DE1795021A1 - L- und DI-2-Guanidino-1,3-thiazolincarbonsaeure-4,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung - Google Patents
L- und DI-2-Guanidino-1,3-thiazolincarbonsaeure-4,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer VerwendungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
PATENTANWALT
MÜNCHEN 23
LEOPOLDSTR. 20/lV
LEOPOLDSTR. 20/lV
Anmelderins Aschaffenburger Zollstoffwerke
Aktiengesellschaft
und Dl-g-Guaniaino-i^-thiazolinearbonsäure-i. Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung
Es ist bekannt, dass man an die Hitrilgruppe des Cyanamide
Mercaptoverbindungen in wässriger Lösung anlagern kann, wobei
sich S-substituierte Isothioharnstoffe bilden. Die Anlagerung
erfolgt in einem pH-Bereich über 7, am vorteilhaftesten zwischen
pH 7 und 9. Lagert man Thiole an, die in Nachbaratellung
zur SH-Gruppe freie Aminogruppen tragen, so wird die Guanylgruppe in sekundärer Reaktion vom Schwefel auf die Aminogruppe
übertragen. Han erhält ζ. B. bei der Anlagerung von Cystein
an Cyanamid die a-Guanidino-ß-mercaptopropionaäure.
Versucht man dagegen Cyetein mit seiner SH-Gruppe an die Hitril
gruppe des Bicyandiamids anzulagern, so erfolgt die Anlagerung
wesentlich langsamer und iet nur unwesentlich vom pH-Wert der
wässrigen Reaktionslösung abhängig. Als Reaktionsprodukt erhält
109853/1820
man überraschenderweise, je nach dem eingesetzten Cystein, 1-
oder Dl-2-Guanidlno-1,3-thiazolincarbonaäure-4 und nicht etwa
ein Reaktionsprodukt, das der a-ßuanidino-ß-mereapt©propionsäure entsprechen würde· Ee erfolgt vielmehr unter Abspaltung
von Ammoniak in saurer als auch in alkalischer Lösung der
Ringschluss zur Thlezolincarbonsäure (1a), die mit der entsprechenden Thiazolidincarbonsäure (1b) tautomer ist.
| H2C | - CH . t H |
COOH | H2C | - CH . M η |
COOH |
| HH ι - |
H | ||||
| Il CM |
C=HH
HH2 # |
da) (1b)
Die auf diese Weise zugängliche 2~Guanidino-1,3-thiazolincarbonsäure-4 (la) bzw. ihr Tautomeres (1b) bildet mit anorganischen und organischen Kupfer-II-salzen mehr oder minder
schwer lösliche Kupfersalze. Während die vergleichbare 2-Amino« thiazolincarbonsäure-4, die ebenfalls ein schwer lösliches
Kupfersalz bilde, symmetrisch aus 2-Thiazolincarbonsäureresten
aufgebaut ist, enthält das Kupfersalz der 2-Guanidino-1,3-thiazolincarboneäure-4 (2a) bzw. ihr Tautomeres (2b) nur einen
Thiazolinrest, dafür aber ein weiteres Anion. Dieses wird mit
den zur Bereitung verwendeten Kupfersalzen eingeführt.
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ι «
NH ν Ν
C=NH ^ C=HH
ι \ t
NHp JnHn
(2β) (2b)
Darin bedeutet X ein einwertiges anorganisches oder organisches
Anion oder ein haltes Äquivalent eines 2-wertigen anorganischen oder organischen Anions. Die organischen Säuren können
der aromatischen, aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Zweibasische organische Säuren, z. B, Oxalsäure,
können auch saure Salze bilden, die auf einen Thiazolincarbonsäurerest, z. B. nur einen Oxalsäurerest, enthalten. Aus die·»
sen Kupfersalzen lässt sich mit Hilfe von Alkali, Ammoniak oder organischen Basen das basische Kupfersalz der 2-Guanidino-1,3-thiazolincarbonsäure-4 (3a) oder ihr Tautomeres (3b)
erhalten.
