DE1950018C3 - Verfahren zur optischen Spaltung von D.L-Serin durch selektive Kristallisation eines D,L-Serinsalzes - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Spaltung von D,L-Serin durch selektive Kristallisation eines D,L-Serinsalzes durch Herstellen einer übersättigten Lösung dieses Salzes in Wasser, einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkanon mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem aus diesen bestehenden Lösungsmittelgemisch, Zugabe von Kristallen eines der enantiomeren Salze zu der Lösung vor und/oder nach dem Erreichen des Übersättigungszustandes, Auskristallisierenlassen. Abtrennen der Kristalle und Freisetzen von optisch aktivem Serin.

Natürlich vorkommendes Serin liegt in der optisch aktiven L-Form vor und ist ein wichtiger Bestandteil der tierischen Nahrung, während des enantiomorphe D-Serin keinen Wert für die Ernährung besitzt Jedoch ist D-Serin ein sehr nützliches Zwischenprodukt bei der Synthese von antibiotischem D-Cycloserin.

Es sind bisher noch keine wirtschaftlich in technischem Maßstäbe durchführbare Verfahren bekannt, um D,L-Serin in seine Enantiomeren mit einem hohen Spaltungswirkungsgrad aufzutrennen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs beschriebenen Gattung dadurch gelöst, daß man die optische Spaltung mit D,L-Serin-(m-xylol-4-sulfonat)durchführt

Methoden zur Spaltung einer racemischen Aminosäure können in zwei Gruppen eingeteilt werden, und zwar eine chemische Spaltungsmethode und physikalischchemische Spaltungsmethode. Die chemische Spal- so tungsmethode wird in der Weise durchgeführt, daß man sich Unterschiede der Löslichkeit von diastereoisomeren Salzen zunutze macht, die durch Umsetzung einer racemischen Aminosäure mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel gebildet werden. In diesem Falle kann die optische Spaltung der racemischen Aminosäure, d. h. die Abtrennung des weniger löslichen Diastereoisomeren von einer Mischung der zwei diastereoisomeren Salze der Aminosäure, nur einmal durchgeführt werden. Die Mutterlauge, die nach der Isolierung des weniger löslichen Diastereoisomeren erhalten wird, kann nicht mehr für eine weitere Spaltung der Diastereoisomeren eingesetzt werden. Daher ist bei der chemischen Spaltungsmethode diese Substanzausnutzung ein entscheidender Faktor bezüglich der Durchführung einer erfolgreichen Spaltung.

Bei der Durchführung einer physikalisch-chemischen Spaltungsmethode, wie sie erfindungsgemäß angewendet wird, weisen die D- und L-Enantiomeren einer Aminosäure oder ihres Salzes die gleiche Löslichkeit in einem Lösungsmittel auf. Diese Methode wird durch selektive Kristallisation entweder des D- oder L-Enantiomeren aus der übersättigten Lösung der racemischen Aminosäure oder ihres Salzes durchgeführt Im letzteren Falle kann darüber hinaus die Aufspaltung der racemischen Modifikation in jede ihrer optisch aktiven Enantiomere auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Die gleichen leicht durchzuführenden Operationen können unbegrenzt wiederholt werden, wodurch die eingesetzte racemische Modifikation aufeinanderfolgend und vollständig in jeweils das D- und L-Enantiomere aufgespalten wird.

