DE1808362A1 - Pharmazeutisches Praeparat zur Verhinderung der Befruchtung - Google Patents

Description

Pharmazeutisches Präparat zur Verhinderung der Befruchtung .

BIe vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate und ihre Anwendung. Die pharmazeutischen Präparate sind mit oral zu verabreichenden und injizierbaren Trägern zu einer Verbindung verbunden, aus denen harte und weiche Kapseln, Elixiere, Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, birups und In jektionsmittel hergestellt werden. Die Präparate enthalten eine wirksame Menge des wesentlichen aktiven Bestandteils der folgenden I'ormel

R₂OCH₂CHCH₂Cl

in der R-^ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit einschließlich 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest einer Kohlenwasserstorf carbonsäure mit einschließlich 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alicylrest mit einschließlich 1 bis 16 Kohlenstoff-

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atomen, einen Alkenylrest mit einschließlich 3 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit einschließlich 3 Ms 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, der eine empfängnisverhütende Wirkung bei Säugetieren, und zwar bei Menschen und Tieren, beispielsweise Affen, Ratten, Hamstern und Meerschweinchen, hat.

Die pharmazeutischen Präparate werden zusammen mit geeigneten oral verabreichbaren und injizierbaren Trägern verar beitet, um die vorstehenden Dosierungsformen zu ergeben. Die Kapseln für die orale Anwendung sind harte oder weiche Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil allein oder vermischt mit einem genießbaren öligen Medium, z.B. Baumwollsamenöl, Erdnußöl und Mineralöl enthalten. Elixiere und Sirups werden mit geeigneten süßenden Stoffen, z.B. Saccharin, Cyclamat und Rohr zucker und Verdünnungsmitteln, wie Äthanol, Glycerin und Sorbit hergestellt. Sie können ein schmerzlinderndes Mittel enthalten und sind vorzugsweise mit einem Geschmacks- und Farbstoff abgestimmt, um oral verabreichbare Präparate zu ergeben. Vor teilhafterweise enthalten sie ein geeignetes Konservierungs mittel, wie Methyl- oder Propylparaben. Emulsionen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können sowohl Wasser als auch Ölemulsionen sein. Der hauptsächlich aktive Bestandteil kann auch in Form einer wasserunlöslichen Flüssigkeit vorhanden sein, die in den Emulsionen dispergiert ist. Die Emulsionen enthalten emulgierende Mittel, z.B. Gummiarabicum und Tragant und oberflächenaktive Mittel, z.B. Polysorbat 80 und' Poloxalkol. Lösungen von wasserlöslichen Verbindungen werden durch einfaches Mischen mit Wasser erhalten, das vorteilhafterweise ein Konservierungsmittel (preservative), z.B. Methyloder Propylparaben enthält. Qldispersionen enthalten den hauptsächlich aktiven Bestandteil und können ein schmerlinderndes Mittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginat, Polyvinyl -' pyrrolidon zusammen mit einem dispergierenden Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dispersionen können gleichfalls geeignete Konservierungsmittel, z.B. Propylparaben, enthalten. Dosierungsformen für Injektionszwecke sind sterile Lösungen, die reine Verbindung in steriler Form sowie sterile Emulsionen. Injizierbare Präparate müssen steril sein und sollen, wie es

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in der Technik üblich ist, bakteriostatische und de Mittel enthalten.

Jede spezifische Dosierungsform enthält eine wirksame, männliche Säugetiere, Mensch und Tier, z.B. Äffen, Ratten, Meerschweinchen und Hamster, unfruchtbarmachende Menge einer Verbindung der folgenden Formel:

OR_n t ^x

R₂OCH₂CHCH₂Cl
bei der R₁ und R_? die vorstehend genannte Bedeutung besitzen.

Die Verbindung der vorstehenden Formel, bei der R-, und R_? jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ist ein Diöl, nämlich 3-Chlor-l,2-propandiol.

Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbin düngen, die gleichzeitig Äther und sekundäre Alkohole sind, besteht in der Umsetzung eines Alkohols mit Epichiorhydrin in oder ohne Gegenwart eines sauren Katalysators. Der saure Katalysator ist Aluminiumchlorid, Zinn-IV-chlorid, Bortrifluorid, Schwefelsäure, Borsäure, Phosphorsäure oder eine andere starke Säure.

,0 OH

R₂OH + ClCH₂CH-CH₂ ■

In dieser Gleichung bedeutet R₂, wie vorstehend angegeben, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest.

Die Herstellung der Ester ist in der Technik weitgehend bekannt. Beispielsweise wird eine Verbindung mit einem Äther und einem sekundären Alkoholrest mit einem Säureanhydrid oder einem öäurehalogenid, z.B. einem Bromid oder Chlorid, umgesetzt.

