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DE1949813A1 - Substituierte Pyrazole - Google Patents

Substituierte Pyrazole

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Publication number
DE1949813A1
DE1949813A1 DE19691949813 DE1949813A DE1949813A1 DE 1949813 A1 DE1949813 A1 DE 1949813A1 DE 19691949813 DE19691949813 DE 19691949813 DE 1949813 A DE1949813 A DE 1949813A DE 1949813 A1 DE1949813 A1 DE 1949813A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridyl
hydroxyphenyl
methyl
oil
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691949813
Other languages
English (en)
Other versions
DE1949813B2 (de
DE1949813C3 (de
Inventor
Binon Dr Fernand
Beiler Dr Jay Morton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Labaz Sanofi NV
Original Assignee
Labaz Laboratoires SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labaz Laboratoires SA filed Critical Labaz Laboratoires SA
Publication of DE1949813A1 publication Critical patent/DE1949813A1/de
Publication of DE1949813B2 publication Critical patent/DE1949813B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1949813C3 publication Critical patent/DE1949813C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DR. w. Schalk. · dipl.-ing. p. Wirth · dipl.-jng, g. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK. · DR. P.WEINHOLD
6 FRANKFURT AM MAIN 1949813
OR. ESCHENHEIMER STR. 39
Wd/Be
LABORAIOIEES IABAZ
39» avenue Pierre ler de Serbie,
Paris 8e - Frankreich
"Substituierte Pyrazole"
Diese Erfindung "bezieht sich auf Pyrazolderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die therapeutische Verwendung derselben.
Die erfindungsgemäßen Pyrazolderivate haften die folgende allgemeine Formel I
OH
in welcher R^ und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl darstellen; und X Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeutet.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I fallen ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
00981 9/1861
Die Verbindungen der Formel I können durch Standard-verfahren, wie z.B. durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat oder mit einem Alkylhydrazin von einem 3-Benzofurylketon der allgemeinen Formel II
. II
in welcher R^ und X die gleiche Bedeutung v/ie in Formel I haben, und durch Abtrennen der entsprechenden, sich bildenden Pyrazolderivate hergestellt werden. Eine solche Umsetzung kann durchgeführt werden, indem die beiden Ausgangsprodukte in ein geeignetes Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol· oder n-Butanol, gegeben werden, und die so erhaltene Lösung für eine Dauer von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden in Abhängigkeit von der verwendeten Temperatur, die zwischen etwa 500C und etwa 1200C liegen kann, erhitzt wird. Das Pyrazol, das sich bildet, kann durch irgendein bekanntes Verfahren, z.B. durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Ausfällung mit Wasser, gewonnen werden, worauf das erhaltene Produkt umkristallisiert wird.
Die durch die Formel II dargestellten Ausgangsprodukte können hergestellt werden, indem zum Beispiel das Hydrochlorid des Isonicotinoylchlorids (Isonicotinsäurechlorid) mit einem 2-Alkylbenzofuran, das gegebenenfalls in der 5-Stellung substituiert ist, durch das in Chemie Thorapeutique 2, 119,.1967, beschriebene Verfahren umgesetzt wird. Im Falle, daß die 2-Alkyl gruppe durch ein Viasserstoff atom ersetzt ist, kann' auch das in Bull.Soc.Chim.France 1952, 1056-1060, beschriebene Verfahren angewendet werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen biologische Wirksamkeit im Tierkörper besitzen. Insbesondere wurde festgestellt, daß Verbindungen, die unter die Definition der Formel I fallen, die ungewöhnliche Eigenschaft besitzen, eine polyvalente antivirale Wirksamkeit zu entwickeln, da sie sich sowohl gegen RITA-Viren als auch DNA-Viren, und insbesondere gegen Myxovirus, Adenovirus, Rhinoviren und verschiedene Viren
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der Herpesgruppe als wirksam erwiesen. Es wurde weiterhin festgestellt, daß die unter die Definition der Formel I fallenden Verbindungen dazu neigen, einen Einfluß auf die Zellenproliferation und den Stoffwechsel auszuüben. Beispiele solcher Verbindungen sind 3-(4-Pyridyl)-4~(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol, dessen 5-Methyl-, 5-n-Propyl-, 5-Isopropyl und 5-n-Butyl-Homologe, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy~5-methoxyphenyl) 5-methylpyrazol, 2-Kethyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol und dessen 2-Isopropyl- und 2-n-Butyl-Homologe.