Die racemische Modifikation, die einem Lösungsmittel zu Beginn des physikalisch-chemischen Aufspaltungsverfahrens zugesetzt wird, bleibt unverändert in der Lösung, und zwar auch nach mehreren Operationen. Sie kann erforderlichenfalls nach Beendigung der Spaltungsmaßnahmen wiedergewonnen werden. Daraus wird ersichtlich, daß die Tatsache, ob die physikalisch-chemische Aufspaltungsmethode in wirksamer Weise durchgeführt werden kann, durch den Aufspaltungswirkungsgrad bestimmt v/ird, d. h. (Menge an optisch aktiven Enantiomeren, die bei jeder Aufspaltungsstufe erhalten wird)/ml des eingesetzten Lösungsmittels, und nicht durch die Substanzausnutzung, d. h. das Verhältnis (Menge an D₁L-SaIz, das zu Beginn der Aufspaltung zugesetzt wird) : (Menge an optisch aktivem Enantiomeren, das in jeder Stufe der Aufspaltung erhalten wird). Ein Vergleich der Substanzausnutzung ist daher kein Maßstab, die Fortschrittlichkeit eines Aufspaltungsverfahrens der erfindungsgemäßen Gattung zu beurteilen.

In der FR-PS 15 08 859 wird die Spaltung von racemischem Serin mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure beschrieben. Zur Durchführung der Spaltung wird ein organisches Lösungsmittel verwendet

Gegenüber dem aus dieser FR-PS bekannten Verfahren ist das erfindungsgemäße Verfahren bezüglich des Spaltungswirkungsgrades um das 10- bis 30fache überlegen, wie die weiter unten folgenden Vergleichsversuche ausweisen. Außerdem gestattet das erfindungsgemäße Verfahren, wie den weiter unten folgenden Versuchen zu entnehmen ist, die Herstellung einer größeren Menge an optisch aktivem Serin als das Verfahren gemäß der genannten FR*PS, wobei darüber hinaus die optische Aufspaltung von Serin-m-xylolsulfonat in wirksamerer Weise oder glatter als unter Einsatz von Serin-p-toluolsulfonat durchgeführt- werden kann. Außerdem ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber dem bekannten Verfahren eine merkliche Herabsetzung der Aufspaltungsdauer.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß D,L-Serin-(m-xylol-4-sulfonat) (nachfolgend auch als DL-Serin-m-xylolsuIfonat bezeichnet) in hervorragender Weise zur selektiven Kristallisation in jedes seiner optisch aktiven Enantiomeren geeignet ist Die racemische Modifikation von Serin-m-xyIol-4-sulfonat ist löslicher als die beiden Enantiomeren davon. Eine gesättigte Lösung der racemischen Modifikation löst die einzelnen Enantiomeren nicht mehr auf. Die übersättigte Lösung eines Enantiomeren ist selbst nach der selektiven Kristallisation des anderen optisch aktiven Enantiomeren stabil. Ferner ist eine prompte Auskristallisation eines jeden der Enantiomeren gewährleistet. Ein optisch aktives Entiomeres von Serin-m-xylol-4-sulfonat kann aus einer übersättigten Lösung der

racemischen Modifikation oder aus einer übersättigten Lösung, welche die racemische Modifikation und eines der Enantiomeren enthält, selektiv auskristallisiert werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine kleine Menge an Kristallen eines des Enantiomeren der übersättigten Lösung als Impfkristalle zugesetzt und die Mischung gerührt, um die selektive Kristallisation des Enantiomeren, welches mit dem eingeimpften übereinstimmt zu bewirken. Wahlweise wird eine kleine ι ο Menge eines der Enantiomeren in einer heißen Lösung der racemischen Modifikation aufgelöst, um dieses Enantiomere gegenüber dem anderen in der Lösung überschüssig zu machen. Die Lösung wird dann abgekühlt, wobei eine spontane Kristallisation des Enantiomeren erfolgt, welches mit dem zugesetzten Enantiomeren übereinstimmt Es ist auch möglich, diese beiden Arbeitsweisen miteinander zu kombinieren. Dazu wird eine Teilmenge der Kristalle eines der Enantiomeren in der Lösung der racemischen Modifikation aufgelöst und der zurückbleibende Teil dazu verwendet, die übersättigte Lösung zu impfen, in der eines der Enantiomeren das andere überwiegt In diesem Fall kann die Menge an Impfkristallen auf ein Minimum herabgesetzt werden. Die übersättigte Lö- 2s sung kann aus einer Lösung von Serin-m-xylolsulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel unter Anwendung üblicher Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Abkühlung, Konzentrierung, Zusatz geeigneter Lösungsmittel oder eine Kombination dieser Arbeitsweisen. Für die Herstellung der fibersättigten Lösung ist es jedoch nützlicher, eine heiße, mit Serin-m-xylolsulfonat gesättigte Lösung abzukühlen, da dessen Löslichkeit mit zunehmender Temperatur ansteigt