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^0H OR₁

R₂OCH₂CHCH₂Cl + R₁ Halide >

OH OR₁

ι ι -

R₂OCH₂CHCH₂Cl + "R

Bei diesen Gleichungen bedeutet Rp, wie vorstehend angegeben, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und R-, ist ein Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die Ester, bei denen R₁ Formyl bedeutet, können dadurch erhalten werden, daß man die vorstehende Verbindung mit Äther und sekundären Alkoholrest mit einem gemischten Anhydrid der Ameisen- und Essigsäure umsetzt.

Zur Herstellung der Ester von primären Alkoholen wird eine Carbonsäure mit Epichlorhydrin umgesetzt.

• H₁CH _{+ 010}HA₂-

Bei dieser Gleichung bedeutet R₁ einen Acylrest.

Zur Herstellung von Biestern wird dieses Produkt mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenld, z.B. Bromid oder Chlorid, umgesetzt.

OH OR₁

R₁OCH₂CHCH₂Cl + R₁ Halide

OH OR₁

• » J-

R₁OCH₂CHCH₂Cl

Bei diesen Gleichungen bedeutet R₁ einen Acylrest mit einschließlich 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die freie Hydroxyl-

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■gruppe der vorstehenden Ester der primären Alkohole der folgenden Formel

OH
t

R₁OGH₂GHCH₂Cl

können dadurch formyliert -werden, daß man den Ester des primären Alkohols mit einem gemischten Anhydrid von Ameisen- Essigsäure umsetzt. Die Acylreste in dem Diesterprodukt können in Abhängigkeit von den jeweilig verwendeten Reaktionsteilnehmern gleich oder verschieden sein.

Die Diester können auch dadurch erhalten werden, daß man 3-Chlor-l,2-propandiol mit einem Säureanhydrid R₁OR-, oder einem Säurehaiogenid, R-,-Halogenid, bei dem R₁ einen Acylrest mit einschließlich 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder mit einem gemischten Anhydrid von Ameisen- und Essigsäure, umsetzt.

Die Verbindungen werden durch Destillation oder Säulenchromatographie an Silicagel oder durch eine Kombination der beiden Verfahren gereinigt. Viele der Verbindungen, Zwischenprodukte und repräsentativen Giieder dieser Gruppe sind in der chemischen Literatur sowie im Patentschrifttum bekannt. Die anderen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die vorstehend angeführten Alkylreste mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen einschließlich sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-(l bis 8 Kohlenstoffatome), Tetradecyl-, Pentadecyl-, Cetylreste sowie andere, in der Technik bekannte Verbindungen dieser Reste. Die Acylreste einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit einschließlich 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Caproyl-(2 bis 6 Kohlenstoffatome), Decanoyl-, Undecanoyl-, Lauroyl-(2 bis 12 Kohlenstoffatome), Pormyl-, Hexadecanoyl-, Heptadecanoyl- und Stearoyl-

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reste, die anderen dazu gehörigen, in der Technik bekannten Verbindungen dieser Reste sowie Aoryloyl- und Benzoylreste. Alkenylreste mit einschließlich 3 Ms 16 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Tetradecenyl-, Pentadecenyl-, Hexadecenylreste und die anderen dazu gehörenden, in der Technik bekannten Reste. Alkinylreste mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen einschließlich sind z.B. Propargyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Tetradecinyl-, Pentadecinyl-, Hexadecinylreste und die anderen, in der Technik bekannten Verbindungen dieser Reste.

Die vorstehend beschriebenen oralen Dosierungsformen enthalten etwa 0,25 bis 2,5g des hauptsächlich aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit. Diese Werte sollen jedoch keine Abgrenzung darstellen, da sie innerhalb dieses Bereichs, beispielsweise bei etwa 0,5, 1 und 2 g liegen können. Sterile flüssige Präparate, die injiziert werden sollen, enthalten etwa 25 bis 100 % des hauptsächlich aktiven Bestandteils, sind jedoch auf diese Werte nicht begrenzt, da sie innerhalb dieses Bereichs etwa 30, 40 und 60 °/o betragen.können. Flüssige orale Dosierungsformen enthalten etwa 5 Ms 100 fo des hauptsächlich aktiven Bestandteils, wobei diese Werte keine Ab grenzung darstellen sollen, da der Gehalt innerhalb dieses Bereichs bei 10, 15» 50 und 75 ^ liegen kann. Diese Dosierungsformen weisen einen Dosierungsbereich des hauptsächlich aktiven Bestandteils von etwa 0,25 Ms etwa 2,5 g pro Tag auf. Die täglichen oralen und parenteralen Dosen sind etwa die gleichen, mit Ausnahme von parenteralen Depotdosierungen, die etwa 0,25 bis etwa 1 g des hauptsächlich aktiven Bestandteils pro ecm enthalten und einmal im Monat intramuskulär verabreicht werden. Die üblichen oralen und parenteralen Formen müssen ein mal am Tag verabreicht werden. Andere Bestandteile, die für die vorliegende Erfindung jedoch nicht wesentlich sind, sind beispielsweise ein progestationales Mittel, z.B. Medroxyprogesteron oder Melengestrolacetat, die in der für einen derartigen aktiven Bestandteil üblichen Dosierung zugesetzt werden.

