DE1792207A1 - Pharmazeutische Praeparate - Google Patents
Pharmazeutische PraeparateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte pharaazeutische
Präparate für orale Inhalation.
Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate,
die in einem Luftstrom durch ein Jtaubfließverfahren ("fluidisation
technique") unter Ausnutzung der Saugiunktion des Inhalators
als Hauptenergiequelle di3perjiert werden sollen. Das Stuubfließverfahren
beruht darauf, daß Pulver in einem Benälter gleichzeitig
einer iiotation und Viüration unterviorfen wird. Das Verfahren
kann in dem Dispenser, wie er in der französischen latentscürift
1 471 722 beschrieben ist, durchgeführt werden, Ein Beispiel
einer derartigen Vorrichtung ist eine solche, bei der ein hohleaf
ländliches Gehäuse vorgesehen ist, das an beiden Enden ein oder
mehrere, für den Durchgang von Luft geeignete Öffnungen hat,
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BAD '
wobei das eine Ende zur Einführung in den Mund geeignet ist.
In dem Gehäuse ist eine propellerähnliohe Vorrichtung drehbar auf einer festen Welle koaxial zu der Längsachse des Gehäuses
angebracht. Diese propellerähnliche Vorrichtung hat an dem Teil, der dem zur Einführung in den Mund angepaßten Ende des
Gehäuses abgewandt ist, Befestigungsmittel für einen Behälter,
wie z.B. eine Kapsel aus Gelatine oder ähnlichem Material für das zu inhalierende Arzneimittel.
Inhalationsmedikamente sollten eine geregelte Korngröße haben,
damit ein maximales Eindringen in die lungen erzielt werden kann.
Ein geeigneter Korngrößeiabereich beträgt 0,01 bis 10, gewöhnlich
1 bis 10 Liikron. Pulver dieser '.teilchengröße können jedoch nach
dem oben genannten Verfahren nicht leicht verwirbelbar werden, da zwischen den einzelnen Teilchen Kohäsionskräfte wirken.
Bs wurde nun gefunden, daJä derartige Teilchen leicht verwirbelbar
gemacht werden können und dadurch zur Inhalation durch ein Staubfließverfahren geeignet werden, wenn die fein zerteilten Medikamente
oder pharmazeutisch aktiven Materialien mit einem gröberen Trägermedium gemischt werden, deasen Teilchengrößen innerhalb
eines gegebenen Bereiches liegen.
Das erfindungsgem-lße pharmazeutische Pulverpräparat zur Inhalation
umfaßt daher eine Mischung aus eiuem festen, fein zerteilten
Medikament mit einer effektiven Teilchengröße von 0,01 bis 10 Mikron und einem festen pharmazeutisch verwendbaren wasser-
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BAD ORIGIN^?
löslichen Träger mit einer effektiven Teilchengröße von
30 bis 80 iiikron. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der
Erfinauno ist das Präparat iui wesentlichen frei von leuchen
einer effektiven Teilchengröße von 11 bis 23 Iiikron.
Erfinuungsgemäß wird zwischen einem einzelnen Teilchen von
gegebener jröüe und einem Agglomerat der gleichen Größe, welches
sich au-- feineren iSinzelteilchen zusammensetzt, kein Unterschied
gemacht. Daher wird hier und in den Ansprächen der Betriff
"effektive Teilchengröße" verwendet, um die "scheinbare" Teilchengröße
eineo Körpers ohne .Berücksichtigung der Zahl der einzelnen
Teilchen, welche diesen Körper bilden, anzuheben. Die hier genannten
effektiven Teilchengrößen entsprechen den Lies sung en mit
einem "Ooulterzähler".
Zum uessen der Teilchengröße mit einem "Coulterzähler" wird die
zu untersuchende Probe in einem Elektrolyt, in welüheiu ein Glasrohr
getaucht ist, disper^iert. Die Wand des ulasrohres weist
eine öffnung auf, an deren beiden deiten in der Rohrwand Elektroden
angebracht sind, Da3 Hohr ..ird so weit eingetaucht, daß
Öffnung und ülektroden unter dem Jliissijjktitsspieael sind.
Die üuspension wird ^urcn axe üffnun^ in dem Glasrohr fließen
{-,elascsen und bei Durchhang eines jeden Teilchens durch die
Öffnung wird dessen Volumen an Elektrolyt verdrängt, woauroh
sich der Widerstand quer zur öffnung verändert. Diese Änderung des v/iderstands wird in einen 3panaung3;=toß umgewandelt, dessen
Amplitude dem Volumen des Teilchens proportional ist.
