[go: up one dir, main page]

DE1950054A1 - Neue Carbonsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Carbonsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1950054A1
DE1950054A1 DE19691950054 DE1950054A DE1950054A1 DE 1950054 A1 DE1950054 A1 DE 1950054A1 DE 19691950054 DE19691950054 DE 19691950054 DE 1950054 A DE1950054 A DE 1950054A DE 1950054 A1 DE1950054 A1 DE 1950054A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
acid
formula
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691950054
Other languages
English (en)
Other versions
DE1950054C3 (de
DE1950054B2 (de
Inventor
Rossi Dr Alberto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1524068A external-priority patent/CH529086A/de
Priority claimed from CH1656968A external-priority patent/CH559159A5/xx
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1950054A1 publication Critical patent/DE1950054A1/de
Publication of DE1950054B2 publication Critical patent/DE1950054B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1950054C3 publication Critical patent/DE1950054C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 6576/1-
Deutschland
Neue Carbonsäure und Verfahren zu Ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel I
fv ■■;■■
x>-<\ /V-GH-COOH (I)
und ihre Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
009816/1898
Die neue Verbindung besitzt wertvolle.pharmakolo— gische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigt sie in Form des Natriumsalzes im Writhing-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg . eine deutliche antinociceptische Wirkung bzw. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
So kann mari beispielsweise die neue Verbindung zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cyclohexylverbindung verwenden, indem man den 1-Cyclohexenylrest in üblicher Weise, z.B. durch katalytische Reduktion, zum Cyclohexylrest reduziert.
Die neue Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. -
Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einer
Verbindung der Formel VII
CH, : -'
—t (VII) ,
009816/1898
worin Y einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y in die Carboxylgruppe überführt.
Der Rest Y ist beispielsweise ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest, wie eine Trihalogenmethylgruppe, z.B. die. Trichlormethylgruppe, oder vor allem· eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe wie die Cyanogruppe oder eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, z.B. Säurechlorid-, oder Säureanhydrid-, z.B. Ketengruppierung, oder eine Säureazid-, Säurehydrazid-, Hydroxamsäuren Iminoäther-, Iminoester-, Amidin-, Thioester-, Ortho-ester- oder Thioamidgruppierung.
Die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist bevorzugt die Cyanogruppe oder in zweiter Linie eine Gruppe die eine Oxo- oder Thioxogruppe enthält.
Die Hydrolyse erfolgt in bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure und gegegebenenfalls, bei der Hydrolyse der Cyano- oder freien Carbamylgruppe, unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.
Y kann aber auch ein geeignetes Metallatom der
I A Gruppe des periodischen Systems, z.B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel -Mg-IIaI sein, worin Hai ein HaIo-
009616/1898
1350054
genatom, wie Chlor* Brom oder Jod bedeutet. Eine solche Gruppe Y kann beispielsweise durch Umsetzen mit Kohlendioxyd in die Carboxylgruppe umgewandelt werden. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.
Y kann ferner einen durch Oxydation in die Carboxylgruppe überführbaren Rest, wie einen Rest der Formel R'-CO-, worin R1 für eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen araliphatischen oder insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauerstoffunktion trägt, oder insbesondere eine Formylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Formylgruppe, wie ein Hydrat, bedeuten. Eine Sauerstoffunktion ist eine Oxo- oder Hydroxylgruppe. Die genannten Reste können in üblicher V/eise durch Oxydation in die Carboxylgruppe überführt werden. Zur Oxydation einer Formylgruppe kommen beispielsweise Silberoxyd in Alkali, z.B. in Natronlauge, oder andere gebräuchliche Oxydationsmittel in Betracht.
Steht Y für eine Carboxycarbonylgruppe, so kann die Ueberführung in die Carboxylgruppe auch ohne Oxydationsmittel, durch Decarbonylieren durchgeführt werden. Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytischen Mitteln,
009816/1898
z.B. Glaspulver oder Kupfer.
Die neue Verbindung kann man auch erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel VIII
<(~~\ <C V—C,—€00H (VIII),
γι
worin Y1 einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y' abspaltet.