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Geschlechtsreife jungfräuliche männliche Ratten werden dadurch auf ihre Begattungsfähigkeit geprüft, indem man sie mit noch nicht geschlechtsreifen weiblichen Ratten zusammenbringt, welche mit dem gonadotropen Faktor des Serums von trächtigen Stuten behandelt worden waren. Diejenigen mann liehen Tiere, die die Begattung vornahmen, wurden für die subkutane Injektion oder orale Verabreichung der neuen pharmazeutischen Präparate verwendet. Der hauptsächlich aktive Bestandteil wurde als Dispersion von 30 mg/cur in 0,25 $-iger wässriger Methylcellulose in einem sterilen Träger erhalten. Dieses pharmazeutische Gemisch wurde in einer Menge von 0,5 enr pro Tag subkutan oder oral über 8 Tage jeder der drei geschlechtsreifen begattungsfähigen männlichen Ratten verab- " reicht. Diese behandelten männlichen Tiere wurden zur Begattung mit entsprechenden geschlechtsreifen weiblichen Tieren zusammengebracht, und die Begattung wurde dadurch geprüft, daß man die Gegenwart von Samen mit oder ohne Pfropfen in der Vagina des weiblichen Tieres feststellte. Etwa 10 Tage danach wurden die weiblichen Tiere auf die Gegenwart und Anzahl von Implantationsstellen untersucht. Die Fähigkeit des pharmazeutischen Gemisches, die Befruchtung durch geschlechtsreife männliche Tiere zu verhindern, wird bei der Autopsie durch die Abwesenheit von Implantationsstellen gezeigt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Art und Durchführung zur Anwendung der vorliegenden Erfindung, sollen sie i jedoch nicht einschränken.

Beispiel 1:

3-Chlor-l,2-propandiol wurde als 3 9^-ige sterile lösung in 0,25 $>-iger wässriger Methylcellulose hergestellt. 0,5 ecm wurden subkutan während acht Tagen jeder von drei männlichen begattungsfähigen Ratten injiziert. Anschließend wurden die behandelten männlichen Tiere dem vorstehend beschriebenen Verfahren unterworfen, um festzustellen, ob das Produkt die Befruchtung durch die männlichen Tiere verhindert. Es wurde gefunden, daß das Präparat wirksam war.

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Beispiel 2:

Der Isopropyläther von 3-Chlor-l,2-propandiol (d.h. 1-Chlor-3-isopropoxy-2-propanol) wurde zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet,, das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren getestet wurde. Es wurde gefunden, daß das Präparat die Befruchtung durch das männliche Tier verhinderte.

Beispiel 3:

Der Pentyläther von 3-Chlor-l,2-propandiol (d.h. 1-Chlor-3-pentyloxy-2-propanol) wurde steril filtriert, und das Prä-, parat wurde, wie bei dem vorstehenden Test und den Beispielen verabreicht. Es wurde gefunden, daß es in wirksamer Weise aktiv die Befruchtung durch die geschlechtsreifen männlichen Tiere verhinderte..Der 1-Acetatester von 3-Chlor-l,2-propandiol war bei der Verhinderung der Befruchtung gleichfalls wirk sam.

Beispiel 4t

Der 1-Benzoatester von 3-Chlor-l,2-propandiol in Form eines pharmazeutischen Präparate, und zwar in einer sterilen Methylcelluloselösung war ebenfalls ein oral zu verabreichen fc des, pharmazeutisches Präparat, das bei der Verhinderung der Befruchtung wirksam war.

Beispiel 5 :

Ein oral zu verabreichendes, pharmazeutisches Präparat, das 1 $> 3-Chlor-l,2-propandiol in 0,25 #-iger wässriger Methylcellulose enthielt, wurde oral an begattungsfähige, geschlechtsr reife männliche Ratten täglich innerhalb sieben Wochen in einer täglichen Dosis von 5 mg pro Ratte verabreicht. Dieses Präparat bewirkte, daß die Männchen die empfängnisfähigen Weibchen in der ersten Woche, nicht befruchten konnten, und die Unfruchtbarkeit blieb während der Behandlung erhalten.