Die zu verwendenden Impfkristalle »ollen optisch hochrein sein. Als Ausgangsmaterial für die Spaltung wird jedoch nicht immer eine äquivalente Mischung von D- und L-Enantiomeren verwendet, eine nichtäquivalente Mischung hiervon kann jedoch für diesen Zweck ebenfalls angewandt werden. Es ist ziemlich üblich, die nichtäquivalente Mischung hiervon als Ausgangsmaterial gemäß der Erfindung zu verwenden, da das überwiegende Enantiomere in der Mischung aus der übersättigten Lösung des Materials spontan auskristallisiert werden kann. Der bevorzugte Anteil der zuzusetzenden Impfkristalle kann etwa 0,1 Gew.-% der Lösung betragen. Jedoch ist darauf hinzuweisen, daß die erhaltene Spaltung um so besser ist je größer die Menge der Impfkristalle ist Falls die Lösung bereits ein optisch aktives Enantiomeres, welches infolge der so natürlichen Anwesenheit der Impfkristalle seinen Antipoden überwiegt, enthält, besteht keine Notwendigkeit mehr, mit Impfkristallen des optischen Enantiomeren, welches das andere überwiegt zu impfen. Dennoch wird für eine glatte Spaltung das Impfen bevorzugt. Obwohl die Temperatur, bei welcher die Kristallisation durchgeführt wird, für das Verfahren der Erfindung nicht kritisch ist, wird eine Temperatur von etwa Zimmertemperatur bevorzugt Ein inertes Lösungsmittel, welches DL-Serin-m-xylolsulfonat aufzulö- sen und welches die Verbindung als raeemisehe Mischung auszukristallisieren vermag, ist für das Verfahren der selektiven Kristallisation geeignet. Wasser, wäßrige Lösungsmittel, z.B. eine Lösung, welche Alkanole mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Keton mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthält, sind zu diesem Zweck geeignet. Für industrielle Zwecke ist Wasser das geeignetste Lösungsmittel. Nachdem eines der optisch aktiven Enantiomeren auskristallisiert und von der Mutterlauge abgetrennt wurde, wird das in dieser Mutterlauge zurückbleibende, andere Enantiomere über das auskristallisierte Enantiomere dominant Diese Mutterlauge kann wiederum zur optischen Spaltung des anderen Enantiomeren verwendet werden. Zu diesem Zweck wird, um die übersättigte Lösung der enantiomorphen Mischung herzustellen, die Mutterlauge konzentriert Alternativ kann eine solche Menge an racemischer Modifikation, wobei die Menge vorzugsweise der Menge des vorher abgetrennten Enantiomeren gleich ist in der Mutterlauge aufgelöst werden. Die Arbeitsweise, die in der vorangegangenen Operation durchgeführt wurde, wird dann wiederholt um das andere Enantiomere abzutrennen. In diesem Fall kann die gleiche Bedingung wie bei der vorangegangenen Operation, falls die Menge an zuzusetzender racemischer Modifikation der Menge des vorher abgetrennten Enantiomeren gleichgemacht wird, gewährleistet werden, mit Ausnahme, daß das überwiegende Enantiomere in der Lösung der Antipode des vorangehend abgetrennten Enantiomeren ist So kann der Verfahrenszyklus bevorzugt wiederholt werden, wobei die angelieferte racemische Modifikation nacheinander und vollständig in jeweils das D- und L-Enantiomere gespalten wird.

