DE1793262C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 7-Amino-cumarinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 7-Amino-cumarinenInfo
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Description
CH C-R1
OR,
worin R1, X und η die obengenannte Bedeutung be
sitzen und R2 einen Rest
in der X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, π die Zahlen 1 bis 3 darstellt und R1 eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder
Alkoxygruppe oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen über
eine C—C-Bindung angegliederten Thienyl-, Pyridyl-
oder Benzimidazolytrest bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man substituierte fi-Phenyl-acrylsäurenitrile der allgemeinen
Formel
CN — SO, —N
CH = C- R1
H2N
v\
OR2
worin R1, X und η die obengenannte Bedeutung
besitzen und R2 einen Rest
— SCi- -- N
R4
in dem R3 und R4 einen Alkylrest darstellen, oder
einen Rest -SO3Z, in dem Z ein Wasserstoffatom
oder ein Metallatom darstellt, oder den Rest —CH2OCH3 bedeutet, in wäßrig-saurem Medium,
welches pro Mol des /i-Phenylacrylsäurenitrils
mindestens 2 Mol einer Mineralsäure enthält, gegebenenfalls in Anwesenheit eines mit
Wasser mischbaren oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittel«, auf Temperaturen von etwa
80 bis 2000C erhitzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 3-substituierter 7-Amino-cumarine der allgemeinen
Formel
(D
in der X ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, »1 die Zahlen 1 bis 3 darstellt und R, eine
gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder ein;;η über eine C — C-Bindung
angegliederten Thienyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylrpst bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
in dem R3 und R4 einen Alkylrest darstellen, oder
einen Rest -SO3Z. in dem Z ein Wasserstoffatom
oder ein Metallatom darstellt, oder den Rest -CH2OCH3 bedeutet, in wäßrig-saurem Medium,
welches pro Mol des ^-Phenylacrylsäurenitrils mindestens 2 Mol einer Mineralsäure enthält, gegebenenfalls
in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittels,
auf Temperaturen von etwa 80 bis 20OX erhitzt.
Z bedeutet vorzugsweise ein Alkalimetaliatom wie Natrium oder Kalium.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
erfolgen die Verseifung der Nitrilgruppe, Abspaltung der Schutzgruppe R2 und der Cumarinringschluß
in einem Zuge. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise, z. B. durch Abkühlen
und Absaugen, isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß man 1 Mol
des substituierten /i-Phenylacrylsäurenitrils der Formel
11 in wäßrigem Medium, gegebenenfalls unter Druck, in Gegenwart von mindestens 2 Mol einer
Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, übcrchlorsäure
oder Phosphorsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittels, z. B. Essigsäure, oder eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, beispielsweise Chlorbcnzol
oder o-Dichlorbenzol, etwa 1 bis 20 Stunden auf etwa 80 bis 200° C, vorzugsweise auf 100 bis 150° C,
erhitzt und anschließend das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert.
Aus der schweizerischen Patentschrift 341 834 war es bereits bekannt, u-Aryl-/i-(2-alkoxy-4-acylamino)-acrylnitrile
in einer Zweistufenreaktion in die entsprechenden 3-substituierten 7-Aminocumarine zu
überführen, wobei als Kondensations- bzw. Spaltungsmittel starke Säuren in wasserfreiem Medium verwendet
wurden und nach erfolgter Kondensation die Aeylaminogruppe zur freien Aminogruppe verseift
wurde. Es war demgegenüber neu und völlig überraschend, daß sich 3-substituierte 7-Aminocumarine
in einfacher Weise in hohen Ausbeuten und Reinheiten in einem Einstufen verfahren durch Kondensation
in wäßrigem Medium erhalten lassen. Das aus der US-PS 33 22 794 bekannte Verfahren
zur Herstellung von 7-Aminocumarinen aus m-Aminophenol und /f-Hydroxy-u-phenylacrylnitril bzw. /i-Hydroxy-ii-phenylacrylsäureäthylesler
wird in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid durchgeführt.
Es hat gegenüber dem erfindungsgemäßen Verfahren
eine geringe Anwendungsbreite, ist großtechnisch schwieriger durchzuführen und liefert wesentlich
schlechtere Ausbeulen.