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Nach der Behandlung setzte "die Fähigkeit, empf ängni afähige Weibchen zu befruchten, in der ersten Woche nach der Behandlung wieder ein. Aufgezogene Weibchen hatten eine normale Anzahl von Implantationsstellen.

Beispiel 6;

Eine injizierbare sterile wässrige Lösung wurde mit einem Gehalt von 250 mg/ecm 5-Chlor-l,2-propandiol hergestellt. Die Injektion von 1 ecm pro Tag war zur Verhinderung der Befruchtung von empfängnisfähigen weiblichen Affen durch ein ge schlechtsreifes Männchen wirksam. Die Befruchtungsfähigkeit |

kehrte während der ersten Woche nach Einstellung der Behandlung zurück.

Beispiel

Eine weiche Gelatinekapsel mit einem Gehalt von 1,5 g des 1-Acetatesters von 5-Chlor-l,2-propandiol wurde hergestellt. Eine oral verabreichte tägliche Dosis von einer Kapsel verhinderte die Befruchtung einer empfängnisfähigen Frau durch einen geschlechtsreifen Mann.

Beispiel 8:

Es wurde ein Sirup mit einem Gehalt von 20 Gew.-96 3-Chlor-1,2-propandiol hergestellt. Eine oral verabreichte tägliche Dosis von 15 ecm verhinderte beim Menschen die Befruchtung der Frau durch den Mann.

Beispiel 9:

Ein steriles injizierbares 3-Chlor-l,2-propandiol wurde durch sterile Filtration erhalten. Die intramuskuläre Injektion

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von 1 bis 2 ecm verhinderte beim Menschen die Befruchtung.

Beispiel 10:

Baumwollsamenöl wurde als steriler Träger zur Her stellung einer sterilen Lösung des Allyläthers von 3-Chlor-1,2-propandiol (d.h. l-Chlor-3-allyloxy-2-propanol) verwen det. Der Gehalt betrug 30 mg/ccm. Die tägliche Injektion von 1 ecm führte bei gesohlechtsreifen männlichen Ratten nach erfolgreicher Begattung zu einer Verhinderung der Befruchtung.

Beispiel 11;

Baumwollsamenöl wurde als Träger zur Herstellung einer sterilen Lösung des Propargyläthers von 3-Chlor-l,2-propandiol (d.h. l-0hlor-3-propargyloxy-2-propanol) verwendet. Der Gehalt betrug 30 mg/ccm. Die tägliche Injektion von 1 ecm führte bei geschlechtsreifen männlichen Ratten zur Verhinderung der Befruchtung nach erfolgter Begattung.

Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Gemische, d.h. Futtermittelrationen für die orale Aufnahme durch Nagetiere, insbesondere Ratten und Verfahren zur Regulierung der Vermehrung von Nagetieren, insbesondere der Rattenvermehrung. Derartige Futtermittelrationen enthalten den hauptsächlich aktiven Bestandteil und genießbare Nahrungsmittelkomponenten, wie Proteine, Fette, Kohlehydrate, Mineralien und Vitamine, in Mengen die für die Tiere attraktiv sind, und zwar in dem Sinn, daß die Tiere dadurch nicht angewidert werden.

Die verordneten Futtermittelrationen sollen die Nagetiere nicht anwidern, obgleich sie notwendigerweise nicht so attraktiv sein müssen, daß sie gegenüber anderen Rationen bevorzugt werden. Die verordnete Futtermenge enthält daher den natürlichen Geschmack der Nahrungsbestandteile, nachdem der hauptsächlich aktive Bestandteil eingearbeitet wurde. Eine derartige Einar-