Das Verfahren der ErSndung kann nicht nur nach dem ansatzweise arbeitenden System, wie oben erläutert, durchgeführt werden, sondern auch nach dem kontinuierlich arbeitenden System, welches beispielsweise folgende Stufen umfaßt: Durchtretenlassen der übersättigten Lösung durch eine Kolonne, welche die Impfkristalle enthält und selektives Auskristallisierenlassen eines optisch aktiven Serin-m-xylolsulfonates in dieser Kolonne. Alternativ kann das Verfahren der Erfindung durchgeführt werden, indem Impfkeimplatten der optisch aktiven Enantiomeren in die übersättigte Lösung eingetaucht werden und die optischen Enantiomeren auf den Impfkeimen kristallisieren gelassen werden.

Die so erhaltenen Kristalle können manchmal in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Übersättigung und der Menge an abgetrennten Kristallen optisch unrein sein. Jedoch können die Rohkristalle leicht gereinigt werden, da die Löslichkeit der racemischen Modifikation ausreichend höher ist, als diejenige jedes Enantiomeren und das betreffende optisch aktive Enantiomere sich nicht in der gesättigten Lösung der racemischen Modifikation auflöst. Insbesondere können optisch reine Kristalle von Serin-m-xylolsulfonat erhalten werden, indem die Rohkristalle in eine minimale Menge eines Lösungsmittels gegeben werden, welches die racemische Modifikation in den Rohkristallen auflöst, die Lösung gerührt wird und dann die erhaltenen Kristalle aus der Lösung gewonnen werden. Alternativ können optisch reine Kristalle von Serin-m-xylolsulfonat erhalten werden, indem die Rohkristalle beispielsweise bei einer erhöhten Temperatur in einer kleinen Menge eines Lösungsmittels, welches die racemische Modifikation in den Rohkristallen auflöst, gelöst werden, das Enantiomere auskristallisieren gelassen wird und dieses aus der Lösung gewonnen wird. Arbeitsweisen wie Abkühlung, Konzentrierung, Zugabe eines Lösungsmittels oder Kombinationen hiervon können für die Kristallisation des optisch aktiven Enantiomeren aus der Lösung angewandt werden. Alle inerten Lösungsmittel, welche oben beschrieben wurden, können für diesen Zweck verwendet werden. Wenn

nur eine kleine Menge eines Lösungsmittels infolge niedriger Gehalte von racemischer Modifikation in den Rohkristallen oder der hohen Löslichkeit der racernischen Modifikation benötigt wird, ist es vorteilhaft, die obengenannte Arbeitsweise durchzuführen, indem eine geeignete Menge einer mit DL-Serin-m-xyloIsulfonat gesättigten Lösung zugesetzt wird.

Optisch aktives Serin kann aus optisch aktivem Serin-m-xylol-sulfonat ohne Racemisierung durch Behandlung mit Ionenaustauscherharz und Freisetzung des erhaltenen optisch aktiven Senns erhalten werden.

DL-Serin-m-xylqlsulfonat, die Ausgangsverbindung der Erfindung, kann durch Neutralisation von DL-Serin mit m-XylolsuIfonsSure in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Serin-m-xylnlsulfonat ist eine neue Verbindung, sowohl in der racemischen Modifikation als auch in der optisch aktiven Form. Die physikalischen Eigenschaften von Serin-m-xylolsulfonat sind in den folgenden Tabellen aufgeführt

Tabelle 1	Fp CQ	Sjkz. Drehung (C=4, Wasser)
Serin-(m-xyloI-4- sulfonat)	- 157-158° 172-173° 172-173°	0 -4,05 +4,05
DL-Form D-Form L-Form Tabelle 2	Löslichkeit L-Form	(g/100g Wasser) DL-Form
Temperatur (Q	23,5 39,5 86,8	45,1 80,9 175,4
15 25 40