KH -^- N
I »
CNH C
(3a) (3b)
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anorganischen oder organischen Säuren Salze zu bilden, die größtenteils schwer löslich sind und sich daher zur Abscheidung
einer grossen Zahl organischer und anorganischer Säuren eignet. In diesen Salzen können, wie bereits erwähnt, anstelle
von X aromatische, aliphatische oder heterocyclische oder anorganische
Säuren treten.
Hit optisch aktiven Säuren bildet das basische Kupfersalz der
L-2-Guanidino-1,3-thiazolincarbonsäure-4 (3a) bzw. ihr Tautomeres
(3b) diastereomere Kupferkomplexe, die sich zur Trennung
der Racemate der Säuren in ihre optischen Antipoden eignen*
Als besonders vorteilhaft erweist sich die Verwendung des opttisch
aktiven, basischen Kupfersalzes (3a) oder (3"b) zur Trennung
der optischen Antipoden der DL-Asparaginsäure, die dadurch
optisch quantitativ zerlegt werden kann, so dass man sowohl die D- als auch die !-Asparaginsäure nach Zersetzung des
Kupferkomplexes optisch rein erhält. Dieser Befund war besonders
überraschend und stellt eine wertvolle Bereicherung der
Trennungsmethoden von Racematen optisch aktiver Säuren, dar, da bei der bisher bekannten Trennung Über die diastereomeren
Salze nur eine der optischen Antipoden rein abgetrennt werden kann, weil die Löslichkeitsunterschiede zwischen den diastereomeren
Formen nicht gross genug sind. Es verbleibt somit in der Lösung nicht nur das Salz der einen Antipode, sondern diese
enthält ausserdem noch, wenn auch in geringer Menge, das Salz der nur teilweise abgetrennten anderen Antipode.
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Nachstehend wird die Erfindung noch anhand einiger Beispiele näher erläutert.
B e i s ρ i e 1 1
In eine Lösung von 12 g L-Oystein in 100 ml Wasser werden 8,4 g
Dicyandiamid eingetragen. Fach 6-tägiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur haben sich aus der inzwischen ammoniakaliaeh gewordenen
Lösung 7,1 g β 37,8 # d. Th. L-2-Guanidino-i,3-thia- ^
zolincarbonsäure-4 abgeschieden.
OcHqF.O^S Mol. Gew. 188,21
Ber. F 29,77 S 17,03
Ber. F 29,77 S 17,03
Gef. F 28,95 S 16,30 Schmp. Zers. oberhalb 220°
(uncharakt.)
B e 1 sp IeI 2
In eine Lösung von 175,5 g L-Cystein-hydrochlorid-monohydrat
in 1 1 Wasser werden 100 g Dicyandiamid eingetragen. Fach 40-atündigem
Rühren bei Raumtemperatur haben sich 158,6 g β 84,5 f° ."
d. Th. L-2-Guanidino-1,3-thiaaolincarbonsäure-4 abgeschieden.
Ber. F 29,77 S 17,03
Gef. F 29,1 S 16,43 Drehwert (a)^5- 60,6° (o. « 8;in-HC
Schmp. Zers. oberhalb 220° (uncharakteristisch).
Beispiel 3
In eine Lösung von 57 g DL-Oyetein-hydrochlorid-monohydrat in
320 ml Wasser werden 30 g Dicyandiamid eingetragen« Fach
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40etÜndige» Rühren bei Rauataaperatur haben eioh 47,5 g ■ 78 $
d. Th. abgeschieden.
Ber. I 29,77 S 17.03 Gef. K 29,0 S 16,35
Beispiel 4
7,6 g L-S-Guanidino-iiS-thiaEolinearbonsäure^ werden in 400 al
Wasser suspendiert und die Suspension »it 7,5 g Kupfer-II-chlopid tariat. unter Rühren versetzt. Ee bildet sich aoaentan
eine tiefkornblusenblaue lösung, aus der sich nach sehr kurser
Zelt das koaplexe Chlorid abaoheidet. Haeh sehratündlgea Rühren
werden 11,4 g « 94 $ d· Th. erhalten·
C5H7I4O2SOuCl · H2O Mol. Gew. 304,24
Ber. Ou 20,89 01 11,65 B2O 5,92
fief. Cn 20,60 Cl 11,70 BgO 5*78
Analog werden aus 7,6 g BX^2-«uaiiidino«1,3*thlasolinoarboneSure--4 erhalten* 11,4 g ■ 94 $ d. fh.