Der abspaltbare Rest Y' ist vor allem ein Acylrest., wie eine freie Carboxylgruppe oder ein Niederalkanoylrest. Die Abspaltung einer freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durch Decarboxylierung vorgenommen werden,·z.B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.
Die Abspaltung eines Niederalkanoylrestes, insbesondere eines Acetylrestes kann in üblicher Weise, wie für die Spaltung von ß-Ketoestern bekannt, erfolgen, insbesondere durch Einwirkung starker Basen, wie z.B. Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Alkalialkoholat, z.B. Natriumäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel.
Als Rest Y' kommen ferner freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere die unten genannten, verätherte Mercaptogruppen oder disubstituierte Aminogruppen in Betracht* Eine freie Hydroxylgruppe kann direkt unter Ersatz gegen Wasserstoff abgespalten werden, z.B. durch nas-
•QH981S/1B98
: ■■'.'■ ·· ■■■■■■■ "'■ " : - 6 - : .;.■ .. . .. .■■■ .
zierenden Wasserstoff, wie beispielsweise durch Zink/Chlorwasserstoff, vorzugsweise in Aethanol, oder wie angegeben ; reaktionsfähig verestert und dann reduziert werden. Als Reduktionsmittel für reaktionsfähig veresterte,Hydroxylgruppen, insbesondere Halogenide, kommt insbesondere naszierender Wasserstoff in Betracht, z.B. Zink, vorzugweise Zinkstaub, in OH-haltigen Lösungsmitteln, wie z.B. Essigsäure, Essigsäure ψ zusammen mit Chlorwasserstoff, Wasser, Aethanol, Kalilauge, und ferner z.B. Natriumamalgam, insbesondere in saurer Lösung. Auch Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor, kann als Reduktionsmittel verwendet werden. Zur Abspaltung einer verätherten Mercaptogruppe, z.B. einer Methylmercaptogruppe reduziert man beispielsweise unter milden Bedingungen, wie mit Hilfe von Raney-Nickel. Disubstituierte Aminogruppen, z.B. Diniederalkylaminogruppen, wie Dimethylaminogruppen können insbesondere durch Reduktion mit einem Alkalimetall, wie Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
Die neue Verbindung kann auch erhalten werden,
wenn man in einer Verbindung der Formel IX
CH, ·
j 3 ■
H—COOH (IX) ,
009816/1898
worin R einen Cyclohexylrest bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung je einen abspaltbaren Rest Y" trägt, die beiden Reste Y" unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet. . ·
Die Reste Y" können gleich oder verschieden sein. Gleiche Reste Y" sind insbesondere Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod. Sind die Reste Y" verschieden, so ist einer^ insbesondere der in 2-Stellung, insbesondere ein Wasserstoffatom und der andere, insbesondere der in !-Stellung,eine freie oder reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Amraoniumgruppe, z.B. eine Trirnethylammoniumgruppe, eine 'Alkylsulfony!gruppe, z.B.' eine Methylsulfönylgruppe
eine ternäre Sulfoniumgruppe, z.B. eine Dimethylsulfoniumgruppe oder eine Dialkylaminoxydgruppe, z.B. eine Diäthylaminoxydgruppe. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise. Ist der eine Rest Y" eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, so führt man diese z.B. in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, oder"Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch. Eine reaktionsfähig
009816/1898
veresterte Hydroxylgruppe ist z.B. eine mit einer starken.organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, . z.B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie ρ-Toluolsulfonyloxygruppe, odereine Xanthogeny!gruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe. Ist der eine Rest Y" eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z.B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.. Ist der eine Rest Y" eine Xanthogenylgruppe, so
kann die Abspaltung vor allem ohne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, durchgeführt werden.
Ist der eine Rest Y" eine qüaternisierte Ammoniumgruppe, insbesondere eine Trimethylammoniumgruppe/ eine Alkylsulfonyi-, ternäre Sulfonium- oder Diaikylaminoxydgruppe^ so kann die Abspaltung der Reste Ϋ" vorzugsweise thermisch
009816/1898
durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel,, z.B. Di- oder Triäthylenglykoldimethylather, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Sind in 1- und 2-Stellung zusammen zwei gleiche Rests Y", insbesondere zwei Halogenatome, z.B. zwei Bromatome, vorhanden, so kann die Abspaltung der Reste Y" vor allem durch metallische Reduktion durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen vorzugsweise Zink und Säure, z.B. Essigsäure, oder Zink und V/asser oder Alkohol, z.B. Aethanol, in Betracht. Die Ab-' spaltung kann ferner mit Natriumiodid und Alkohol, z.B. Aethanol, durchgeführt werden.