1,45 2,25 3,50

2,90 5,30 9,95

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

114,0 g D,L-Serin-m-xylolsulfonat werden in IPOmI Wasser unter Erwärmung aufgelöst Die Lösung wird dann auf 30⁰C abgekühlt Die Lösung wird mit 4,0 g L-Serin-m-xyloIsulfonatdihydrat geimpft Die Mischung wird 65 Min. bei gleicher Temperatur gerührt Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt Die so erhaltenen Kristalle werden mit einer kleinen Menge kaltem Wasser und Aceton gewaschen und bei 50⁰C unter Belüftung getrocknet, wobei 9,5 g L-Serin-m-xyloIsulfonat erhalten werden.

[*]i⁵+4,05° 1(C=4; H₂O); optische Reinheit= 100%.

6,0 g der Kristalle wurden in 60 ml Wasser aufgelöst und die Lösung durch eine Kolonne mit 20 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes (H-Form) geschickt Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen und mit 1 N wäßrigem Ammoniak eluiert Das Elunat wurde konzentriert und dem Rückstand 10 mi Methanol zugesetzt, wobei 2,1 g L-Serin erhalten wurden.

[«]■? +14,6° (C= 2,1 N-HCI). Analyse auf Stickstoff:

Berechnet = 1333%, gefunden = 1337%.

Aus den in der Tabelle 1 und Tabelle 2 wiedergegebenen Werten ist ersichtlich, daß Serin-mxylolsulfonat günstige Eigenschaften besitzt die sich für die selektive Kristallisation der racemischen Modifikation in jedes ihrer optisch aktiven Enantiomsren eignen, und zwar im Gegensatz zu Serin-p-toluolsulfonat, das folgende Löslichkeitsbeziehungen aufweist:

Tabelle 3 Temperatur Löslichkeit (g/100 ml Isopropanol) CQ L- oder D- DL-Modifikation Enantiomers Beispiel 2

58,2 g DL-Serin-m-xylolsulfonat und 1,8 g D-Serin-mxylolsulfonat wurden in 50 ml Wasser unter Erwärmung aufgelöst und dann auf 30⁰C abgekühlt 0,1 g D-Serin-mxylolsulfonat wurden in die lösung eingeimpft Die Mischung wurde 90 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt Die so erhaltenen Kristalle wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt wobei 5,0 g D-Serin-m-xylolsulfonat erhalten wurden.

[a\S -338° (C=4, H₂O); optische Reinheit=983%.

3,0 g der Kristalle wurden mit Ionenaustäuscherharz in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt wobei 1,0 g D-Serin erhalten wurde.

[«]? -14,4° (C= 2,1 N-HCl).

Beispiel 3

47,0 g DL-Serin-m-xylolsulfonat werden in 50 ml Wasser unter Erwärmen aufgelöst und dann auf 25° C abgekühlt 50 mg D-Serin-m-xylolsulfonat werden in so diese Lösung eingeimpft Die Mischung wird 50 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt wobei 63 g D-Serin-m-xy'-olsulfonat erhalten werden.

[<%]? -4,05° (C =4, HjO); optische Reinheit = 100%.

In der bei dem obigen Versuch erhaltenen Mutterlauge werden 6,9 g DL-Serin-m-xylolsulfonat unter Erwärmen aufgelöst Die Lösung wird auf 25^s C abgekühh und es werden 50 mg L-Serin-m-xylolsulfonat in die Lösung eingeimpft Die Mischung wird 50 Min, bei der gleichen Temperatur gerührt Die erhaltenen Kristeile werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt wobei 6,1 g L-Serin-m-xylolsulfonat erhalten werden.

[^+3,95"(C -4, H₂O); optische Reinheit = 97,5%.

Beispiel 4

35,0 g DL-Serin-m-xylolsulfonat und 1,5 g D-Serin-mxylolsulfonat werden in 25 ml wäßrigem Äthanol (20% Vol/Vol) unter Erwärmen aufgelöst. Die Lösung wird dann auf 30°C abgekühlt. 50 mg D-Serin-m-xylolsulfonat werden in die Lösung eingeimpft. Die Mischung wird 50 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 4,1 g D-Serin-m-xylolsulfonat erhalten werden.