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beitung führt zu einer Fertigmischung oder einem gründlichen Gemisch, in dem der aktive Bestandteil gleichmäßig verteilt ist. Der aktive Bestandteil kann als Feststoff oder als Flüssigkeit durch Zugabe einer Lösung oder Suspension in Wasser oder Äthanol zu einer festen Futtermittelration eingemischt werden. Der aktive Bestandteil kann auch einer Flüssigkeit zugesetzt werden, die dann entfernt wird, um ein trockenes festes Ge misch übrig zu lassen. Dabei kann es sich beispielsweise um eine Lösung oder Suspension in Wasser oder Äthanol handeln. Ferner kann der aktive Bestandteil in Form von überzogenen Teilchen oder Pellets zugesetzt werden, die beispielsweise durch Konzervierung mit Gelatine oder Überziehen mit einer alkoholischen Lösung einer wasserlöslichen Äthylcellulose erhal- * ten werden. Die endgültige Ration, die die überzogenen Teilchen oder Pellets enthält, ist die bevorzugte Form, da sie dazu neigt, den eventuell unerwünschten Geschmack des haupt sächlich aktiven Bestandteils zu maskieren. Die Futtermittelration enthält den hauptsächlich aktiven Bestandteil in einer Konzentration, die ausreicht, um Schaden im Samenblasengang (epididymale Schaden) und eine dauerhafte Unfruchtbarkeit bei sonst fruchtbaren männlichen Tieren, insbesondere Ratten, hervorzurufen, wenn sie die Gemische auf übliche Weise zur Aufrechterhaltung ihres Stoffwechsels einnehmen. Beispielsweise werden die meisten geschlechtsreifen männlichen Ratten, die die Ration in einer Menge von wenigstens etwa 35 mg pro kg Körpergewicht aufnehmen, irreversibel unfruchtbar, was durch i epididymale Schaden und sterile Begattungen befruchtungsfähiger weiblicher Tiere nachgewiesen wird. Es liegt dabei auf der Hand, daß Ratten, die ad libitum fressen, unterschiedliche Mengen der den aktiven Bestandteil enthaltenden Futtermittelrationen verzehren. Um die Zuführung von etwa 35 mg pro kg Körpergewicht bei einer Ratte sicherzustellen, die eine kleinere Men^e der wirkungsvollen Ration frisst, muß eine konzentriertere Futtermittelration für sie bereitgestellt werden als fÜ r eine Ratte, die eine größere Menge der gleichen Ration frisst. Im letzteren Fall ist eine weniger konzentrierte Ration vorzusehen. Bei Ratten, die beispielsweise etwa 200 bis 250 g wiegen und bei einer Fütterung etwa 10-25 g der Ration verzehren,

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kann die Ration 0,1 Gew.-^ des aktiven Bestandteils.enthalten. Eine 250 g schwere Ratte, die 10 g des behandelten eßbaren Präparats verzehrt, nimmt 10 mg des aktiven Bestand teils auf, was etwa 40 mg pro kg entspricht. Bei der gleichen 0,1 $ des aktiven Bestandteils enthaltenden Futtermittel ration nimmt eine 200 g schwere Ratte, die bei einer Mitte rung 25 g verzehrt, 25 mg des aktiven Bestandteils auf, was etwa 125 mg pro kg entspricht. Derartige Variationen beruhen auf den Fressgewohnheiten der Ratten. Verschiedene Ausführungsformen der Präparate zur Bekämpfung von Nagetieren liegen daher innerhalb des Grundgedankens der Erfindung, vorausgesetzt, daß sie eine wirkungsvolle Menge des hauptsächlich aktiven Bestandteils enthalten, so daß die männlichen Tiere epididymale Schaden erleiden, die zur Unfruchtbarkeit führen.

Die vorstehenden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf ein Verfahren zur Bekämpfung der Fruchtbarkeit von männlichen Nagetieren, insbesondere Ratten, das darin besteht, daß man an Stellen, die den männlichen Ratten zugänglich sind oder von männlichen Nagetieren heimgesucht werden, Futtermittelration auslegt, die eine wirkungsvolle Menge einer Verbindung der folgenden Formel enthält:

R₂OCH₂OHOH₂Cl

bei der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit einschließlich 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit einschließlich 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit einschließlich 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit einschließlich 3 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten. Dadurch wird die Befruchtung von empfängnisfähigen geschlechtsreifen weiblichen Nagetieren durch deren Männchen verhindert. Vorzugsweise sollen

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die Rationen bei mindestens etwa 35 mg/kg Körpergewicht liegen. Bei dieser Konzentration wird "bei den meisten Ratten eine irreversible Unfruchtbarkeit erzielt, was mit der Zeit zu einer Herabsetzung der Rattenverbreitung führt. Als Gewichtsprozentsatz 'des eßbaren Gemisches ausgedrückt liegt der Gehalt des aktiven Bestandteils bei etwa 0,05 Ma 0,5$» wobei dieser Bereich dadurch nicht festgelegt werden soll, da innerhalb desselben auch andere Prozentsätze, z.B. 0,1 % , 0,2 "/>, 0,3 # und 0,4 fo möglich sind. Ein konzentrierteres Präparat, bis zu etwa 1 % oder sogar 5 i° * führt zu zufriedenstellenden Ergebnissen, vorausgesetzt, daß es bei seiner Verwendung mit den vorstehend angegebenen eßbaren Nahrungsmittelbestandteilen verdünnt wird, um wirkungsvolle Mengen des wesentlichen aktiven j Bestandteils zu liefern, ohne daß das aktive Material vergeudet wird. Diese Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können bei Tieren, insbesondere Ratten, zur Bekämpfung ihrer Ausbreitung zur Anwendung kommen. Das Präparat wird dabei an den für die Nagetiere zugänglichen Stellen oder deren Umgebung ausgelegt.'

