise auf einen Massenverlust.Thermogravimetric studies of the racemate and the two Modifications I and II between 45 and 175 ° C provided no evidence a mass loss.

Die Modifikationen I und II lassen sich eindeutig mit Hilfe der IR-Spektroskopie sowie der Röntgendiffraktometrie auseinanderhalten. Eine eindeutige Zuordnung kann allein schon durch die IR-Absorption im CO-Valenzschwingungsbereich zwischen 1750 und 1650 cm^-1 erfolgen (vgl. Abb. 2 und 3 und die folgende Tabelle). Modifications I and II can be clearly differentiated by means of IR spectroscopy and X-ray diffractometry. An unambiguous assignment can be made solely by the IR absorption in the CO stretching range between 1750 and 1650 cm ^-1 (see Fig. 2 and 3 and the following table).

Tabelle table

Netzebenenabstände d und relative Intensitäten I charakteristischer Röntgeninterferenzen des Ketoprofen-Racemates (RS) und der Mod. I und II (SI u. SII) Lattice spacings d and relative intensities I characteristic X-ray interferences of the ketoprofen racemate (RS) and the mod. I and II (SI and SII)

Die Modifikation II ist stabil, so konnte z. B. durch Tempern bei 70°C über einen Zeitraum von 1,5 Stunden, durch intensives Verreiben oder durch Verpressen unter einem Druck von 1000 Mpa für einen Zeitraum von 10 Minuten keine Umwandlung in die Modifikation I induziert werden. Nur bei Suspensionen in geeigneten Lösungsmitteln unter intensivem Rühren kann eine Umwandlung in die Modifikation I stattfinden. Bei einer wäßrigen Suspension, die bei etwa 20°C 40 Stunden gerührt wird, findet eine entsprechende Umwandlung in Modifikation I statt.The modification II is stable, so z. B. by annealing at 70 ° C over a Period of 1.5 hours, by intensive trituration or by pressing under no pressure of 1000 Mpa for a period of 10 minutes Conversion to the modification I can be induced. Only for suspensions in suitable solvents with vigorous stirring, a conversion into the Modification I take place. In an aqueous suspension at about 20 ° C Stirred for 40 hours, finds a corresponding transformation in modification I instead of.

Gegenüber dem Racemat zeigt die Modifikation II sowohl der reinen Enan tiomeren als auch ihrer Gemische, z. B. 92% S-Ketoprofen und 8% R-Ketoprofen, eine signifikant bessere Löslichkeit. So ist die Löslichkeit des Racemats bei 38°C und pH 1.5 etwa 77% geringer als die Löslichkeit der Modifikation II von S- Ketoprofen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Racemats aus vergleichbaren Tabletten ist etwa halb so groß wie die Freisetzungsgeschwindigkeit der Modifi kation II. Im Hinblick auf die bekannte Modifikation I zeigt die erfindungsgemäße Modifikation II eine bessere plastische Verformbarkeit was eine einfachere Tablet tierung ermöglicht. Darüber hinaus zeigt die Modifikation II in Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen häufig eine verbesserte Löslichkeit, insbesondere in Lösungsmittelgemisch die Netzmittel wie z. B. Polysorbat 80 enthalten. Die Her stellung der enantiomeren Modifikation II erfolgt durch Umkristallisation von R- oder S-Ketoprofen, welches in amorpher Form oder in der Modifikation I vorliegt, aus organischen Lösungsmitteln wie Dialkylethern mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylgruppen, Halogenkohlenwasserstoffen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Xylol.Compared to the racemate, the modification II shows both the pure enane tiomeren as well as their mixtures, z. 92% S-ketoprofen and 8% R-ketoprofen, a significantly better solubility. Thus, the solubility of the racemate is 38 ° C and pH 1.5 about 77% lower than the solubility of modification II of Ketoprofen. The rate of release of the racemate from comparable Tablets is about half the release rate of the Modifi cation II. With regard to the known modification I, the inventive Modification II better plastic deformability making a simpler tablet allowed. In addition, the modification II shows in solvents or solvent mixtures often improved solubility, especially in Solvent mixture wetting agents such. As polysorbate 80 included. The Her position of the enantiomeric modification II takes place by recrystallization of R- or S-ketoprofen, which is in amorphous form or in modification I, from organic solvents such as dialkyl ethers each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl groups, halogenated hydrocarbons having 1 to 4 carbon atoms or Xylene.