Das Verfahren der BE-PS 7 10 223 benutzt die gleichen Ausgangsverbindungen wie das Verfahren
der US-PS 33 22 794, vermeidet aber wasserfreies Aluminiumchlorid als Kondensalionsmittel. Dadurch
müssen die Nachteile einer zweistufigen Reaktion und noch schlechtere Ausbeuten in Kauf genommen
werden. Wird einstufig gearbeitet (Beispiel 15), so sinkt die Ausbeute weiter ab. Die Anwendungsbreite
ist nicht größer als die des Verfahrens nach US-PS 33 22 794. Auch das Verfahren der OE-PS 2 5G950
liefert wesentlich schlechtere Ausbeuten als das erfindungsgemäße
Verfahren, wobei die erforderlichen Zwischenprodukte, 2. B. p-Acetylaminosalicylanil, das
mit Phenylessigsäuren zu den 3-Phenyl-7-aminocumarinen umgesetzt wird, ebenfalls nur mit schlechten
Ausbeuten zugänglich sind.
Insgesamt läßt sich feststellen, daß das erfindungsgemäße
Verfahren gegenüber dem Stand der Technik die überraschenden Vorteile aufweist, in einer glatten
und einfachen Reaktion mit breiter Anwendbarkeit aus einfachen, leicht zugänglichen Ausgangsmatcrialien
in hoher Ausbeute 3-substituierte 7-Aminocumarine zu liefern.
Die Ausgangsverbindungen der Formel 11 lassen sich beispielsweise dadurch erhalten, daß man ein
Toluolderivat der allgemeinen Formel
(Hl)
O, N
35
worin X, η und R2 die obengannte Bedeutung besitzen,
in wäßrigalkalischem Medium, bevorzugt in Gegenwart organischer Lösungsmittel, bei Temperaturen
von etwa 50 bis 1200C zunächst mit Alkalipolysulfid behandelt und anschließend, bevorzugt bei Temperaturen
von 20 bis 1200C, ohne Zwischenisolierung mit einem Nitril der allgemeinen Formel
R1 -CH2-CN (IV)
umsetzt, worin R1 eine gegebenenfalls durch eine
Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogenatome substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder den
über ein Kohlenstoffatom mit der CH2-Gruppe verknüpften
Thienyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet, und anschließend das Reaktionsprodukt
in üblicher Weise, beispielsweise durch Abkühlen, gegebenenfalls Ansäuern und Absaugen, isoliert.
Hierbei wird im allgemeinen in der Weise gearbeitet, daß man bei Temperaturen von etwa 50 bis 120° C "
eine Lösung des Toluolderivates (III) in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise
einem Alkohol oder Dimethylsulfoxid, mit mindestens der zur Reduktion der Nitrogruppe
bzw. Oxydation der Methylgruppe erforderlichen Menge wäßrigalkalischer Polysulfidlösung versetzt,
das Ganze etwa 0,5 bis 3 Stunden bei 50 bis 120" C
hält, anschließend, gegebenenfalls nach vorheriger Abkühlung, etwa 0,7 bis I Mol des Nitrils (IV) zusetzt,
gegebenenfalls längere Zeit erhitzt und anschließend das Reaklionsprodukt in üblicher Weise
Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere niedere Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol
und Propanol und Dimethylsulfoxid.
Als Alkalipolysulfide werden solche verwendet, die durch Auflösen von Schwefel in wäßrigem Alkalihydroxid
und/oder Alkalisulfid erhältlich sind, wobei als Alkaliverbindungen bevorzugt die Natrium- oder
Kaliumverbindungen verwendet werden.
155 Teile <«-Phenyl-/<-(2-N,N-diinethylsulfamidoxy-4-aminophenyl)-acrylnitril
werden in einer Mischung aus 450 Teilen Wasser und 830 Teilen konz. Schwefelsäure
7 Stunden unter Rühren auf 1300C erhitzt. Nach Erkalten auf etwa 200C saugt man ab und
wäscht mit 1 bis 2%iger Schwefelsäure nach. Der Filterkuchen wird in 500 Teilen Wasser suspendiert
und mit konz. wäßrigem Ammoniak auf pH 8 bis 9 gebracht. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser
und Trocknen des Produktes erhält man 100 Teile 7-Amino-3-phenyl-cumarin vom F. 209 bis 210"C.