[<x] -3.93° (C= 4, H₂O);
optische Reinheit = 97,0%.

Beispiel 5

23,5 g DL-Serin-m-xylolsulfonat und 1,5 g D-Serin-mxylolsulfonat werden in 20 ml wäßrigem Aceton (50% Vol/Voi) unter Erwarmen aufgelöst. Die Lösung wird dann auf 25°C abgekühlt. 50 mg D-Serin-m-xylolsulfonat werden in die Lösung eingeimpft. Die Mischung wird 40 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, wobei 3,3 g D-Serin-m-xylolsulfonat erhalten werden.

H -3.95° (C= 4, H₂O);
optische Reinheit = 97,5%.

Beispiel 6

10 g L-Serin-m-xylolsulfonat (optische Reinheit=87,7%) werden zu einer Mischung von 1,5ml Wasser und 25 ml der mit D,L-Serin-m-xylolsulfonat bei 25³C gesättigten Lösung in Wasser zugegeben. Die Mischung wird dann erwärmt, bis die Auflösung vollständig ist. Nach dem Abkühlen auf 25°C wird die gesättigte Lösung 1,5 g gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit einer kleinen Menge Wasser und Aceton gewaschen und bei 50°C getrocknet, wobei 8.5 g L-Serin-m-xylolsulfonat erhalten werden.

[<xj +4,05" (C = 4, H₂U);
optische Reinheit= 100%.

Beispiel 7

50 g L-Serin-m-xylolsulfonat (optische Reinheit = 92,6%) werden zu einer Mischung von 3,6 ml Wasser und 100 ml der mit D.L-Serin-m-xylolsulfonat bei 30⁼C gesättigten Lösung in Wasser zugegeben. Die Mischung wird dann erhitzt, bis die Auflösung vollständig ist. Nach dem Abkühlen auf 30⁰C wird die gesättigte Lösung 13 h gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit einer kleinen Menge Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 45,6 g L-Serin-m-xylolsulfonat erhalten werden.

O] +4,05° (C=4, H₂O);
optische Reinheit= 100%.

Beispiel 8

12 g D-Serin-m-xylolsulfonat (optische Reinheit =753%) wurden zu einer Mischung von 3,7 ml Wasser und 20 ml der mit DL-Serin-m-xylolsulfonat bei 25⁼C gesättigten Lösung in Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann erhitzt, bis die Auflösung vollständig war. Nach dem Abkühlen auf 25° C wurde die gesättigte Lösung 2 h gerührt Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 8,8 g D-Serin-m-xylolsulfonat erhalten wurden.

0] -4,05° (C= 4, H₂O);
optische Reinheit = 100%.

Beispiel 9

13,5 g L-Serin-m-xylolsulfonat (optische Reinheit =61,7%) wurden zu einer Mischung von 4,4 ml 20%igem (Vol/Vol) wäßrigem Äthanol und 15 ml der mit der DL-Serin-m-xylolsulfonat in 20%igem (Vol/Vol) wäßrigem Äthanol bei 30⁰C gesättigten Lösung zugegeben. Die Mischung wurde dann erhitzt, bis die Auflösung vollständig war. Die Lösung wurde 2 h bei 30⁰C gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit einer kleinen Menge von 20%igem (Vul/Vui) wäßrigem Äthanol und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 8,1 \> l.-Scrin-m-xylolsulfonat erhalten wurden.

[λ] +4,05° (C= 4, H₂O);
optische Reinheit= 100%.