Es wurden biologische Untersuchungen durchgeführt, um die Wirksamkeit der unter die Definition von Formel I fallenden Verbindungen in Bezug auf bestimmte Viren der RNA- und DHA-Gruppen zu bestimmen. Die Viren wurden in letalen Verdünnungen aus Vielfachen der zum !Töten von 50?$ an nicht behandelten Tieren q) erforderlichen Konzentration verabreicht.
Hinsichtlich der RITA-Virenklasse wurden drei Arten von Versuchen (Versuch 1, 2 und 3) unter Verwendung von verschiedenen Grippeviren (=lnfluenzaviren).an Mäusen durchgeführt.
Versuch ITr. 1 (Überlebensversuch an Lläusen) Die lläuse wurden zuerst in zwei Gruppen geteilt. Den Tieren der einen Gruppe wurde entweder auf intraperitonealem (I?) oder oralem (PO) Weg die zu prüfende Verbindung, die in 0,25/j Carboxymethylcellulose suspendiert war, verabreicht. Nach einer Stunde wurden sie nit einer Verdünnung des Virus mittels Aerosol infiziert. Dann wurden ihnen 3, 24, 48 und 72 Stunden nach der Infektion v/eitere Dosen der zu prüfenden Verbindung in der gleichen Konzentration wie die zuerst und auf dem gleichen Wege verabreicht. Die Tiere der anderen Gruppe, welche die Vergleichsgruppe darstellte, wurden in dergleichen Weise wie die behandelten Tiere infiziert,.3edoch erhielten sie nicht die erfindungsgemäße Verbindung.
Während des Versuchs, der 15 Tage dauerte, wurden die folgenden Angaben registriert:
a) der durchschnittliche Sterbetag (MDD) sowohl für die behan-
009819/18 61
delte als auch für die Vergleichsgruppe.
b) das Verhältnis des MDD-Werts der "behandelten Tiere zu
dem der Vergleichstiere (stellt den Überlebensindex (SI) dar. Der SI wurde als "bedeutend angesehen, wenn er über 1,24 lag);
c) die prozentuale Anzahl der "behandelten, am Ende des Versuchs überlebenden Tiere.
Die in den ersten Versuchsreihen verwendeten, erfindungsgemäßen Verbindungen waren 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol (Verbindung" A), dessen 5-Methyl-(Verbindung B), 5-n-Propyl-(Verbindung C), 5-Isopropyl-(Verbindung D) und 5-n-Butyl-(Verbindung E) Homologe, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-5-methylpyrazol (Verbindung .]?), 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol (Verbindung G-) und dessen 2-Isopropyl- (Verbindung H) und 2-n-Butyl-(Verbindung I) Homologe.
In der nachfolgenden Tabelle I (Seite 5) sind die bei den oben genannten Versuchen erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.
In einer anderen Versuchsreihe mit den Verbindungen A und D, jedoch unter Verwendung von anderen G-rippeviren, wurden die Ergebnisse gemäß Tabelle II (Seite 6) erhalten.
Yfenn man den Wert von 1,24 als den niedrigsten bedeutenden SI-Wert nimmt, zeigen die Tabellen, daß die. so geprüften Verbindungen hinsichtlich einer Verlängerung der Überlebenszeit von Mäusen, denen letale Verdünnungen von verschiedenen Grippeviren verabreicht wurden, wirksam waren.
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Tabelle I.
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Swine
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Versuch ITr. 2 (48-Stu.nden Mäuse test) ■
Dieser Versuch wurde zur Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgeaäßen Verbindungen auf verschiedene Viren während der Frühstadien der Viruswachstumsperiode in der 14aus durchgeführt.