Die Ausbeule beträgt 93% der Theorie.
Werden an Stelle des /i-Phenyl-/i-(2-N.N-dimelhylsulfamidoxy-4-aminophenyl)-acrylnitril
die folgenden substituierten Acrylnitril in entsprechenden Mengen eingesetzt, so erhält man die folgenden substituierten
Cumarine in Ausbeuten um 90%.
<i-(p-Tolyl)-^-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino
- phenyl) - acrylnitril liefert 3 - ρ - Tolyl - 7-amino-cumarin
vom F. 225 bis 226 C.
«-(4-Chlorphenyl)-/i-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyl!-acrylnitril ergibt 3-(4-Chlorphenyl)-7-amino-cumarin vom F. 267 bis 269" C. η - (3,4 - Dichlorphenyl) - ή - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4 - aminophenyl) - acrylnitril liefert 3 - (3,4 - Dichlorphenyl) - 7 - aminocumarin vom F. 255 bis 256 C.
«-(4-Chlorphenyl)-/i-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyl!-acrylnitril ergibt 3-(4-Chlorphenyl)-7-amino-cumarin vom F. 267 bis 269" C. η - (3,4 - Dichlorphenyl) - ή - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4 - aminophenyl) - acrylnitril liefert 3 - (3,4 - Dichlorphenyl) - 7 - aminocumarin vom F. 255 bis 256 C.
«-Phcnyl-/<-(2-hydrogensulfato-4-amino-phenyl)-acrylnitril
liefert 3-Phenyl-7-amino-cumarin vom F. 208 bis 210 C.
Man suspendiert 15 Teile r/-(4-Methoxy-phenyl)-/i-(2
- N1N - dimethylsulfamidoxy - 4 - amino - phenyl)-acrylnitril
in 60 Teilen Wasser und gibt dann 31,5 Teile Eisessig und 83 Teile konz. Schwefelsäure zu. Man
rührt 8 Stunden bei 114 bis 116° C, läßt erkalten,
saugt ab und wäscht mit 1 bis 2%iger Schwefelsäure nach. Der Filterkuchen wird in 50 Teilen Wasser
suspendiert und mit konz. Ammoniaklösung auf pH 8 bis 9 gebracht. Nach Absaugen, Waschen mit
Wasser und Trocknen des Produktes erhält man 10 Teile 3 - (p - Methoxyphenyl) - 7 - amino - cumarin
vom F. 252 bis 253" C. Die Ausbeute beträgt 94% der Theorie.
Werden an Stelle des n-(4-Methoxy-phenyl)-/<(2
- Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy - 4 - amino - phenyl)-acrylnitrils
die folgenden substituierten Acrylnitril in entsprechender Menge eingesetzt, so erhält man die
folgenden Cumarine in Ausbeuten um 90%.
(i-(Naphthyl-l)-/;-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril
ergibt 3-(Naphthyll)-7-amino-cumarin vom F. 247 bis 248°C.
«-(Naphthyl-2)-//-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnilril ergibt 3-(Naphthyl-21-7-amino-cumarm vom F. 239 bis 24PC.
«-(Naphthyl-2)-//-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnilril ergibt 3-(Naphthyl-21-7-amino-cumarm vom F. 239 bis 24PC.
tt-( Phenyl) - />' - (2 - N,N - dimethy lsulfamidoxy - 4-amino-5-methylphenyl)-acrylnitril
ergibl 3-Phenyl - 6 - methyl - 7 - amino - cumarin vom F. 219 bis 220°C.
a - (Benzimidazolyl - 2) - /7 - (2 - N,N - dimethylsulfamidoxy
- 4 - aminophenyl) - acrylnitril liefert 3 - (Benzimidazolyl - 2) - 7 - amino - cumarin vom
F. 342 bis 343'1C.
<ι - Phenyl - [i - (2 - (methoxy - mtthoxy) - 4 - aminophenyl)
- acrylnitril liefert 3 - Phenyl - 7 - aminocumarin vom F. 208 bis 210 C.