Ber, On 20,89 0111,65 B0O 5,92
Oef. Oit 20,75 01 11,80 B2O 5,85
eture-4 in 100 al Vaaser wird eine L8»un« tob 5 g Xupfer-II
109853/1820
BAD ORIGINAL
acetat krist. in 100 al Wasser zugetropft. Es erfolgt umwandlung
der L-2-Guanidino-1,3-thiaz3lincarbon8äure-4 in ihr ebenfalls
schwer lösliches komplexes Kupferacetat. Nach mehrstündigem
Nachrühren wird abgesaugt« Ausbeute 4,0 g = 6i # A, Th.
C7H10I4O4SCu · HgO Mol. Gew. 327,83
Ber. Cu 19,39 K 17.09 S 9,78 H2O 5,50
Gef. Cu 19,01 H 17,02 S 9,89 HgO 5,12
Zu einer Suspension von 3,8 g DL-2-Guanidino-i,3-thiazolincarbonsäure-4
in 200 ml Wasser werden 5 g Kupfer-II-acetat krist. eingetragen/Die I)L-2-Gueniäino-1f3~thiazolincarbon8äure-4
geht in Lösung, wobei gleichzeitig die Abscheidung des komplexen
Acetats einsetzt. Hach 7stündigem Sachrühren werden 5,5 g= 75 # d. Th. erhalten.
O7H10H4O4SCu · 3 H2O Mol. Gew. 363,86
14,85
15,35
15,35
| Ber. | i | S | Cu | 17, | 47 | H2O |
| Gef, | Cu | 17, | 23 | H2O | ||
| B e | P i | e 1 | 8 | |||
Zur Herstellung des basischen Kupfersalzes werden 94 g 'L-2-Guanidino»1,3-thiazolincarbons&ure-4
in 1 1 Wasser unter Zusatz von 125 al Sn-KaOH gelöst. Die Lösung wird rasch zu einer auf
80° erwärmten Lösung von 80 g Kupfer-II-chlorid krist. in 500 al
Wasser gegeben. Aus der tiefblauen Lösung scheidet sich bald
109853/1820 BAD ORIGINAL
darauf daa basische Kupfersalz der L-2-Guanidino~1,3-thiazolin=
carbonsäure-4 in dunkelblauen Kristallen ab. Nach 4stündigem
Hachrühren unter Kühleung erhält man 117,4 g = 87,5 $>
d. Th,
O5H7H4O2SCuOH Mol. Gew. 267,78
Ber. Cu 23,73 Iquiv. Gew. 267,8
Gef. Cu 23,95 Äqjuiv. Gew. 268,0
Eine Suspension von 3g komplexem Kupferpropionat in 80 ml Wasser
wird mit 2n-NaOH bis pH 10 versetzt. Nach Rühren über Nacht
ist Umwandlung in das dunkelblaue, basische Kupfersalz erfolgt» Ausbeute 1,5 g « 70 # d. Th.
Ber. Cu 23,74
Gef. Bu 25,0
Ber. Cu 23,74
Gef. Bu 25,0
Eine Suspension von 2,7 g basischem Kupfersalz, hergestellt
nach Beispiel 8, in 300 ml Wasser wird auf ca. 60° erhitzt und bei dieser Temperatur mit 6 ml 2n-Salzsäure versetzt. Das basische
Kupfersalz geht in Lösung. Bald darauf scheidet sich das leuchtendblaue komplexe Chlorid ab. Nach Abkühlen erhält man
2,2 g ss 72,5 i» d* Th. Diese können durch Zusatz von ca. 1 g
Kochsalz auf über 90 $>
erhöht werden.