Die Mäuse wurden in drei Gruppen geteilt. Die ersten' zwei Gruppen erhielten eine Dosis der zu prüfenden Verbindung, und zwar die · eine Gruppe auf intraperitonealem Weg (IP). und die andere auf oralem Weg (PO). Eine Stunde später wurden alle drei Gruppen mit einer Verdünnung des Virus mittels Aerosol infiziert. Weitere Dosen der zu prüfenden Verbindung in der gleichen Konzentration wie die erste wurden dann den ersten zwei Gruppen auf dem gleichen Wege 3 Stunden und 24 Stunden nach der Infektion, verabreicht. Die dritte', nicht behandelte Gruppe bildete die Vergleichsgruppe. 48 Stunden nach der Infektion wurden die behandelten Gruppen gleichzeitig mit der Vergleichsgruppe
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geopfert. Die Lungen von jeder Gruppe wurden entfernt, nach Gruppen gesammelt und in einem Hydrolysat von Kasein zu drei 10#igen Homogenisaten vermählen. Zwei Reihen von Verdünnungen, in denen jede Verdünnung ein Zehntel der Konzentration der vorherigen Verdünnung betrug, wurden aus den von den behandelten Tieren erhaltenen Homogenisaten hergestellt. Diese Verdünnungen wurden anschließend in 11-Tage alte angebrütete (embryonated) Hühnereier zur Titration des Virus in den Lungenhoraogenaten injiziert (0,2 xnl/Ei). Es wurden sechs Eier mit jeder Verdünnung des Virus infiziert. Nach einer Inkubation von 48 Stunden bei 370C wurden die Eier abgeschreckt und die Allantoinflüssigkeit aus den Eiern gesammelt. Ein Bild der Haemagglutination wurde erhalten, indem 0,5 ml einer frischen 0,5#igen Suspension von Küken erothrozyten einem gleichen Volumen an Allantoinflüssigkeit aus jedem Ei zugegeben wurde. Der Titer, bei welchem der 50#-Endpunkt der Eiinfektion (ΕΠ)ςο/^·η· die viral e Konzentration, die eine Agglutination in 50$ der Eier hervorruft), auftrat, wurde anhand der bei dem Haemagglutinationsversuch erhaltenen Ergebnisse errechnet. Diese Ergebnisse wurden mit denen, die bei dem gleichen Verfahren unter Verwendung von Lungenmaterial der Vergleichstiere erhalten wurden, verglichen. Eine logarithmische Reduktion der Eiinfektion von eins im Vergleich mit dem Vergleichswert wurde als bedeutend angesehen.
Die in dieseni Versuch verwendete, erfindungsgemäße Verbindung war 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydro xyphenyl)-5- äthylpyraz öl. Die mit dieser Verbindung erhaltenen Ergebnisse bei verschiedenen angewandten Viren sind nachstehend wiedergegeben:
0 9 8 19/1861
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Versuch. -ITr. 3 (intranasal)
Es wurden Versuche zur Bestimmung der Wirksamkeit von .3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol (Verbindung A) gegenüber einem Grippevirus, der Mäu'sen auf intranasalera Weg verabreicht v/urde, durchgeführ-t. Die Test verbindung v/urde in verschiedenen Konzentrationen und zu verschiedenen Zeiten vor der Infektion mittels Aerosol mit einer geeigneten Verdünnung des Virus verabreicht . Die mit einer lO^igen Suspension der Testverbindung erhaltenen Ergebnisse, verglichen αit denen, die mit dem verv/endeten Verdünnungsmittel erhalt en wurden,
in mit den 25-fachen der'
Virusdosis infizierten
Käusen sind nachstehend aufgeführt:
009819/186 1
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!reichung vor der
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11,80		 ■ 1,90 '
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2,07
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25 · :
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•
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. raittel		 6 Std.
"30 min.		 0
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25 · :
^
; Virus
J allein		 • 6,20 ' f
I		 •
25 ;
Die Ergebnisse zeigen, daß die-!festverbindung'βϊϊϊβ bestimmte Schutzwirkung zu allen Zeiten der Verabreichung ausübt. Zwischen 40$ und .70$ der Tiere überlebten die Testzeit ira Vergleich mit lOOprozentiger Sterblichkeit der nicht behandelten Vergleichstiere. Die Überlebens ze it derjenigen behandelte! Tiere, die starben, wurde auf etwa das Zeifache von der der Vergleichstiere erhöht. Es wurde also eine dauerhafte Wirkung festgestellt, da keine bedeutenden Unterschiede zwischen den Ergebnissen, die zu den verschiedenen Zeiten der Verabreichung der Testverbindung erhalten wurden, erkennbar waren.