Besonders geeignet sind Lösungsmittel aus der Gruppe Diethylether, Diiso propylether, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Xylol sowie Gemische dieser Lösemittel.Particularly suitable are solvents from the group diethyl ether, diiso propyl ether, chloroform, carbon tetrachloride and xylene and mixtures thereof Solvents.

Die Umkristallisation erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 90°C, insbesondere zwischen 20 und 60°C.The recrystallization is preferably carried out at temperatures between 0 and 90 ° C, in particular between 20 and 60 ° C.

Die Herstellung der Modifikation II erfolgt durch Auflösen von S- bzw. R- der Modifikation I in einem Überschuß von organischen Lösungsmitteln, die nach der Auflösung auf 25 bis 40% der ursprünglichen Menge eingedampft werden und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mehrere Stunden auf Temperaturen zwischen 0 und 20°C gekühlt werden, wobei die Modifikation II der S- bzw. R-Ketoprofenkristalle auskristallisieren und anschließend getrocknet werden.The preparation of the modification II is carried out by dissolving S- or R- Modification I in an excess of organic solvents, which after the Dissolve to 25-40% of the original amount and evaporate then cooled to room temperature and then several hours be cooled to temperatures between 0 and 20 ° C, wherein the modification II crystallize the S- or R-Ketoprofenkristalle and then dried become.

Embodiments for Modification Conversion example 1

2,43 g S-Ketoprofen (Mod. I) werden in 3,22 g Diisopropylether bei 60°C gelöst. Die Lösung wird in den Kühlschrank bei 5°C 20 Stunden zur Kristallisation aufbewahrt und anschließend abgenutscht. Die zurückbleibende Substanz (Mod. II) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 40 mbar (Wasserstrahlvakuum) getrocknet. Die Ausbeute beträgt 85%, Fp. 75,9°C.2.43 g of S-ketoprofen (Mod. I) are dissolved in 3.22 g of diisopropyl ether at 60.degree. The solution is allowed to crystallize in the refrigerator at 5 ° C for 20 hours stored and then sucked off. The remaining substance (mod. II) is 2 hours at room temperature and 40 mbar (water jet vacuum) dried. The yield is 85%, mp. 75.9 ° C.

Example 2

2,43 g R-Ketoprofen (Mod. I) werden in 3,22 g Diisopropylether bei 60°C gelöst. Die Lösung wird in den Kühlschrank bei 5°C 20 Stunden zur Kristallisation aufbewahrt und anschließend abgenutscht. Die zurückbleibende Substanz (Mod. II) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 40 mbar (Wasserstrahlvakuum) getrocknet. Die Ausbeute beträgt 85%, Fp. 75,9°C. 2.43 g of R-ketoprofen (Mod. I) are dissolved in 3.22 g of diisopropyl ether at 60.degree. The solution is allowed to crystallize in the refrigerator at 5 ° C for 20 hours stored and then sucked off. The remaining substance (mod. II) is 2 hours at room temperature and 40 mbar (water jet vacuum) dried. The yield is 85%, mp. 75.9 ° C.