Die neue Verbindung kann man auch erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel CH,-M umsetzt, wobei M für eine Gruppe der Formel -Mg-HaI steht, in der Hai die obige Bedeutung hat, oder ein Metall, vor allem ein Alkalimetall, wie Natrium oder Lithium, bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem inerten Lösungs-
■'S
009816/T898
mittel, ■ wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran·
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue -Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die erhaltene freie Säure kann in üblicher Weise,z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln,in die Salze mit Basen,vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metalisalze übergeführt werden." Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lässt sich die freie Säure, in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. · .. . Die Salze, können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses isoliert und wieder in die freie Verbindung überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neue Verbindung kann, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optischer Antipode oder als Racemat vorliegen. .
Erhaltenes Racemat lässt sich nach bekannten Methoden, 009816/1898
beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch
aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder
durch Umsetzen der freien Carbonsäure mit einer mit der racemisehen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base
und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z.B. die D- und L-Porm von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
So kann man die neue Verbindung auch erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel VII, in der Y eine Hydroxymethylgruppe ist, z.B. mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel VII, worin Y eine Formylgruppe bedeutet, gebildet, die dann wie oben angegeben weiter oxydiert wird; z.B. kann die Hydroxymethylgruppe
009816/1898
zunächst in eine Formy!gruppe, z.B. mit fein verteiltem Mangandioxyd., vorzugsweise in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther, Chloroform, Aceton oder Aether, und dann, z.B. wie oben angegeben, in eine Carboxylgruppe überführt werden.
Man kann die neue Verbindung auch erhalten, wenn man ein entsprechendes Diazoketon z.B. nach der Methode,von Arndt-Eistert mit Wasser umlagert. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel
CH,
gebildet, die dann wie angegeben weiter reagiert. Man setzt hierzu das Diazoketon der Formel
·'■■ ■ : ■ ρ - ■■·-■■■
CO-C-H^N
in Gegenwart eines Katalysators, "wie eines Metallkatalysators, insbesondere kolloidalen Sübers, und bei erhöhter Temperatur ein.
Die neue Verbindung kann auch erhalten werden, wenn man einen p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl-malonester mit hydroly-" gierenden Agenzien, wie starken Säuren oder Basen, z.B. den oben genannten, umsetzt. Dabei-entsteht intermediär die entsprechende Malonsäure, die dann unter Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd erfindüngsgemässweiterreagiert.
009816/1698 '
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Das als bevorzugter Ausgangsstoff verwendete Nitril
der Formel
CH.
kann ζ.B. erhalten werden, wenn man ein ρ-Hai-Acetophenon, worin Hai ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, in ein entsprechendes Ketal, z.B. ein Aethylenketal, überführt, die erhaltene Verbindung mit Magnesium in das entsprechende Grignard-Reagens überführt und dieses mit Cyclohexanon umsetzt. In der so erhaltenen [1-Hydroxy-cyclohexyl!-Verbindung wird die Hydroxylgruppe, vorteilhaft in Gegenwart von Säure, unter Bildung einer 1,2-Doppelbindung abgespaltenund in der so erhaltenen Verr bindung der Formel
ο die Oxogruppe auf übliche Weise zur Hydroxylgruppe redu- <o .
_> ziert. Die Hydroxylgruppe wird dann in üblicher Weise, z.B.
*·«·■ durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels,
& wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder ähnliche oo
Bromide, in ein entsprechendes Halogenatom umgewandelt, das dann durch Umsetzen mit einem Salz der Cyanwasserstoffsäure
wie Natriumcyanid, in die Cyanogruppe übergeführt werden . kann. ' .