C5H7N4O2SCuCl - H2O Mol. Gew. 304,24
109853/ 1820
Ber. Cn 20,8g Cl H,65
Gef. Cu 20,80 0111,86
Be lap i el 11
Eine Suspension von 2,7 g basischem Kupfersalz, hergestellt
nach Beispiel 8, in 150 ml Wasser wird auf ca. 60° erhitzt und hei dieser Temperatur mit 10 ml 2n-Essigsäure und 1 g Natriumacetat
versetzt» Nach dem Abkühlen werden 1,6 g « 49 $ Acetat
erhalten.
71n^O4SCu-H0O Mol. Gew» 327,83
/ TU4- 4 c-
Ber. Cu 19,39
Gef. Cu 19i47
Bei a ρ i el 12
Zu einer Lösung von 1,7 g Benzoesäure in 200 ml Wasser werden bei 55° 2,7 g basisches Kupfersalz zugesetzt. Ausbeute nach
Abkühlen 3,75 g= 96,5 ^ d. Th. Benzoat. ^
C^0H10N-O-SCu · HOÖ Mol. Gew. 389,90
Ber. Cu 16,30 H2O 4,62
Gef. Cu 16,27 H0O 4,27
Gef. Cu 16,27 H0O 4,27
Eine Suspension von 2,7 g basischem Kupfersalz in 300 ml Wasser
wird auf ca. 60° "erwärmt und bei dieser Temperatur mit einer
Lösung von 2,5 g 5-Nitroorotsäure in 30 ml Wasser versetzt. Pur
109853/1820
wenige Sekunden geht das basische Kupfersalz in Lösung. Dann Abscheidung des leuchtend ttirkisfarbenen, komplexen Nitroorotats»
Nach Abkühlen Ausbeute 4,4 g = 97,5 $ d. Th.
Ber. Cu H1IO
Gef. Cu 13,80
Sine Lösung von 32 g (0,24 Mol) DL-Asparaginsäure in 4 1 Wasser
wird auf 50° erwärmt und bei dieser Temperatur mit 53 »6 g basischem Kupfersalz (0,2 Mol), hergestellt nach Beispiel 8, versetzt. Beim Abkühlen scheiden sich 51,4 g (0,12 Mol) des komplexen Salzes der !-Asparaginsäure ab.
C18H26H10O12S2Cu2 · 5 H2O Mol. Gew* 855,81
Ber. Cu 14,86
Gef. Cu 14,72
ginsäure.
Aus der Mutterlauge dee komplexen Salzes der L-Asparaginsäure
werden durch Einengen ia Vakuum auf 1/4 27,7 g komplexes Eupfersalz der D-AsparaginsSure erhalten.
109853/1820
C18H26M1O°12S2GU2 " 7 H2° Mo1· Gew· 89.1 *84
Ber. Cu 14,26 H2O 14,14
Gef. Cu 14,09 H2O 13,52
Nach dessen Zerlegung erhält nan 4,4 g D-Aeparagineäure.
Drehwert: (a)|5- -24,8° (c « 2; 6n-HCl)
Mit dem erfindungsgemässen verfahren und dem erfindungsgemässen
Stoff ist nicht nur eine saubere Trennung optischer Antipoden Il
möglich, sondern es wurde auch ein wichtiges Verfahren zur Herstellung
neuer Heilmittel gefunden, da die phareakologiache Wirkung
derartiger Produtte von der optischen Reinheit abhängig ist.