Beispiel 10

10 g O-Serin-m-xylolsulfonat (optische Reinheit =72,8%) wurden zu einer Mischung von 2.6 ml 50%igem (Vol/Vol) wäßrigem Aceton und 20 ml der mit DL-Serin-m-xylolsulfonat in 50%igem (Vol/Vol) wäßrigem Aceton bei 30°C gesättigten Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde dann erhitzt, bis die Auflösung vollständig war. Die Mischung wurde 2,5 h bei 3O⁰C gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit einer kleinen Menge von Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 7.1 g D-Serinm-xylolsulfonat erhalten wurden. Die optische Reinheit betrug 100%. .

Zum Nachweis des durch das erfindungsgemäße Verfahren gegebenen technischen Fortschritts gegen-MhprHem aus der FR-PS 15 08 859 bekannten Verfahren werden folgende Versuche durchgeführt:

Versuch I

59,50 g DL-Serin-m-xylolsulfonat und 3,80 g L-Serinm-xylolsulfonat werden in 50 ml Wasser unter Erhitzen aufgelöst, worauf auf 3O⁰C abgekühlt wird. Eine bestimmte Menge L-Serin-m-xylolsulfonat wird in die erhaltene übersättigte Lösung eingeimpft. Die ,Mischung wird während einer Zeitspanne von 70 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt Dabei erhält man L-Serin-m-xylolsulfonat-Kristalle.

Der Mutterlauge, die bei der vorstehend beschriebenen Operation erhalten wird, wird eine bestimmte Menge DL-Serin-m-xylolsulfonat unter Erhitzen zugesetzt Nachdem die Lösung auf 30⁰C abgekühlt worden ist, wird eine bestimmte Menge an D-Serin-m-xylolsulfonat eingeimpft, worauf die Mischung in der gleichen Weise, wie sie vorstehend beschrieben worden ist behandelt wird. Dabei erhält man Kristalle von D-Serin-m-xylolsulfonat

Dann werden die vorstehend erwähnten Stufen weiter durch Zufuhr von DL-Serin-m-xylolsulfonat zu der Mutterlauge, die auf diese Weise erhalten worden ist wiederholt.

Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.

ίο

Versuch 11

3,76 g DL-Serin-p-toluolsufonat und 0,26 g L-Serin-ptoluolsulfonat werden in 50 ml Isopropanol gelöst, worauf man auf 25°C abkühlt. Eine bestimmte Menge L-Serin-p-toluolsulfonat wird in die erhaltene übersättigte Lösung eingeimpft. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von ungfcfjhr 40 bis 120 Minuten gerührt, bis die Menge des kristallinen Niederschlags an L-Serin-p-toluolsulfonat die zweifache Menge des optisch aktiven Enantiomeren erreicht hat, das in der übersättigten Lösung enthalten ist. Dann wird der kristalline Niederschlag durch Filtration gesammelt. Dabei erhält man die Kristalle von L-Serin-p-toluolsulfonat.

Tabelle I
Serin-ni-xylolsulfonal

Der bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen Mutterlauge wird eine bestimmte Menge an DL-Serin-p-toluolsulfonat und D-Serin-p-toluolsulfonat unter Erhitzung zugeführt. Nachdem die Lösung auf 25° C abgekühlt worden ist, wird eine bestimmte Menge an D-Serin-p-toluolsulfonat eingeimpft. Die Mischung wird dann in der vorstehend beschriebenen Weise behandelt, wobei man D-Serin-p-toluolsulfonat-Kristal-Ie erhält.

Dann werden die vorstehend beschriebenen Stufen weiter durch Zugabe von DL-Serin-p-toluolsulfonat und D- oder L-Serin-p-toluolsulfonat zu der auf diese Weise erhaltenen Mutterlauge wiederholt.

Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle 11 hervor.