Die neue Verbindung kann z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem ζ.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen■ nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk,- pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder.andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z..B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als-Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie. sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabllisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösüngsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeuti-
009816/1898
sehen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
009816/1898
Beispiel 1 ' ■
Eine Lösung von 9,5 g a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]· propionsäurenitrii in einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd.in 150 ml Aethanol und 50 ml Wasser wird 2k Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Aethanols im Vakuum wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Man entfernt die unlöslichen Bestandteile durch Filtration, versetzt mit Aktivkohle und filtriert ab. Die klare wässerige Lösung P wird mit 2-n.. Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid , extrahiert. Der Rückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampften Methylenehloridlosung wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man die a-[p-(l-Cycilohexenyl)-phenyl!-propionsäure der Formel
als farblose Kristalle vom F. I06 - 108° erhält.
Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten.
Das in diesem Beispiel.als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitrii wird folgendermassen hergestellt: '
0098Ί6/1898
Eine gut verrührte Suspension von 9*δ g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in I50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l,3-dioxolan in I50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 6O nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und. am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Magnesium sulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-Cp-(I1-Hydroxy-1'-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-l,3-dioxolan vom P. 117 - 118° erhält.
Eine Lösung von 8O g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80 . Nachdem man mit Wasser versetzt hat . bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausge-. schiedenen Kristalle ab..Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(l-Gyclohexenyl)-· acetophenon vom T*
Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 8o ml Wasser gibt man unter Rühren portionenweise 50 g p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon. Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 inl V/asser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert
w ".■"■■■ -" .■
das l-Hydroxy-l-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-äthan vom F. 60 - 62°.
Eine Lösung von 20 g l-Hydroxy-l-[p-(l-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 300 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid bei Zimmertemperatur verrührt;. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird das rohe. ölige l-Chlor-l-[p-(l-cyclohexenyl) -phenyl]-äthan in f>Ö ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 15 g Natriumcyanid in JOO ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Nachdem man 15 Stunden bei 70 gerührt hat, kühlt man ab, versetzt mit 400 ml Wasser und extrahiert mit einem. Gemisch von Aether-Essigester (1:1). Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, ab'fi'ltrierfc und im Vakuum eingedampft. Nach der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das a~[p-(l-· · Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril als gelbes vom Kp. 125 - 130° (0,1 ΦθΓ3?). ,
009816/1898
Beispiel 2 :
Eine heisse Lösung von 50 g a-Cp-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in 185O ml Aethanol wird mit einer heissen Lösung von 63.,9 g Cinchonidin in I85O ml Aethanol versetzt. Man lässt langsam abkühlen und filtriert nach l6 Stunden die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angereicherten (+)-α-[ρ-(I-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nach dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure. Dabei werden die Kristalle jeweils aus ^iger äthanolischer Lösung umkristallisiert, während· die Mutterlauge, die vorwiegend "das Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, durch Eindampfen auf 2/3 ihres Volumens zur Kristallisation gebracht werden. Die Mittelfraktionen v/erden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.
Das reine 'Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird in Aether aufgeschlemmt und mit 2-n. Salzsäure geschüttelt bis beide Phasen klar werden. Die Aetherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die (+-J-Ct-Cp Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, P. 101 - 102°,
p° = +53°. (Aethanol, c = l) \ · .· In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure
009816/1898
mit (-).-a-Phenyiäthylamin an Stelle von Cinchonidin erhalten werden» . ■
Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz 4er linksdrehenden Säure enthalten, werden in Aether aufgeschlämmt und mit 2-n. Salzsäure geschüttelt bis beide Phasen klar werden. Die Aetherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in helssem Aethanol mit der berechneten Menge (+)-a-Phenyläthylamin umgesetzt und das"so erhaltene Salz fraktioniert kristallisiert. Aus den reinen Fraktionen lässt sich die (-)-a-Cp-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, F. 101 - 102°, [tt]ß° = -53°. isolieren.
Durch Erwärmen einer l^igen Lösung eines Anti~ poden in 2-n. Natronlauge während 16 Stunden auf 100° W erhält man eine partielle Racemisierung. So fällt die optische Drehung des (-) Antipoden von -53° auf -24° ab.