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BAD
Die Spanriungastöße werden an einem elektronischen Zähler
mit einem regelbaren Schwellenwert weitergeleitet, so daß alle Stöße oberhalb der Schwellenwertes gezählt, werden. Durch
Einstellung der Schwelle auf verschiedene Y/erte können die
Anzahl der Teilchen innerhalb gegebener G-roßenbereiche und somit der Anteil der Teilchen in einer Probe, welche außerhalb
eines bestimmten Teiichengrö^enbereichs fallen, bestimmt werden.
Das erfindungsgemclße Präparat kann ein beliebiges Medikament
aus der großen Anzahl verschiedener zur Inhalation geeigneter Medikamente enthalten, z.B. solche zur rleilung von !üronchialt-rakt
erkrankungen oder Medikamente zur Verabreichung zur systeuiischeri
Y/irkung ("systemic action"). Besondere Beispiele von Medikament en,
die in dem erfindungsgemäßen Präparat verwendet werden können,
sind Antianaphylaotika, wie liatrium^ohromoglykat, aympathicomiaetiscne
Amine, wie Isoprenalin oder Ephedrin, Antibiotika, wie Tetracyclin, Steroide, JSnzyme, Vitamine, Antihietamine und
Mucolytika, wie N-Acetyicystein. Das Präparat kann auch mehr
als ein Medikament in fein zerteilter j?orm enthalten. So kann
ein Präparat z.B. eine idi3chung eines riatriumchromo^lykats und
Isoprenalinsulfat enthalten. Wie oben erwähnt, sollte das
itieüikanient in feinzerteilter iorm mit einer effektiven Teilchengroße
von 0,01 - 10 Mikron, vorzugsweiye 1-10 i.likron, vorliegen
und wenigstens 50 ü-ew.^ des feinzerteilten Medikaments sollten
zweckmäßig einen effektiven Teilchenörößenbereich von 2 - 6/U
haben. V7enn das Medikament ein solches von hoher spezifischer
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it ist, kann es empfehlenswert sein, das .,.β di Käme nt
;.άΐ einem inerten Verdünnungsmittel von ähnlicher Teilcnengröäe
zu verdünne.!. £1δ mulche j i-räoarat sollte natürlich ebenfalls
einen OroDeren Träger ait diner effektiven Teilchengröße iui
ziszoich von 50 - öO/u enthalten.
Las i'este Verdünnungsmittel oder J rag er in dem präparat soll
ein nicht—toxisches Ziaterial sein, das "geoenüber dem !,l
cneiaisch inert ist, aber es kanu ^eoiibenenfdiis ^^3i jr
■üeilcnen duo -iudikamuntb umfassen· Der Träger nai tine
Jeiicnen^röijc von 3<->
- 30/U, vorzugsweise von 30-fO/U, besonders
von 30 - όΰ/U. ./'asseriösliche, x'este Verdünnungsmittel oaer
■-rä^er, die in dem erfindUii^s^ruaiaen Präparat enthalten, sein
kün-'-ien, sind z.B. Dextran, luannit und vorzugsweise Lactose.
Ein besonders bevorzugtes Verdünnungsmittel oder Träger ist
!crystalline Lactose.
Jie ueröits schon erwiLant, ist ein Präparat, das iui wesentlichen
frei von Teilchen mit tiner effektiven Größe im Bereich von
11 bis 23 /U ist, besonders erwünscht. Der Ausdruck "im wesentlichen
frei" "wird hier und in den Ansprüchen verwendet, wenn das Prü.yarat V^eni^er als 10 Ü-ew.yS, vorzugsweise weniger als
5 Ge.v.;"£, an Teilchen mit einer effektiven uröiie vou ±1 uis 29/U
enthält.
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BAD ORIGtNAt.
Daa Verhältnis von Medikament oder anderen feinzerteilten
Materialien zum Träger kann je nach dem verwendeten Uaterial
variieren. Das optimale Verhältnis iat von der Art des kedikanents
und des Trägers und von dein Verfahren abhän^i^·, wie das
Präparat angewendet wird. Es wurde festgestellt, daß die /erwendun^
von etwa 10 bis 75 Gew./o des feinzertoiiten Materials
und etwa 90 bis 25 Gew. 70 des Irakers, vorzugsweise von etwa
20 bis 60 G-ew./ό des feinzerteilten Materials, z.B. etwa 35 bis
50 G-ew./£ des Liedikaments und etwa 55 bis 50 G-ew.^ des Trillers,
zufriedenstellende Ergebnisse liefert.