22,5 Teilen a - (Thienyl - 2) - // - (2 - Ν,Ν - dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril
werden in einer Mischung von 100 Teilen Wasser, 105 Teilen Eisessig und 135 Teilen konz. Schwefelsäure 6 Stunden
auf 104 bis 105 C erhitzt. Nach Erkalten wird abgesaugt, mit 1- bis 2%iger Schwefelsäure nachgewaschen
und der Filterkuchen nach Suspendieren in 100 Teilen Wasser mit konz. Ammoniaklösung auf
pH 8 bis 9 gebracht. Man erhält 12.6 Teile 3-(Thienyl-2)-7-aminocumarin
vom F. 231 bis 234 C. Nach Umlösen aus Chlorbenzol schmelzen die rotgclbcii
Kristallnadeln bei 236 bis 237 C. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.
B c i s ρ i e I 4
In einer Mischung aus 190 Teilen Wasser, 275 Teilen
konz. Schwefelsäure und 65 Teilen o-Dichlorbenzol werden 48 Teile «-(p-Tolyl)-/i'-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril
10 Stunden auf 120 bis 130" C erhitzt. Nach Erkalten wird abgesaugt
und der Rückstand in 200 Teilen Wasser mit konz. Ammoniaklösung auf pH 8 bis 9 gebracht. Es werden
30Teile 3-(p-ToIyI)-7-amino-cumarin vom F. 225
bis 226' C erhalten. Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie.
Die in den Beispielen 1 bis 4 eingesetzten Ausgangsverbindungen sind wie folgt hergestellt worden:
a) Zu einer siedenden Lösur.g von 72 Teilen N,N-Dimethylsulfamidsäure-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-esler
(hergestellt aus 2 - Hydroxy - 4 - nitro - toluol und Ν,Ν - Dimethylsulfamidsäurechlorid) in 158 Teilen
Äthanol und 100 Teilen Wasser tropft man innerhalb 10 bis 20 Minuten eine Lösung von 13,2 Teilen
Na2S · 3 H20,19 Teilen NaOH und 10 Teilen Schwefel
in 100 Teilen Wasser. Man kocht das Ganze 1,5 Stunden, gibt dann 28 Teile Benzylcyanid zu und läßt
weitere 30 Minuten sieden. Hierauf wird auf 40 C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt
und mit 50%igem Äthanol gewaschen. Es werden 59,5 Teile «-Phenyl-/(-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-acrylnitril
vom F. 153 bis 154 C erhalten.
Werden an Stelle des oben verwendeten Bcnzylcyanids die folgenden substituierten Acetonitrile in
entsprechender Menge eingesetzt, so erhält man die unten aufgerührten substituierten Acrylnitril in ähnlichen
Ausbeuten:
p-ToK!-acetonitril liefert </-(p-Tolyl)-/;-(2-N.N-
dimethvlsulfamidoxy-4-amino-phenyl (-acrylnitril
vom F.* 181 bis 182 C.
4 - Methoxybenzylcyanld ergibl «- (4 - Mclhoxyphenyl)-/.'-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-
phenyl)-acrylnitril vom F. 169 bis 171 C.
4-Chlorbenzylcyanid ergibt «-(4-Chlorphcnyl)-/j'-(2-N,N-dimcthylsulfamidoxy-4-amino-phenyl)-
acrylnitril vom F. 198 bis 199C.
3.4- Dichlorbcnzylcyanid liefert «-(3,4-Dichlorphcnyl)-/
>'-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-
phenyl)-acryinitril vom F. 195 bis 196 C.
Maphthyl - 1 - acetonitril liefert «- (Naphlhyl -1 )-
/)'-(2-N,N-dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyl)-
acrylnitril vom F. 154 bis 156°C.
Naphlhyl -2-acetonitril liefen «-(Naphilnl-2)-
,;-(2-N.N-dimethylsulfamidoxy-4-aminophenyi)-
acrylnitril vom F. 190 bis 192 C.