Exemplary embodiments of galenic formulations example I

S-Ketoprofen, Modifikation II|25 mgS-ketoprofen, modification II | 25 mg Maisstärkecorn starch 150 mg150 mg AvicelAvicel 50 mg50 mg Polyplasdone XLPolyplasdone XL 10 mg10 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1 mg1 mg Gesamtgewichttotal weight 236 mg236 mg

manufacturing

Alle Einsatzstoffe mit Ausnahme des Magnesiumstearats werden mit Wasser in der Wirbelschicht granuliert und anschließend getrocknet. Dabei wird ein Teil der Maisstärke und des Polyplasdone XL für die Nachmischung zurückgehalten. Die Korngröße des Granulats liegt vorzugsweise zu 90% zwischen 125 und 400 µm. Zu diesem Granulat wird der Rest der Maisstärke, des Polyplasdone XL und das Magnesiumstearat gemischt und diese Mischung auf geeigneten Tablettenpressen zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verpreßt, die den Wirkstoff rasch freisetzt.All ingredients except magnesium stearate are mixed with water in the Granulated fluidized bed and then dried. This is part of the Corn starch and the Polyplasdone XL retained for the post-mixing. The Grain size of the granules is preferably 90% between 125 and 400 microns. To this granulate, the rest of the corn starch, the Polyplasdone XL and the Magnesium stearate mixed and this mixture on suitable tablet presses compressed into tablets with a diameter of 8 mm, which quickly delivers the active ingredient releases.

example Ia

Die pulverförmigen Einsatzstoffe gemäß Beispiel I werden gemischt und die Pulvermischung direkt auf einer üblichen Tablettiermaschine zu 8 mm-Tabletten verpreßt. The pulverulent starting materials according to Example I are mixed and the Powder mixture directly on a conventional tableting machine to 8 mm tablets pressed.

example II

R-Ketoprofen, Modifikation II|25 mgR-ketoprofen, modification II | 25 mg Maisstärkecorn starch 150 mg150 mg AvicelAvicel 50 mg50 mg Polyplasdone XLPolyplasdone XL 10 mg10 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1 mg1 mg Gesamtgewichttotal weight 236 mg236 mg

manufacturing

Alle Einsatzstoffe mit Ausnahme des Magnesiumstearats werden mit Wasser in der Wirbelschicht granuliert und anschließend getrocknet. Dabei wird ein Teil der Maisstärke und des Polyplasdone XL für die Nachmischung zurückgehalten. Die Korngröße des Granulats liegt vorzugsweise zu 90% zwischen 125 und 400 µm. Zu diesem Granulat wird der Rest der Maisstärke, des Polyplasdone XL und das Magnesiumstearat gemischt und diese Mischung auf geeigneten Tablettenpressen zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verpreßt, die den Wirkstoff rasch freisetzen.All ingredients except magnesium stearate are mixed with water in the Granulated fluidized bed and then dried. This is part of the Corn starch and the Polyplasdone XL retained for the post-mixing. The Grain size of the granules is preferably 90% between 125 and 400 microns. To this granulate, the rest of the corn starch, the Polyplasdone XL and the Magnesium stearate mixed and this mixture on suitable tablet presses compressed into tablets with a diameter of 8 mm, which quickly delivers the active ingredient release.

example IIa

Die Tabletten gemäß Beispiel II können auch durch Direkttablettierung analog Beispiel I hergestellt werden.The tablets according to Example II can also by direct tableting analog Example I are produced.

example III

S-Ketoprofen, Modifikation II|25 mgS-ketoprofen, modification II | 25 mg HPMC 60 SH 50HPMC 60 SH 50 300 mg300 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1 mg1 mg Gesamtgewichttotal weight 326 mg326 mg

manufacturing

S-Ketoprofen und HPMC werden in der Wirbelschicht mit Wasser granuliert und anschließend getrocknet und gesiebt. Das Granulat liegt dabei zu 90% in einem Größenbereich von 125 bis 400 µm vor. Nach dem Mischen mit Magnesiumstearat wird die preßfertige Mischung zu Tabletten von 10 mm Durchmesser verpreßt, die den Wirkstoff verzögert freisetzen.S-ketoprofen and HPMC are granulated in the fluidized bed with water and then dried and sieved. The granulate is 90% in one Size range from 125 to 400 microns ago. After mixing with magnesium stearate the press-ready mixture is compressed into tablets of 10 mm diameter, the Delay the release of the drug.