Das feinzerteilte Medikament oder andere ilaterial kanxi durch
direktes Mahlen auf die gewünschte Teilchengröße ner_estellt
worden. Der zerkleinerte Träger kann durch Zermaxilen des Trägers
und anschließendes Abtrennen der gewünschten Fraktion durch übliche Verfahren neroestelit werden, z.3. durch ,/indßichtunci
und Sieben. Die Oberfiächenei_;en3chaften der einzelnen Teilchen
sowohl void iuedikament als auch vom Träger können durch übliche
Verfahren, wie kristallisation, Sprühtrocknen und .«.Uofällung,
modifiziert werden.
Die Präparate können aus den feinen und proben Bestandteilen
hergestellt werden, indea die bestandteile in einem Wischer,z.B.
anderem
mit eineüx Planeten- oder Rührwerk, zusainmen vermiscnt weraen.
mit eineüx Planeten- oder Rührwerk, zusainmen vermiscnt weraen.
wird also aucn ein Verfahren zur
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BAD ORI6»1ÄL
der erfiriüur^a^esiäiäen Präparate geschaffen, bei aem aas
feinzerteilte Material und der ^robe Träger nach der Verkleinerung
und gegebenenfalls der iJrennun^ der Bestandteile vermischt
werden. Gegebenenfalls können die Oberflächen der Teilchen
des i.ieäilcamentt= und/oder Verdünnungsmittels und/oder Trägers
mit einen pharmazeutisch verv/eudbaren !»iaterial, wie Stearinsäure,
oder Polymeren, »,ie Polyvinylpyrolidon, überzogen werden.
Dieses Überzugsverfahren kann nebenbei auch dazu dienen,
daß das Medikament andauernd freigesetzt wird.
Zusätzlich zu dem Idedikament und Träger kann das Präparat noch
andere Bestandteile enthalten, wie .c'ärbe- oaer Geschmacksuiittel,
z.B. oacharin, welche üblicherweise in Inhalationspräparaten
enthalten sind. Es wird jedoch bevorzugt, ein Hinimum solcher
anderer Bestandteile zu verwenden, tfalis vorhanden, sollten sie
eine effektive Teilchengröße im Bereich von 30 - 80/U haben.
Die eriindungs^emäßen Präparate werden im allgemeinen in iielatine->
Plastik- oder andere Kapseln gegeben.
Die Erfindung ist deshalb auch auf eine Dosierun^seinheit gerichtet,
die aus einer Gelatine- oder ähnlichen Kapsel mit einem
pharmazeutischen Präparat besteht, das eine LIi se hung eines
festen, feinzerteilten kedikaments mit einer effektiven Teilchengröße
von 0,01 - 10/U und einem festen, pharmazeutisch vervvend-
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baren wasserlöslichen Träger mit einer effektiven Teilchengröße
von 30 - 80 /U umfaßt.
Die Menge des in der Kapsel enthaltenen Präparats ist natürlich
in gewissem Ausmaß von der spezifischen Wirksame i-fc und der
gewünschten Dosierung des Medikaments abhängig. Vorzugsweise enthält die Kapsel nach Möglichkeit jedoch 10 bis 100 mg des
Präparates und bei Medikamenten mit hoher spezifischer Wirksamkeit
ist es empfehlenswert, das Medikament mit einem inerten
Verdünnungsmittel von ähnlicher Teilchengröße, wie oben beschrieben,
zu verdünnen.
Die erfindungsgemäßen Präparate werden anhand der folgenden
Beispiele näher erläutert:
Im Handel erhältliche gemahlene kristalline Laktose mit einer
effektiven Teilchengröße von 1 bis 100/U (weniger als 30 Gew.yo
größer als 60 /U, nicht mehr als 30 Grew.# kleiner als 30/u)
wurden in eine Windsichtungsvorrichtung gegeben und das Material mit einer effektiven Teilchengröße von weniger als 30/U entfernt.