009816/18 98
Beispiel 3 :
Zu einer Lösung von 7*1 g a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionaldehyd in 70 ml Aethanol gibt man eine Lösung von 17 g Silbernitrat in 35 nil Wasser hinzu und versetzt dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser, wobei man durch geeignetes Kühlen vermeidet, dass die Innentemperatur über 45 steigt. Man rührt noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert durch Celite, spült mit Aethanol nach und dampft das Filtrat auf 70 ml ein. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Aether extrahiert, dann mit 2-n. Salzsäure angesäuert und die ausgefallene Säure in Methylenchlorid aufgenommen. Der Rückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampften Methylenchloridlösung wird aus Aether umkristallisiert, wobei man die a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure als farblose Kristalle vom F. IO6 - 108° erhält. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Säure identisch.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionaldehyd kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 38 g Chloressigsäure-äthylester und 19*4 g p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon in 200 ml absolutem Toluol wird unter Rühren bei O- 5° tropfenweise inner* halb 45 Minuten mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Aethanol (7,2 g Natrium in 200 ml Aethanol gelöst) versetzfc*
009916/1890
Nachdem man .-während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hat, dampft man die Hauptmenge Aethanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Toluol und schüttelt mit Eiswasser aus. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Toluolschicht liefert ein braunes OeI welchesim Hochvakuum fraktioniert wird. Man erhält so den β -Methyl -ß-[p-(l-eyelohexenyl) -phenyl ]-glyc ids äureäthylester als hellgelbes OeI von Kp. 150-155° (0,15 mm Hg).
9*-6 g-dieses Esters werden in 40 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 0,78 g Natrium in 60 ml Aethanol versetzt. Man fügt noch 0,72 ml V/asser hinzu und lässt während 20 Stunden bei Zimmertempertur stehen. Das ausgefallene Natriumsälz wird abfiltriert; in 400 ml Wasser gelöst, mit 2-n. Salzsäure auf pH 3 gestellt und während 6 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff gekocht. Man kühlt ab, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Na2SOu, dampft ein und fraktioniert den k öligen Rucks t and-im-Bochvakuum-i Man- erhält so den a-[p-(l-cyclohexenyl)-phenyl ]-propionaldehyd von Kp. I78 - l-9"0 ( 0,14 mm PIg).
Beispiel 4 : Tabletten enthaltend 20 mg des Natriumsalzes der
i -
α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl] -propionsäure können he ispiels■ weise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung Pro Tablette
Wirkstoff 20,0 mg
Weizenstärke 45,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 5*0 mg
Talk . 9>0 mg
Magnesiumstearat ; 1,0 mg
140,0' mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad' verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. J) mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von l40 mg verpresst.
009816/1898

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1./ Verfahren zur Herstellung der a-Cp-il-Cyclohexe· nyl)-phenyl]-propionsäure der Formel I
    01S
    (D ,
    I3
    N •>—CH-COOH
    dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VIX . -
    Ή—Υ
    (VII) ,
    worin Y einen in die Carboxylgruppe Überführbären Rest bedeutet, Y in die Carboxylgruppe überführt, oder in einer Verbindung der Formel VIII . . ■·..-.-·.
    C -COOH (VIII) ,
    worin Y' einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y1 abspaltet, oder in einer Verbindung der Formel -IX
    (ix) ,
    worin RQ einen Cyclohexylrest bedeutet, der an den Kohlenstoff atomen in 1- und 2-Stellung je einen abspaltbaren Rest
    009816/18 98
    Y" trägt, die beiden Reste Y" unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet, oder eine Verbindung der Formel
    • . H
    '■ GOOH ,
    Hai
    worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel CH,-M umsetzt, wobei M für eine Gruppe der Formel -Mg-HaI steht, in der Hai die obige Bedeutung hat, oder ein Metall bedeutet und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt.
    2. ■ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel IX
    Ηλ <v /> Ca COOH (IX)
    worin R einen Cyclohexylrest bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung'je einen abspaltbaren Rest Y" trägt, die beiden Reste Y" unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene
    000018/1898
    freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt.
    3· Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VII
    ---Y (VII)
    worin Y einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y in die Carboxylgruppe überführt, oder In einer Verbindung der Formel· VIII .