Mit Bezug auf diese und andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden im nachfolgenden weitere Bei spiele zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präparats und zur Anwendung der Erfindung angeführt, die jedoch keine Abgrenzung darstellen sollen.

Beispiel 12; Rattenfutter.

Ein Tierfutter, das Kohlehydrate, Fett, Mineralien, Proteine und Vitamine enthält, wird durch Zugabe einer ausreichenden w'assermenge zu Würfeln mit einem Gewicht von etwa 6 g geformt, wobei die Menge Wasser ausreichen soll, damit 0,8 ecm pro Würfel vorhanden sind. Um präparierte Würfel herzustellen, enthielt das Wasser eine ausreichende Menge von 3-Ghlor-l,2-propandiol, so daß jeder Würfel 35 mg enthielt. Ausgewachsene männliche Ratten mit einem Gewicht von 350 bis

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45Og wurden einen Tag vor dem Versuch von ihrer regelmäßigen Ration abgesetzt und in zwei verschiedene Gruppen eingeteilt. In der Gruppe I erhielt jede der IO männlichen Ratten zwei Kontrollwürfel, die die 35 mg des aktiven Bestandteils nicht enthielten. Nach 1Θ tag. Fütterung (Ten days after feeding) wurde das nicht gefressene Futter gewogen, um die verzehrte Futtermenge und _;die mg Dosis des aktiven Bestandteils fest zustellen. Den Ratten wurde wieder ihr normales Futter verabreicht. 5 Tage nach der Behandlung wurden die männlichen Ratten getötet und auf epididymale Schäden hin untersucht. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Gruppe

Gruppe I

Kontr.-Ration

Anzahl d. Ratten

Anzahl d. Würfel

je 2

Verzehrte durchschnittliche Ration

12 g

Durchschn. Dosis, mg

keine

Schäder

keine

Gruppe II
Präp. Ration

je 2

7,5 g

43,8 mg

bei 8 v. 10 Ratter

Beispiel 13

Das gleiche allgemeine Verfahren wie in Beispiel 12 wurde mit der Abweichung angewandt, daß' die verabreichte Menge der Ration erhöht wurde und die Menge des aktiven Bestandteils in jedem Würfel nur 12 mg anstelle von 35 mg in Beispiel 12 betrug. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

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Grupp en	Anz. d. 6 g schweren Würfel	Anz.d. Ratten	Durchschn. Körpergew., g	Durchschn. verzehrte Ration	Epididyma- Ie Schaden
I Kontroll- Ration	4	7	418	24 g	keine
II "
Kontroll- Ration + prat). Rat ion	je 2	7	444	17,6 g	5/7

Beispiel

14

Bin anderes Tierfutter mit unterschiedlichen Kohle hydrat-, Fett-, Mineralien-, Protein- und Vitaminquellen wurde als Köder verwendet. Am Tag vor der Behandlung mit dem präparierten Futter erhielt jede Ratte 7 nicht präparierte Futterwürfel. Bei diesem Beispiel enthielt jeder der "behandelten Würfel (je 2,23 g) 8 mg 3-Chlor-l,2-propandiol. Jedes Tier erhielt 10 Würfel (5 bestehend aus der Kontrollration und 5 bestehend aus der präparierten Ration), so daß die G-esamt ration pro Ratte bei 22,3 g liegt. Die Futtermittelration wurde nur eine Nacht lang angeboten. Am folgenden Morgen wurde das nicht verzehrte Futter gewogen. 3 Tage nach der Behandlung wurden die männlichen Ratten getötet und auf epididymale Schaden untersucht. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

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Anzahl der vor der
Behandlung verzehrten
Würfel

Anzahl der Würfel

Gesamtgew. der Ration

Gewicht des
verzehrten
Ratte Ur. Futters, g Epididymale Schäden

7	5 präpariert + 5 unbehandelt	22,3 g pro Ratte	1	13,9	keine
			2	11,1	*ja
			3	16,0	ja
			4	20,0	ja

Schäden nur an der rechten Seite - linke Seite normal,.