Das Produkt der Windsichtung enthielt weniger als 4 G-ew.^ an
Material mit einer effektiven Größe von weniger als 32/U. Dieses
Produkt wurde dann durch ein Sieb mit einer Muschenweite von' 63 /U geschickt und ein Laktoseprodua-t erhalten, welches weniger
al3 10 Gew.^ an Teilchen mit einer effektiven Teilchengröße von
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BAD0RJ6ÖNAL· ^
weniger als 32/u und weniger als 20 u-ew.^ an Teilchen mit
einer effektiven Teilchengröße ob ex* 62/U enthielt, was mit
einyiii Alpine-Luftstruhlsieb bestimmt v<mrde.
Das uiedikament oder andere .uiucerial, wie iiaktose, das das
feinzerteilte material bilden soll, wurde durch eine οcrahlmühle
in einen Luftstrom geleitet, bis das Produkt wenigstens 50 Gew./o
an Teiicnen mit einer dxx'ektiven ü-röße von 2 - 6/U entsprechend
den ^öS3un_,en auf einem Coulturzähler enthielt.
e, die dxe oewanschten ü.nteile der ^roben und feinen
ion enthalten, wurden zusammen in einem Planetenrührwerk
vermischt und die Liischunü· dann durch ein bieb mit einer üaschen
weite von ^O mesh (0,5 mm) ^eöchiokt, um agglomerierte Teilchen
zu cntj-äxMen oder au zerkleinern.
Die .Präparate wurden dann in Gelatinekapseln gefüllt, die etwa
40 mj des Präparates (Kapsel ca. i/3 iiefiillt) enthielten, und
die Leichtigkeit des öintfernens des Präparates aus der kapsel
x'est^eüteilt· Die Leicati-^keit des nlntfernens vvurde beurteilt,
indem eiiie angebohrte iCapuel in den Kapseinalter des Pulver-InoUxilatora
des? französischen Patentschrift Nr. 1 471 722
angebracht wurde. Der Insufflator vvurde dann in einer Üffnuno
in tier Juitenwana einer an eine !Jau^,- bzw. Druckvorrichtung
("bellows") anjeschioosene Kammer befestige. Diese Vorx'iclitung
war aerart angebracht, dai3 Luft durch die Kammer _e.-jcgen wurde,
109845/1774 BAD ORIGINAL
wobei der Insufflator als Lufteinlaß in einer kenge von 1 liter
pro Sekunde diente. Jeder Einsaugvorgang der Saugvorrichtung dauerte eine Sekunde.
Die Kapsel wurde vor der Anbringung in den Insufflator gewogen.
Mit der Saugvorrichtung wurden sieben Saugvorgänge (jevjeils
1 Sekunde) vorgenommen und die Kapsel wurde erneut gewogen,
um die ^en^e des aus der Kapsel entfernten Pulvers au bestimmen.
Die ivienge des entfernten Pulvers entspricht dem i<'ließ- bzw.
Wiroelvermögen dea Pulvers.
Die hergestellten und untersuchten Präparate sind in Tabelle I.
dargestellt. Zum Vergleich wurde in jedem Fall ein Px*äparat,
welches kein grobes Verdünnungsmittel enthielt, hergestellt und
ge tested. Diejenigen Präparate, die den proben träger enthielten,
wurden aus der Kapsel in einer zufriedenstellenden Menge, im
allgemeinen von 85 bis 90/6 des Präparates entfernt, während uie
üntleerungsmenge bei Genien des Oroben Verdünnungsmittels viel
geringer, nämlich ungefähr 15;ί oder weniger, und nicht vorherbe
stimiubar war.
Zum Vergleich vmrde eine üeihe weiterer Präparate aör.^eutöllt,
die grobes i'rägermaterial entnielten, daa eiaen merklichen Anteil
an Teilchen ruit eixier öfx'ektiven Größe außerhalb des xiereiches
von 30 ois 80/U besauen. Die üntleerungsmengen j-ilr diese ir up ar a te
sind in Tabelle 2. anje^
109845/1774 BAD ORIGINAL
Aus uiesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Entlserunga-,.ien^e
einer Kaosel, uie ein rrtvparat enthM.lt, das einen merklichen
Anteil an Teilchen «iit einer effektiven 'iröße außerhalb
des Bereiches von 30 - dO/u unifaßt, üülir niedrig und nicht
vorherbestiiiiinbar war· Dadurch sind solche Präparate zur
Inhalation nicht zufriedenstellend ^eeignet.
vorherbestiiiiinbar war· Dadurch sind solche Präparate zur
Inhalation nicht zufriedenstellend ^eeignet.