example IV

R-Ketoprofen, Modifikation II|25 mgR-ketoprofen, modification II | 25 mg HPMC 60 SH 50HPMC 60 SH 50 300 mg300 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1 mg1 mg Gesamtgewichttotal weight 326 mg326 mg

manufacturing

R-Ketoprofen und HPMC werden in der Wirbelschicht mit Wasser granuliert und anschließend getrocknet und gesiebt. Das Granulat liegt dabei zu 90% in einem Größenbereich von 125 bis 400 µm vor. Nach dem Mischen mit Magnesiumstearat wird die preßfertige Mischung zu Tabletten von 10 mm Durchmesser verpreßt die den Wirkstoff verzögert freisetzen.R-ketoprofen and HPMC are granulated in the fluidized bed with water and then dried and sieved. The granulate is 90% in one Size range from 125 to 400 microns ago. After mixing with magnesium stearate the press-ready mixture is compressed into tablets of 10 mm diameter Delay the release of the drug.

Comparison of the Pharmaceutical Qualities of Racemat, Modification I and Modification II

Für die Herstellung von Tabletten wird der jeweilige Wirkstoff in einer mittleren Korngröße von 0,05 bis 0,1 mm eingesetzt. Als Hilfsstoffe für die Tablettierung wird ein 1 : 1-Gemisch des Tablettierhilfsstoffs T (Merck) mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) eingesetzt, das sich zur Direkttablettierung eignet.For the production of tablets, the respective active ingredient in a middle Grain size of 0.05 to 0.1 mm used. As auxiliaries for tableting is a 1: 1 mixture of tabletting excipient T (Merck) with polyvinylpyrrolidone (PVP), which is suitable for direct tableting.

Racemisches Ketoprofen sowie die Modifikation I und II des S-Ketoprofens werden mit jeweils 10 oder 30% des genannten Hilfsstoffsgemischs gemischt und Preßdrucken von 80, 120, 180 und 270 MPa direkt tablettiert. Anschließend werden die Tabletten in Bezug auf ihre Freisetzung, Bruchfestigkeit, Porosität und Tablettenausdehnung miteinander verglichen. Racemic ketoprofen and the modification I and II of S-ketoprofen are mixed with 10 or 30% of said excipient mixture and Pressing pressures of 80, 120, 180 and 270 MPa directly tabletted. Subsequently In terms of their release, breaking strength, and porosity Tablet expansion compared.

Die Freisetzung des racemisches Ketoprofens aus den so hergestellten Tabletten ist deutlich geringer als die Freisetzung der beiden S-Ketoprofenmodifikationen, die sich nicht wesentlich voneinander unterscheiden, wie aus Abb. 4 ersichtlich ist.The release of the racemic ketoprofen from the tablets thus produced is significantly lower than the release of the two S-ketoprofen modifications, which do not differ significantly from each other, as shown in Fig. 4 can be seen.

In Bezug auf die Bruchfestigkeit ergibt die Modifikation II bei gleichem Preßdruck die höchste Bruchfestigkeit. Die Modifikation II läßt sich daher am besten direkt tablettieren.With respect to the breaking strength, the modification II gives the same pressing pressure the highest breaking strength. The modification II is therefore best directly tableting.

Claims

1. Crystal modification II of R (+) - and S (-) - ketoprofen with improved Solubility and plastic deformability.

2. A process for the preparation of R (+) - and S (-) - ketoprofen according to claim 1, characterized in that R- or S-ketoprofen of Dissolves modification I in an excess of organic solvent, the solvent is then evaporated to 20 to 40% of the volume and then the S- or R-Ketoprofenkristalle the modification II below Let cool down crystallize and after removal of the solvent dries.

3. Medicaments containing crystal modification II of R- or S-ketoprofen according to claim 1.