Ein ähnlicher, mit verschiedenen Konzentrationen-von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol (Verbindung D) durchgeführter Intranasalversuch in einer Suspension, die 30 Minuten vor der Infektion mittels Aerosol mit dem Grippevirus Jap 305 verabreicht wurde, ,hatte die ' folgenden Ergebnisse:
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Verbindung D Anzahl der Überleben 60
30
40		 MDD S.I. Virundosis
Konzentration Dosen 13,00
9,76
10,50		 1,84
1,38
1,49		 Vielfaches
von LD50
10 $ί
^ rf)
2,5 Io 		HHH 15
15
15
Es wurden noch andere Versuche durchgeführt, um die Inhibitionswirlcung von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol auf verschiedene Typen von Rhinoviren zu bestimmen.
In jedem Versuch wurden zwei Kulturen von menschlicher embryonaler Lunge hergestellt, wobei die eine mit der oben genannten Verbindung behandelt wurde, während die andere als Vergleich diente. Die Kulturen wurden dann mit einem Stamm des Rhinovirus infiziert. Die Verbindung wurde in Konzentrationen von 50 und 75 pg ./ml verwendet und als aktiv bezeichnet, wenn der zytopathogenische Sffekt des· Rhinovirus verglichen mit der Vergleichskultur auf wenigstens 75$ reduziert wurde. Dieser zytopathogenische Effekt wurde bestimmt, indem die Anzahl der durch die zerstörten Zellen gebildeten Platten gezählt wurde.
Es wurden sieben Humantypen von Bhinovirus verwendet und die folgenden Ergebnisse·registriert:
Rhinovirus Stamm Wirksamkeit
Typ Prototyp (+ = aktiv)
3 Prototyp +
5 SP1349 +
6 3ΙΊ470 +
7 Prototyp +
8 Prototyp +
9 Prototyp
14 +
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Eg wurde eine v/eitere Testreihe durchgeführt, in welcher die inhibierenden Konzentrationen von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol gegenüber verschiedenen Humantypen von Rhinoviren durch das "Gradient-plate-plaque-reduction-" Verfahren bestimmt wurden. Es wurden Kulturen von HeLa Krebszellen verwendet, von denen zwei für jeden "Versuch hergestellt wurden. Eine Kultur wurde mit der oben genannten Verbindung behandelt, die in zunehmender Konzentration ("in gradient") angewendet wurde, während die andere Kultur zum Vergleich diente. Beide Kulturen wurden dann mit einem Humantyp von Rhinovirus infiziert. Die inhibierende Menge wurde durch Messen der Inhibitionszone auf der Zellenschicht bestimmt. Es wurden sechs Typen an Rhinoviren verwendet und die folgenden Ergebnisse registriert:
Rhinovirus Inhibierende Wirksamkeit
Ty_ η Stamm Mindestmenge + = aktiv
pg / ml - = inaktive
14 1059 30
27 Cor.28 15-16 + -
39 209 ca.16 +
44 POl 3744 30 -
50 A2 Nr. 58 ca.25 +
55 Wis 315E 20 +
In 3esug auf die Viren der DNA-Gruppe wurden Gewebekulturtests durchgeführt, um die Wirksamkeit von 3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol gegenüber Herpes Simplex zu bestimmen. Das verwendete Versuchsmaterial bestand aus Nierengewebe von Kaninchen. 3ei diesem Test, der eine Vorbehandlung des Virus mit der Verbindung umfaßt, wurden gleiche Volumenteile der Verbindung und des Virus zusammen eine Stunde lang bei Zimmertemperatur in Reagenzgläschen inkubiert.
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Mit dieser Mischung wurde dann eine Flasche, die das Kaninchen-Nier engewebe· enthielt, "beimpft. Die Flasche wurde "bei 360C zv;ei Stunden lang inkubiert, wonach die Flüssigkeiten verworfen und ein Nährmedium zur Ausbildung einer 5ml Schicht zugegeben
WLO?d. θ
Facn 4 Tagen wurde diese entfernt und 5 Minuten lang Kri stallviolett-Farbstoff zugefügt. Die Platten erschienen als klare Flächen auf einem blauen Untergrund. Eine Plattenverminderung von 50^ wurde als bedeutend angesehen. Das gleiche Verfahren wurde in einem zweiten Versuch wiederholt mit der Ausnahme, daß das Nierengeweb'e des Kaninchens zuerst infiziert und die Verbindung der Scnicht aes Nährmediums einverleibt wurde. Es wurde festgestellt, daß eine Dosis von 250 μβ eine Plattenverminderung von 60$ in dem ersten Test und eine lOOprozentige Piattenverminderung in dem zweiten Test bewirkte.