    ·■■■'■ CH3
    \ ^~<j :^—-G-^OOH (VIII)
    k worin Y' einen äbspaltbaren Rest bedeutet, Y1 abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate In die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene freie Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt· ; :
    4. Verfahren nach!,Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VXI hydrolysiert, worin Y ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest
    5· ' Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII hydrolysiert, worin Y eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII hydrolysiert,worin
    Y eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII hydrolysiert, worin
    Y eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Säurehalogenid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung ist.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 3 °is 5λ dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII hydrolysiert, worin Y die Cyanogruppe ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII hydrolysiert, worin
    Y eine Trihalogenmethylgruppe ist. - .
    009 816/1898
    10. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass Y ein geeignetes Metallatom der IA Gruppe des periodischen Systems, z.B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel -Mg-HaI ist, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor-, Brom- oder Jod bedeutet, und durch Umsetzen mit Kohlendioxyd in die Carboxylgruppe umgewandelt wird. -"■■-■
    11. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnetji dass man eine Verbindung der Formel VII oxydiert, worin Y ein durch Oxydation in die Carboxylgruppe überführbarer Rest ist. ■
    12. . Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII oxydiert.,
    worin Y die Formylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Formylgruppe ist. ■ ·
    13. Verfahren nach Anspruch 11/ dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII oxydiert, worin Y ein Rest der Formel R' -CO- ist und R1 für eine
    ο ο
    Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen aliphatischen·
    0098 16/18 88
    oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauerstoffunktion trägt.
    14. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass Y die Carboxycarbonylgruppe ist und durch Decarbonylieren in die Carboxylgruppe übergeführt wird.
    15. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet., dass Y1 ein Acylrest ist.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Υ' eine Carboxylgruppe ist. ■
    17· Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass Y' ein Niederalkanoylrest ist.
    18. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y* eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist.
    19. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass Y' eine verätherte Meroaptogruppe oder eine disubstituierte Aminogruppe ist.
    009816/1898
    20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Y" in 2-Stel.lung ein Wasserstoffatom und der -Rest Y" in 1-Stellung eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist.
    21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichne tj, dass ein Rest Y" ein Wasserstoff atom und der andere
    Il Rest Y" eine freie oder reaktionsfähig veresterte oder eine verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe, eine Alkylsulfony!gruppe, eine ternäre Sulfoniumgruppe, oder eine Dialkylaminoxydgruppe ist. :.
    22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Reste Y" gleich sind und für Halogenatome stehen. .*■"■■
    "23"» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet·, dass man eine Verbindung der Formel
    Hai
    '009816/18
    - 3L-
    worin Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, mit Methyllithium oder Methylnatrium umsetzt.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 5* 9 j H 13, I1I-J 19 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes einsetzt,
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 12, 15* 17* 18, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente
    gegebenenfalls in Form eines Salzes einsetzt.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 3* 6-8, 10, 16 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durch-
    00981671898
    führt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes einsetzt.
    27· Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII in Anspruch 1, in der Y eine Hydroxymethylgfuppe ist, mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert. . * .
    28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Diazoketon nach der Methode von Arndt-Eistert mit Wasser umlagert. ",--.-..._
    29. Verfahren "-nach. Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man einen ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenyl-malonester mit hydrolysierenden Mitteln, wie starken Säuren oder Basen, umsetzt. ■"■" .-"."'""
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 5.» 9.» 11, 13, 14, 19, 23, 24 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Säure in freier Form herstellt.
    31. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 12, I5, 17* l8, 21, 22, 25, 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Säure in freier Form herstellt.
    0 0 9816/1898 ■
    32. Verfahren nach einem der Ansprüche 3.» 6-8, 16, 20 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Säure in freier Form herstellt.
    33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 5.» 9> 11, 13, 14, 19, 23, 24 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Säure in Form ihrer Salze herstellt.
    34. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 12, 15, If-, l8, 21, 22, 25* 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Säure in Form ihrer Salze herstellt.
    35. Verfahren'nach einem der Ansprüche 3.» 6-8, 10, 16, 20 und 26, dadurch' gekennzeichnet, dass man die neue Säure in Form ihrer Salze herstellt.
    36. Die nach einem der Ansprüche 1 bis 35 hergestellten Verbindungen.
    37· α-Ep-(I-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure.