Versuch	Menge (g) an	11	Menge	(g) einer jeden	in der	D-	ist	L-	D-	Menge (g) an	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	Gespaltenes optisch aktives	D-	Op	Enantiomeres	: Rein-	L-	D- L- D-	L-	D-	Optische	Ausbeute, g x	D-
Nr.	I)L-SaIz, das	Serin-p-toluolsulfonat	Komponente, die	übersättigten Lösung ent	SaIz		SaIz	SaIz	Impf	0,20 0,20	Aus	SaI/	tische	Ausheule e χ		SaIz	SaIz S?lz Salz	SaIz	SaIz	Rein heit, %	optische Rein heit, %	SaIz
	der Lösung	Versuch	halten	_	3,80	_	kristal	(D+ L: 0,40)	beute, g	_	Rein	optische		0,26	0,02 -	0,48	_		L-	_
	zugegeben	Nr.		0,06	-	4,06	len			8,18	heit, %	heil, %	D-	-	0,24 - 0,01	-	0,45		SaIz	0,42
	wird		DL-	-	3,72	-				-			SaIz	0,23	0,02 -	0,53	-	94,8	0,46	-
			SaI/	-	-	4,02	L- D-	L-	7,41		L-	-	-	0,24 - 0,01	-	0,42	92,7	-	0,40
			59,50	-	3,34	-	SaI/. Salz	SaIz	-	97,7	SaIz	7,83	0,24	0,02 -	0,59	-	91,7	0,49	-
1	_	1	59,24	-	-	4,13	0,05	8,10	7,90	95,7	7,91	-	-	0,26 - 0,02	-	0,53	94,8	-	0,50
2	lü,01	2	59,58	-	3,72	-	-	-	95,2	-	7,41	0,22	0,02 -	0,53	-	88,5	0,52	-
3	9,61	3	59,28	-	-	3,72	8,18	7,72	100	7,79	-	-	0,21 - 0,02	-	0,46	93,8	-	0,44
4	10,94	4	59,56			-	31,21	96,9	-	7,90			85,4	0,45
5	8,21	5	59,17			7,76	62,82)	100	7,52	-	94,8	-
6	8,85	6	59,58			-		98,9	-	7,54
7	9,43	7	59,58			7,57		97,7	7,49	30,68
8	9,70	8		Menge,	-		-	61,39)
Gesamt	66,75			31,61		30,71
				(L + D:		(L + D:
Tuuci'ic					geiner jeden Menge, g an zu- Gespaltenes optisch aktives Enantiomeres
Menge, g an DL-, D-			der in der übersättigten gesetzten Impf- Ausheilte β
oder L-SaIz, das der		Lösung enthaltenen kristallen Komponente
Lösung zugegeben wird*)		DL-
DL- L-		SaIz
SaIz Salz		3,76
0,26	3,76
0,37 -	4,13
0,75 0,06	4,14
0,55 -	4,57
0,75 0,09	4,58
0,56 -	4,57
0,53 -	4,66
0,53 -

Gesamt 4,04 0,41 0,06 0,08 0,06 2,13 1,86 1,92 1,76

(DL + D + L: 4,5!) (L+D: 0,!4) (L+D:3,99) (L+D: 3,68)

Bemerkung: *) Die Menge an der Lösung zugesetztem DL-SaIz wird erhöht, nachdem die Spaltung zweimal wiederholt worden ist. Diese Maßnahme wird durchgeführt, weil das Lösungsmittel (Isopropanol) hygroskopisch ist und die Löslichkeit des Serinsalzes im Lösungsmittel im Verlaufe der Zeit zunimmt

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Verfahren zur optischen Spaltung von D,L-Serin durch selektive Kristallisation eines D,L-Serinsalzes durch Herstellen einer übersättigten Lösung dieses Salzes in Wasser, einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkanon mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem aus diesen bestehenden Lösungsmittelgemisch, Zugabe von Kristallen eines der enantiomeren Salze zu der Lösung vor und/oder nach dem Erreichen des Übersättigungszustandes, Auskristallisierenlassen, Abtrennen der Kristalle und Freisetzen von optisch aktivem Serin, dadurch gekennzeichnet, daß man die optische Spaltung mit D,L-Serin-(m-xyIol-4-sulfonat) durchführt