Ein weiterer Test wurde mit dieser selben Verbindung durchgeführt, um dessen Wirkung gegenüber Herpes induzierter Hornhautentzündung im Auge von Kaninchen festzustellen. Die Verbindung wurde in Konzentrationen von 2, 1 und 0,5% lokal angewendet und es wurde festgestellt, daß bei allen drei Dosierungen durch die Verbindung die Bildung von geographischen Hornhautbeeinträchtigungen verglichen mit den infizierten Vergleichstieren verhindert wurde.
Biologische Vorversuche zeigten, daß Verbindungen, die unter die Definition von Formel I fallen, eine Wirksamkeit gegenüber Adenoviren, Parainfluenzaviren und Rhinoviren aufweisen.
Für die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Verabreichung normalerweise in Form eines pharmazeutischen Präparats erfolgen, das als wesentlichen aktiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung zusamt?-·, mit einem pharmazeutischen Träger dafür enthält. Der Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger von der Art sein, wie sie normalerweise bei der Herstellung von
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verwendungsfertigen Medikamenten "benutzt werden, wie z.B. Lactose, Kartoffelstärke, Maisstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, eine Salbengrundlage oder ein Emulgierungsmedium.
Das Präparat wird in einer für die gewünschte Art der Verabreichung geeigneten Form hergestellt, wobei1 diese auf oralem Weg oder durch lokale Anwendung erfolgt. Unter dem Ausdruck "lokale" werden hier alle Arten der Verabreichung ausgenommen auf oralem bzw. rektalem Wege oder durch Injektion verstanden. Das Präparat kann vorteilhaft in Form einer diskreten Dosierungseinheit vorliegen, .die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist. Diese Dosierungseinheit kann zum Beispiel eine Tablette oder Pille bein, abgepackte Pulver meng en oder Kapseln zur oralen Verabreichung, Tropfen-oder Spray für intranasale Verabreichung oder eine sterile Salbe, die in einem geeigneten Behälter, wie z.B. in einer Tube oder Glas- bzw. Porzellangefäß abgepackt ist, für die lokale Anwendung. Die Menge des aktiven Bestandteils in jeder Dosierungseinheit für innere Verabreichung wird so bemessen, daß eine · oder mehr Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich sind. Die Dosierungseinheit kann zum Beispiel von 50 mg bis 10 g des aktiven Bestandteils entsprechend der Art der Verabreichung enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Verarbeitung zu pharmazeutischen Präparaten.
Beispiel 1
Herstellung von -3-· (4-Pyridyl )-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol und dessen Hydrochlorid.
In ein 20 1 Dreihaisreaktionsgefäß, das mit einem steigenden Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 1455 g (5,80 Mol) von 2-A'thyl-3-isonicotinoylbenzofuran und 10 1 Isopropanol gegeten.
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Die erhaltene Lösung wurde gerührt und 447 ml an 98^ Hydrazinhydrat, das in 1455 ml Isopropanol gelöst war, werden langsam zugefügt. Während des Vorgangs erhöhte sich, die Temperatur des Reaktionsmediums allmählich, so daß "bis zur vollständigen Zugabe der Hydrazinhydratlösung 600G erreicht wurden. Die Lösung wurde 15 Min. unter Rückfluß erwärmt"und dann auf Zimmertemperatur, abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und mit 500 ml Isopropanol gewaschen.
Auf diese Weise wurde eine erste Fraktion von 1175 g an 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol erhalten.
Die Isopropanol-Mutterlauge wurde unter Vakuum abgedampft bis neue Kristalle auftraten, die dann abzentrifugiert und in 2 Isopropanol aufgenommen wurden. Die Suspension wurde zentrifugiert und eine zweite Fraktion von 250 g des gewünschten Produkts erhalten.
Die in dieser Weise hergestellte Gesamtmenge an
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol betrug ; 1425 g, was einer Ausbeute von 92,8 $ entspricht. Schmelzpunkt=243-244°C.
In dem vorangegangenen Beispiel kann Äthanol oder Methanol anstelle von Isopropanol verwendet werden und das Endprodukt kann durch Umkristallisation aus Äthanol oder Methanol anstelle aus Isopropanol gereinigt werden.
Zur Herstellung des Hydrochloride wurden 53 g (0,2 Mol) 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol in 300 ml Isopropanol suspendiert. Dann wurden 20 ml konzentrierte Salzsäure (37$) und 20 ml distilliertes Wasser zugefügt und die · Suspension erwärmt bis das Pyrazol vollständig gelöst war.