    38. α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in Form des rechtsdrehenden Antipoden.
    00*816/188*
    39· α-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in Form des linksdrehenden Antipoden.
    40. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
    41. Die in den Ansprüchen 37 bis 39 beschriebenen Verbindungen in freier Form.
    42. Die in den Ansprüchen 37 bis 39 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.
    43. Die in den Ansprüchen 37 bis 39 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Alkalimetallsalze.
    44. Die in den Ansprüchen 37 bis 39 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Natriumsalze.
    45. Die in den Ansprüchen 37 bis 39 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    46. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 37 bis 39, 4l und 43 bis 45 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial·
    009816/1898
    47· a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure nitril.
    48. 1-Halogeno-1-[ρ-(1-eyelohexeny1)-phenyl]-äthane,
    4-9 · 1 -Hydr oxy -1-Cp-(I -eye lohexeny 1) -phenyl ] -ät han.
    50. P-(I-CyClohexenyl)-acetophenon.
    51. Ketale des p-(l-Hydroxycyclohexyl)-acetophenons.
    0 0 9816/1898
DE19691950054 1968-10-11 1969-10-03 alpha- eckige Klammer auf p-(l-Cyclohexenyl) -phenyl eckige Klammer zu -propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE1950054C3 (de)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1524068A CH529086A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren
CH1524068 1968-10-11
CH1656968A CH559159A5 (en) 1968-11-06 1968-11-06 Analgesic anti-inflammatory alpha-phenyl fatty acids
CH1656968 1968-11-06
CH708369 1969-05-08
CH708369 1969-05-08
CH1270569 1969-08-21
CH1270569 1969-08-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1950054A1 true DE1950054A1 (de) 1970-04-16
DE1950054B2 DE1950054B2 (de) 1975-07-10
DE1950054C3 DE1950054C3 (de) 1976-02-19

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
IE33337B1 (en) 1974-05-29
MY7500090A (en) 1975-12-31
DK133239B (da) 1976-04-12
GB1283367A (en) 1972-07-26
DK133239C (da) 1976-10-11
JPS4935616B1 (de) 1974-09-25
OA03603A (fr) 1971-03-30
FR2020394A1 (de) 1970-07-10
JPS5033054B1 (de) 1975-10-27
DE1950054B2 (de) 1975-07-10
NL6915401A (de) 1970-04-14
SE372253B (de) 1974-12-16
IE33337L (en) 1970-04-11
JPS5033055B1 (de) 1975-10-27
CY794A (en) 1976-12-01
JPS4935615B1 (de) 1974-09-25
FR2020394B1 (de) 1974-02-01
BE740099A (de) 1970-04-10
AT299923B (de) 1972-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1668648C3 (de) 3-Benzoylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2505106A1 (de) Neue hydroaromatische verbindungen
DE1949987B2 (de) Neue alpha-phenylfettsaeureverbindungen
DE1950054A1 (de) Neue Carbonsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0012801B1 (de) 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1950054C3 (de) alpha- eckige Klammer auf p-(l-Cyclohexenyl) -phenyl eckige Klammer zu -propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0007319B1 (de) Neue Indan-1-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0088282A1 (de) Neue Indanyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE2039426B2 (de)
DE2017470A1 (de)
AT304485B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäuren, ihren Estern und Amiden
DE2025518A1 (de)
CH528461A (de) Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäuren
DE2731292A1 (de) 2-eckige klammer auf 3-(2-thiazolylthio)-phenyl eckige klammer zu -alkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2259243A1 (de) 2&#39;-fluorbiphenyle
AT299168B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
AT314516B (de) Verfahren zur Herstellung neuer α-Phenylfettsäuren und ihrer Salze
AT296271B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
CH529087A (de) Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester
DE1234711B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(Cyclopropylcarbonyl)-harnstoffen
AT254209B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(Cyclopropylcarbonyl)-harnstoffen
AT337682B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren sowie ihren estern und salzen
AT299167B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
DE2341430A1 (de) Neue alpha-phenylfettsaeureverbindungen
DE1950714A1 (de) Neue bicyclische Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHV Ceased/renunciation