Thienyl - 2 - acetonitril ergibt « - (Thiem 1 - 2) - ,;-
(2 - N)N - dimethylsulfamidoxy - 4 - aminophenyl )-acrylnitril
vom F. 207 bis 208 C.
b) Zu einer aus 72 Teilen 2-N,N-Dimethylsulfamidoxy-4-nitrotoluoI
und 24 Teilen Na2S 9H2O in 158 Teilen Äthanol und 100 Teilen Wasser hergestellten
Lösung des 2-N.N-dimethylsulfamidoxy-4-amino-benzaldehyds gibt man in der Siedehitze eine
Lösung von 38 Teilen Benzimidazolyl-2-aeetonitril
in 100 Teilen 10%iger Natronlauge, kocht 1 Stunde und leitet i.i der Siedehitze bis zur vollständigen
Fällung CO2 ein. Dann läßt man erkalten und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 45 Teile «-(Benzimidazolyl
- 2) - /i - (2 - Ν,Ν - dimethylsuifamidoxy - 4-amino-phenyD-acrylnitril
vom F. 231 bis 233 C.
c) Zu einer siedenden Lösung von 76 Teilen 2-Ν,Ν-Dimethylsulfamidoxy
- 4 - nitro -1,5 - dimethyl - benzol in 158 Teilen Äthanol und 100 Teilen Wasser tropfl
man eine Lösung von 24 Teilen Na2S -9H20,27 Teilen
NaOH und 10 Teilen Schwefel in 100 Teilen Wasser. Man kocht 1,5 Stunden, gibt dann 28 Teile Benzylcyanid
zu und läßt 0,5 Stunden sieden. Dann kühlt man auf 30 C ab und saugt den Niederschlag ab.
Man erhält 34,5 Teile n-Phenyl-/i-(2-N,N-dimethyI-sulfamidoxy
- 4 - amino - 5 - methyl - phenyl) - acrylnitril vom F. 143 bis 144 C.
d) In eine siedende Lösung von 70.5 Teilen Na-SaIz
des Schwefelsäure-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-halbesters
in 158 Teilen Äthanol und 100 Teilen Wasser läßt man innerhalb 15 bis 20 Minuten eine Lösung
von 24 Teilen Na2S-QH2O, 19 Teilen NaOH und
10 Teilen Schwefel in 100 Teilen Wasser fließen. Man kocht das Ganze 1,5 Stunden, gibt 28 Teile
Benzylcyanid zu und hält eine weitere Stunde am Sieden. Nach Erkalten wird mit verdünnter Schwefelsäure
angesäuert. Der abgesaugte Rückstand wird in 10%iger Sodalösung gelöst und die Lösung nach
Klären mit Aktivkohle wieder mit verdünnter Schwefelsäure sauer gestellt. Man erhält 25 Teile eines
gelben, unschmelzbaren Niederschlages, der nach spektralen Befunden die Struktur von «-Phenyl-//-(2-hydrogensulfato-4-amino-phenyl)-acrylnitril
besitzt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung 3 - substituierter 7-Amino-cumarine der allgemeinen Formel(I) man substituierte /f-Phenyl-acrylsäurenitrile der allgemeinen FormelCN
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793262 DE1793262C3 (de) | 1968-08-23 | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 7-Amino-cumarinen | |
| CH1113169A CH505089A (de) | 1968-08-23 | 1969-07-21 | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen |
| GB1230299D GB1230299A (de) | 1968-08-23 | 1969-08-20 | |
| NL6912778A NL6912778A (de) | 1968-08-23 | 1969-08-21 | |
| ES370706A ES370706A1 (es) | 1968-08-23 | 1969-08-21 | Procedimiento para la preparacion de 7-amino-cumarinas 3- sustituidas. |
| US852105A US3681397A (en) | 1968-08-23 | 1969-08-21 | Process for the production of 3-substituted 7-amino-coumarins |
| BE737793D BE737793A (de) | 1968-08-23 | 1969-08-21 | |
| BR211800/69A BR6911800D0 (pt) | 1968-08-23 | 1969-08-22 | Processo para a producao de 7 amino cumarina-3-substituidas |
| FR6928953A FR2016308A1 (de) | 1968-08-23 | 1969-08-22 | |
| AT806769A AT289780B (de) | 1968-08-23 | 1969-08-22 | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 7-Aminocumarinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793262 DE1793262C3 (de) | 1968-08-23 | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 7-Amino-cumarinen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793262A1 DE1793262A1 (de) | 1971-07-01 |
| DE1793262B2 DE1793262B2 (de) | 1975-12-04 |
| DE1793262C3 true DE1793262C3 (de) | 1976-07-15 |
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