009 819/1881
19V9813
Die hei.^e Lf5sung wurde dann durch ein Filter geschickt und das PiItrat unter langsamem Rühren abkühlen gelassen. Die gebildeten Hydrochloridkristalle wurden1abfiltriert, über einem Filter mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 51,8 g (86$).
Schmelzpunkt unter Zersetzung bei etwa 2600C.
Durch das gleiche Verfahren, wie es in dem vorgenannten Beispiel beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsprodukten hergestellt:
Aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, F.p. 800C 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazoly P.p. 2600C. Aus 2-n-Butyl-5-isonicotinoyl-benzofuranyP.p. 520C 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n~butylpyrazol/P.p. 2380C Aus 2-n-?ropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/K.p. 145-15O0C bei 0,005 "jr. Hg.
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-propylpyrazol/ P.p.25O°C.
Aus 2-Xethyl-3-isonicotinoyl-5-methoxy-benzofuran/F.p. 450C 3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxy-5-me th oxyphenyl)-5-me thylpyrazol/ P.p. 2320C.
Aus 2-Xthyl-3-isonicotinoyl-5-chlor-benzofuran,F.p. 980C 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy-5-chlorophenyl)-5-äthylpyrazoly F.p. 2980C.
Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-5-methyl-benzofuran/P.p.
(Kydrochlorid) 1700C (Zers.)
5- (4-?yri dyl) -4-- (2-hydroxy-5-me thyl phenyl) -5-äthylpyraz öl, P.p. 276°C.
Aus 2-Xthyl-3-isonicotinoyl-5-hrom-benzofuran/P.p. 900C 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy-5-bromphenyl)-5-äthylpyrazöl t ?.ρ.
Aus 2-lsopropyl-3-isonicotinoyi-benzofuraneP.p. (HydroChlorid) 1650C (Zers.)
3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol#P.p.222oC, Aus 3-Isonicotinoyl-benzofuran/P.p. 1450C 3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazol P.p. 2200C.
009819/186
Beispiel 2
Herstellung von 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyraz öl.
In ein Ein-Liter Reaktionsgefäß, das mit einem steigenden Kühler ausgestattet war, wurden 45 g (0,18 Mol) 2-Äthyl-3-isonicotinoylbenzofuran, 400 ml absolutes Äthanol und 27 g Methylhydrazin gegeben. Die Lösung wurde 10 Stunden lang am Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, mit einer geringen Menge an absolutem Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese V/eise wurden 33,9 g an 2-Kethyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol erhalten. Schmelzpunkt bei 2360C. Ausbeute=68 $.
Zur Herstellung des HydroChlorids wurden 50 g (0,18 Mol) 2-Kethyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol in 250 ml Isopropanol suspendiert. Dann wurden 16, 2 ml konzentrierte Salzsäure (37 f°) zugefügt und die Suspension erwärmt, bis das Pyrazol vollständig gelöst v/ar. Die heiße Lösung wurde dann durch ein Filter geschickt und das Filtrat unter langsamem Rühren abkühlen gelassen. Die gebildeten Hydrochloridkristalle wurden abfiltriert, über einem Filter mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 45 g (80,3 %)· Schmelzpunkt unter Zersetzung bei etwa 2300C.
Durch das gleiche Verfahren, wie es in dem vorgenannten Beispiel beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsprodukten hergestellt: Aus 2-I'Iethyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/F.p. 80°C/und Kethylhydrazin
2, 5-Diraethyl-3- (4-pyridyl )-4-(2-hydroxyphenyl )-pyraz öl, F. ρ. 2130C. Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/F.p. (HCl) 1650C7 und Methylhydrazin
2-Methyl-3- (4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl )-5-isopropylpyrazol/ F.p. 2470C
009819/186 1
Aus 2-n-But yl- 3- is ο nie ο tixioyl -"benzo fur an, P.p. 520C, und Methylhydrazin 2-Methyl-3- (4-pyridyl )-4-( 2-hydroxyphenyl )-5-n-lDUtylpyrazol/ P.p. 1260C.