109853/1820
BAD
Claims (6)
1. L- und DL-2-Guanidino-1,3-thiazollncarbonsäure-4 bzw. ihr
Tautomeres, sowie ihre basischen Kuper-II-Salze, gekennzeichnet
durch die Formel:
H9C - CH . COOH H9C-GH- COOH
*· ι t 11 ι
ι t
HH > H
ι ι
^. c=HH
und
H9C -CH- COOCu - X H9C - CH · COOCu · X
Nq^ C^
ι η
HH ■ H
HH9
wobei X ein einwertiges anorganisches oder organisches Anion
oder ein halber Äquivalent eines zweiwertigen anorganischen
oder organischen Aniona bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der L- und DL-2-Guanidino-i,3-thia8oltaeerbonsäure-4
bzw. ihres Tautomeren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ^mn wässrige Lösungen von Cystein
^oder Cystelnhydrochlorid mit Dicyandiamid umsetzt und
die gebildete schwerlösliche Säure durch Filtration abtrennt.
1098S3/1820
"i --; ■■■- ■;* i
BAD ORiemA^i>->C· ClAS
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2» dadurch gekennzeichnet t das»
man die unter Anspruch 1 gewonnene L- und BL-2-Guanidino-1,3-thiazolincarbonsäure-4
(la) bsw. ihr Tautomeree (Ib)
mit organischen oder anorganischen Kupfer-II-salzen umsetzt und aus den isolierten oder nicht isolierten Kupfersalzen mit
Alkali das basische Kupfersalζ der L- und DL-2-Guanldino-1,3-thiazolincarbonsäure-4
(la) bzw* ihr Tautomeres (Ib)
abscheidet oder dann man die L- und BL-2-Guanidino-1,4-thiazollncarbonsäure-4
(la) bzw· ihr fautomeres (1b) mit Kupfer*
hydroxyd in Reaktion bringt und das gebildete schwerlösliche
basische Kupfersalz durch filtration abtrennt«
4. Verwendung der nach Anspruch 3 erhaltenen basischen Kupfersalze der L- und DL-2-Guanidino-1,3-thia2olincarbonsäure-4
zur Abscheidung von organischen oder anorganischen Säuren*
5* Verwendung der nach Anspruch 2 erhaltenen L*-2-Öuanidinö«i»3-thiazoiincarbonsäure-4
zur Umsetcung mit den Bmcematen optisch aktiver Säuren zu den diaetereoaereu SaIuen, um sie in
ihre optischen Antipoden zu zerlegen*
6. Verwendung der nach Anspruch 2 und 3 erhaltenen L- und
2-Guanidino-1f3-thiazolinoarbonsäure-4 und ihrer Kupferealze
Wü£ Abscheidung organlecher Säuren und sur trennung optischer
Antipoden raceeie eher Säuren.
109153/1i20
8A0 ORIGINAL
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1795021A DE1795021C3 (de) | 1968-07-30 | 1968-07-30 | Kupfer-II-Salze der L- und DL-2-Guanidino-13-thiazolincarbonsäure-4 oder ihrer Tautomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411840A (en) * | 1981-08-28 | 1983-10-25 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the resolution of the racemate S-(carboxymethyl)-(RS)-cysteine (B) |
| US4416828A (en) * | 1981-08-28 | 1983-11-22 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the resolution of the racemate S-(carboxymethyl)-(RS)-cysteine (A) |
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| US4480109A (en) * | 1982-01-14 | 1984-10-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
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| US3256291A (en) * | 1965-03-08 | 1966-06-14 | Du Pont | Neutral and ionic chelates of 1-pyrazoledithiocarboxylic acids with divalent metals of atomic number 24-30 |
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1968
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-
1969
- 1969-06-10 US US832003A patent/US3679694A/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411840A (en) * | 1981-08-28 | 1983-10-25 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the resolution of the racemate S-(carboxymethyl)-(RS)-cysteine (B) |
| US4416828A (en) * | 1981-08-28 | 1983-11-22 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the resolution of the racemate S-(carboxymethyl)-(RS)-cysteine (A) |
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|---|---|
| GB1241570A (en) | 1971-08-04 |
| CH511255A (de) | 1971-08-15 |
| AT285622B (de) | 1970-11-10 |
| US3679694A (en) | 1972-07-25 |
| FR1598512A (de) | 1970-07-06 |
| DE1795021B2 (de) | 1979-09-27 |
| DE1795021C3 (de) | 1980-06-19 |
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