•CO CD CX) CO

°? lsi

Beispiel 15:

Die bei diesem Versuch verwendeten Ratten erhielten zuerst Würfel aus unbehandeltem Futter und zwar jeweils 10 Würfel .innerhalb von zwei Tagen vor Beginn der Behandlung. Zur Behandlung erhielt Jedes Tier 5 Würfel aus präpariertem Putter zu je 2,26 g -mit einem Gehalt von 8 mg des aktiven Bestandteils (3-Chlor-l,2-propandiol) pro Würfel und 5 Würfel aus dem Kontrollfutter des Rattenfutters. Am Tage nach der Behandlung wurde die Menge des nicht verzehrten Putters zusätzlich zum Gewicht des präparierten und des Rattenfutters bestimmt. Fünf Tage nach der Behandlung wurden die männlichen Ratten getötet und auf epididymale Schäden untersucht. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Ratte Nr. Angebotenes Verzehrtes Aktiver Bestand-Futter Putter teil, mg/kg

1	5 präparierte Würfel	4	,4 g
	5 Würfel Rattenfutter	4	Würfel
2	5 präparierte Würfel	4	,6 g
	5 Würfel Rattenfutter	5	Würfel
3	5 präparierte Würfel	8	,9 g
	5 Würfel Rattenfutter	1	,5 Würfel

Epididymale Sehäden

38,5

40,2

77,9

nur auf einer Seite.

Beispiel 16: Wässrige Präparate.

Vier Gruppen von jeweils 3 geschlechtsreifen männlichen

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Spartan-Ratten wurden durch eine Magensonde mit einem wässrigen Präparat künstlich gefüttert, das verschiedene Dosierungen von 3-Chlor-l,2-propandiol enthielt, um die Auswirkungen der verschiedenen Dosierungen pro Ratte zu ermitteln.

Eine orale Dosis wurde durch eine Magensonde künstlich eingegeben. 10 Tage danach wurde jede Ratte getötet, gewogen und auf epididymale Schäden untersucht.

G-ew. d. Dosis pro Dosis pro Ergebnisse der Untersuchung

Ratte Ratte .

375 g 10 mg 27 mg keine Schäden

338 g 10 mg 30 mg .hu

352 g 10 mg 28 mg " »

350 g 15 mg 42 mg Schäden auf beiden Seiten

366 g 15 mg 41 mg ■· ·« 318 g 15 mg 47 mg " ·'

367 g 20 mg 54 mg " »

351 g 20 mg 56 mg « » 356 g 20 mg 56 mg " « 360 g 30 mg 84 mg ·· » 358 g 30 mg 84 mg '· ». 358 g 30 mg 84 mg " "

Beispiel 17 i

Aus Feststoffen bestehende Futtermittelration für wilde Ratten.

12 gefangene wilde Ratten (Rattus norvegicus) wurden in Einzelkäfige gebracht. Es wurde ihnen eine präparierte Ration verabreicht, die 0,1 G-ew.-$ 3-Chlor-l,2-propandiol enthielt. Es wurde gefunden, daß die Über Nacht verzehrte durchschnittliche Menge der Ration bei etwa 22 g liegt, was

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einer Dosierung von etwa 22 mg des hauptsächlich aktiven Bestandteils entspricht. 6 Tage später wurden die Ratten getötet und es wurde gefunden, daß sie ein durchschnittliches Körpergewicht von etwa 500 g haben. Die Durchschnittsdosis •des aktiven Bestandteils lag daher bei etwa 73 mg/kg. Bs wurde gefunden, daß zehn der zwölf Ratten die für eine irreversible Unfruchtbarkeit typischen epididymalen Schäden aufweisen.

Beispiel 18:

Aus Peststoffen bestehende Futtermittelration für Ratten.

Eine Rattenration, die die üblichen Putterbestandteile, wie Protein, Kohlehydrat, Fett, Minerale und Vitamine enthielt, wurde dadurch behandelt, daß man eine ausreichende Menge von 3-Chlor-l,2-propandiol einarbeitete, um eine Konzentration von etwa 0,1 Gew.-96 zu ergeben. Diese Ration wurde in und um ein Getreidesilo ausgelegt, wo wilde Ratten beobachtet und ein beachtlicher Getreideverlust festgestellt wurde. In diesem Bereich zeigte sich eine allmähliche Herabsetzung der Rattenverbreitung, so daß sowohl die Verschmutzung als auch der Verlust an Getreide wesentlich herabgesetzt wurden.

Beispiel 19;

Fruchtbarkeit und Libido von ausgewachsenen männlichen Ratten, die ein- oder zweimal oral mit einem wässrigen pharmazeutischen Präparat behandelt wurden.

Materialien und Verfahren:

Jungen ausgewachsenen männlichen Ratten (350 ΐ 25 g) wurden entweder einmal oder an zwei aufeinanderfolgenden Tagen oral 30 mg 3-Chlor-l,2-propandiol pro Ratte verabreicht. Der aktive Bestandteil wurde durch Einführung eines wässrigen Präparates durch eine Magensonde künstlich verabreicht. Die

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Männchen wurden etwa drei Monate lang in Einzelkäfigen getrennt untergebracht und dann gab man ihnen Gelegenheit, ein geschlechtsreifes Weibchen zu begatten. Diejenigen Männchen, die bei der ersten Gelegenheit nicht begatteten, wurden in der darauffolgenden Nacht mit einem zweiten geschlechtsreifen Weibchen zusammengebracht. Alle Männchen wurden dann getötet und auf epididymale Schaden untersucht. Die Weibchen wurden auf Vaginalpfropfen und Spermen in der Vagina hin unter sucht. Die Trächtigkeit wurde durch Autopsie am zehnten Tag nach Feststellung von Vaginalpfropfen bestimmt.