Aus 2-Methyl-3--isonicotinoyl~benzofuran/P.p. 800C7 und Äthylhydrazin 2-Äthyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl J-S-methylpyrazol, P.p. 158OC, Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/ P.p. 580C,und Äthyl hydrazin 2,5-Diäthyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazol; P.p.1910O, Aus 2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/P.p. 52°0/und Äthylhydraz in 2- Äthyl-3- (4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl )-5-n-"butylpyrazol/ P.p. 1630C.
Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/P.p, 580C^ und n-Propylhydrazin 2-n-Propyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenylJ-S-äthylpyrazol^ P.p. 1750c.
Aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-'benzofuran,P.p. 8O0O,und Isopropylhydrazin 2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazol P.p. 2170C Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-'benzofuran/P,p. 58^und Isopropylhydrazin 2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenylJ-S-äthylpyrazol^ P.p. 1720C.
Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/P.p. (HOl) 1650Cx und I so pro pyl hydrazin 2,5-Diisopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazol; P.p. 1770C-Aus 2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-■benzofuran/P.p. 52°0/und Isopro pyl hydrazin 2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-butylpyrazol P.p. 1640C.
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Aus 2-Äthyl-3-Isonicotinoyl-benzofuran, P.p. 58oC/und ,
n-Butylhydrazin .
2-n-Butyl-3- (4-pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-äthylpyrazol/
P.p. 1700C.
Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran P.p. (HCl) 1650C,
und n-Butylhydrazin
2-n-Butyl-3- (4-pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-isopropylpyra-
ZoI7P-P. 2120C,
Aus 2-n-Butyl-^ 3-isonic^ot inoyl-benzofurnn/P.p. 520C, und
n-Butylhydrazin
2,5-n-Dibutyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazoly
P.p. 1210C
Beispiel 5
Tabletten wurden durch Granulieren und Pressen der folgenden Bestandteile nach bekannten Verfahren hergestellt;
Bestandteil mg pro Tablette
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
Lactose Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Talkum
Alginsäure Magnesiumstearat Kieselsäure
200 5·
200 5
55
" 20
10
10
3,
1,
Beispiel 4
Eine für lokale Anwendung geeignete Salbe wurde· nach bekannten pharmazeutischen Verfahren aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol 2 g Salbengrundlage 98 g
100 g
009819/1861
1d498 1
- 19 -
Beispiel 5
Suspensionen für Einträufelungen in die Nase, die 5CA bzw. der aktiven Verbindung enthalten, wurden" nach bekannten pharmazeutischen Verfahren aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
Propylenglykol Emulsion Antifoam "AP" Polysorbate80 Methyl-p-oxybenzoat (Nipagine) Propyl-p-oxybenzoat (Nipasol) Methylcellulose 4000 cP
Destilliertes "Wasser q.s. auf
Beispiel 6
Eine lprozentige Lösung für intranasale Verabreichung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol-
hydrochlorid 1 g
Wasser auf 100 al
5 g 10 g g g
5 g VJl g ml g
0,1g 0 ,1· g
o,ig 0 ,1 g
o,ig 0 ,1
0,015g 0,015
0,65 g 0,5
100 ml 100
009819/ 1861
ORIQINALINSPECTSD

Claims (9)

Patentansprüche
1. Substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel I
OH
"besivv deren Säureadditionssalze, wobei R,. und Rp gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl darstellen; und.X Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeutet.
2. 3-(4-Pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-n-propylpyrazol
3. 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol
4. 3-(4-Pyridyl )-4-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -5 -methyl pyrazol
5. 2-Isopropyl-3- (4- pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-äthylpyrazol
6. 2~n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl )-5-äthylpyrazol
7* Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolen bezw, deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Benzofurylketon der allgemeinen Formel II
in welcher R. -und X die obige Bedeutung haben, mit Hydrazinhydrat oder einem Alkylhydrazin unter Erwärmung miteinander reagieren läßt und das erhaltene Pyrazolderivat gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure
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in ein Säureadditionssalz überführt.
8. Pharmazeutisches Präparat, insbesondere zur Bekämpfung von Virus Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz ein substituiertes Pyrazol oder dejcen Säureadditionssalz nach Anspruch 1 enthält.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz ■ · '
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyraz öl, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazol, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-propylpyrazol, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)~5-isopropylpyrazöl, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-butylpyraz öl, 3- (4- Pyridyl) -4- (2-hydro xy-5-methoxyphenyl )-5-methylpyrazol, 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyraz öl, 2-1sopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazöl, bzw. 2-n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazöl, enthält.
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