Ergebnisse:	Dosis	Be gat tung	Sperma	Vaginal-	Epididymale	Trächtige
Ratte	2 χ 50 mg	ja	nein	pfropfen	Schaden	Weibchen
Nr.	Il M	KB	—	ja	ja	kein
1 A	It It	ja	ν nein	—	ja	—
2 A	50 mg	ja	nein	ja	ja	kein
5 A	Il	ja	nein	ja	ja	kein
1 B .	M	ja	nein	ja	ja	kein
2 B	Il	KB	«...	ja	ja	kein
5 B				— —	.ia	——
4 B

KB = keine Begattung .

Zwar ist es bei den erfindungsgemäßen Ausführungen nicht erforderlich, andere aktive Bestandteile einzuarbeiten, jedoch kann dies bei den Präparaten und Verfahren vorgenommen werden. Die Menge solcher Bestandteile wird mit Hinblick auf ihre bekannten biologischen und physiologischen Eigenschaften ' bestimmt. Derartige Bestandteile sind Antikoagulationsmittel für Rattengifte, z.B. 2-Diphenylacetyl-l,5-indandion und < dessen Salze (USA-Patentschrift 2 900 502 ), 3-(α-Äthyl benzyl)-4-hydroxycumarin und dessen Chlorderivat, 3-(α-Äthyl-' p-chlorbenzyl)-4-hydroxycumarin, 5-(a-Acetonyl-4-chlorbenzyl)-

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4-hydroxycumarin, 3- (oc-Acetonyl furfuryl) -4-hydroxycumarin, 2-Pivalyl-l,3-indanion, das Calciumsalz von 2—Is oval ery 1-1,3-indandion und dergleichen; Magengifte, z.B. Katriumfluor acetat, a-Eaphthylthioharnstoff, Thalliumsulfat, Zinkphosphid, Arsentrioxyd, Strychnin und rote Meerzwiebel; Östrogene, z.B. Mestranol, Äthinylestradiol, Diäthylstilbestrol und Chlortrianisen; Androgene, z.B. Fluoxymestron und Methyltestosteron und Progestogene, z.B. Melengestrolacetat, Ethi steron, Medroxyprogesteronacetat und Horäthindron. In A"b hängigkeit von der Örtlichkeit, z.B. auf dem Lande, in der ötadt und in Geschäftsgegenden, sowie der Art des zu be kämpfenden Schädlings und des gewünschten Effekta, sind diese zusätzlichen aktiven Bestandteile bei der Bekämpfung von " Vertebraten-Schädlingen, z.B. Ratten, Wühlmäusen, Nutria, Eichhörnchen, Erdhörnchen , Springmaus (G-erbillus), Hunden, Hasen und Coyoten vorteilhaft. Bei der Rattenbekämpfung setzt die Verwendung des zusätzlichen antikoagulierend wirkenden Bestandteils die Rattenverbreitung schneller herab als er wartet, ähnliche günstige Ergebnisse wurden bei der Verwendung von zusätzlichen Magengiften als aktive Bestandteile er zielt.

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Claims (5)

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Präparat zur Verhinderung der Befruchtung durch geschlechtsreife männliche Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß im wesentlichen eine Verbindung der allgemeinen formel

R₂OCH₂CHCH₂Cl

in der R-, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit einschließlich 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom, einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit einschließlich 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit einschließlich 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit einschließlich 3 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit einschließlich 3 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Wirkstoff und einem damit verträglichen, pharmazeutisch brauchbaren Träger enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel enthält, bei der R-, ein Wasserstoff atom und Rp ein Wasserstoffatom, einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit einschließlich 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit einschließlich 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3· Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Cnlor-l,2-propandiol enthält.

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4. Anwendungsform des pharmazeutisclien Präparates nach Anspruch 1-3 als oral zu verabreichende Futtermittelration für Nagetiere, die eine epididymale Schaden und Unfruchtbarkeit bei männlichen Nagetieren bewirkende Menge von mindestens 35 des Wirkstoffs pro kg Körpergewicht des männlichen Nagetiers und ein für die Nagetiere verwendbares genießbares.Füllmittel enthält.

5. Anwendungsform nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß die Futtermittel ration etwa 0,05 bis 0,5 Gew.-?X des Wirkstoffs enthält.

Für The Upjohn Company

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Rechtsanwalt

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