- Tabelle 1 -
109845/1774
BAD ORIGINAL
Feines Llateriali Art des Materials
und effektive Teilchengröße
Verwendete
Gew.-Seile
Grober Träger: Art des Materials und effektive Teiichenorö'i3e
Verwendete Gew.-Teile
ilatriumchromoglykat
(1-10/U, wenigstens 50 Gew.-/l
im Bereich von 2-6/u)
Isoprenalinsulfat
(1-10/U, wenigstens 50 Gew.-^
ia. Streich von 2-6/u)
Isoprenalinaulfat
^j (1-10/U, wenigstens 50 Gew.-
v^. im B-ereich von 2-6 /u)
-«a Kristalline Laktose
-J (1-10 /U, wenigstens 50 Gew
4^ im Bereich von 2-6 /u)
20
0,1
Kristalline Laktose (32-63 /u)
19,9
0,1 )
20 )
Kristalline Laktose (32-63/u)
19,9
Tetracyclin
(1-10/U, wenigstens 50 Gew.-
im Bereich von 2-6/u) Kristalline iiaKtose ( 32-63/u
26
Penizillin G.
(1-10 /U, wenigstens 50 Gew.-;-ö
im Bereich von 2-6/u)
10
Kristalline Laktose (32-63/u)
30
■laballe 2.
Art des ieinen Effektive Teil- Verwendete Art des wroben Efi'e^tive
lilateriais chen^röße u-e,ν.-Teile materials c^än^röüe
in llikron in Likron
ill- Verwendete
a e vv. — !I1 -3 lie
-evv.-^i des aus der
e Ivaosel enti'erriien
Liatriumcnromo- 1-10, v.enijstens
_;lykat 50 aew.-Jo, 2-6
Ö CD
■5S OO
cn
| 20 | Kristalline Laktose |
32-63 | 20 |
| 10 | Il | weniger als 30 | 30 |
| 30 | Il | ti | 10 |
| 20 | Il | K | 20 |
| O | Il | 1 - 100 | 40 |
10 - 30
10 - 63
20
20
37,2
O+)
vollkommen nicht vorherbestimmbar
Ede in aer Taoel±e mit einem ' beseicnneten ir^ebnisse v/aren nicht vornerb^stiimnbar und viele Ergebnisse
waren in \vidcrs_.iruch zu aer allgemeinen Tendenz, die _eiunaen werden konnte.
Die Ergebnisse dieser Tests ^eben desnalb die all^eueine Tendenz; wieder und sind nicht Mittelwerte
der verschiedenen Jr^eonisse der durch^ex'iinrtan Versuche.
Claims (12)
1. Pulverpräparat zur Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine Mischung aus einem festen, fein zerteilten Tiedikament
mit einer effektiven Teilchengröße von etwa Q,01 - 10 Mikron und einem festen, pharmazeutisch verwendbaren,
wasserlöslichen Träger mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 30 - 80 Mikron umfaßt.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
im wesentlichen frei von Teilchen mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 11-29 Mikron ist.
3· Präparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das Medikament eine effektive Teilchengröße von etwa 1 Mikron besitzt.
4. Präparat nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 50 Gew.-'^ des fein zerteilten Medikaments
in einer effektiven Teilchengröße von etwa 2-6 Mikron vorliegen.
5. Präparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger eine effektive Teilchengröße von über 10 -Mikron
besitzt.
6. Präparat nach Anspruch 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß
109845/1774·
BAD
das Medikament mit einem festen, pharmazeutisch verwendbaren, wasserlöslichen Verdünnungsmittel
der gleichen effektiven Teilchengröße verdünnt ist.
7. Präparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger Teilchen des Medikamentes mit einer effektiven Teilchengröße von etwa 30 - 80 Mikron
umfaßt.
8. Präparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger oder das Verdünnun -smittel aus Dextran, Mannit oder Laktose, vorzugsweise kristalline Laktose
besteht.
9· Präparat nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Kedikameni^Jatriumchromoglykat, Iso^renalin und/
oder Ephedrin bzw. Salze davon, ist.
10. Präparat räch Anspruch 1 bis 9 , dadurch gekennzeichnet,
daß es etv/a 10 bis 75 Gew.1' an fein zerteilten Materialien
und etwa 90 bis 25 Gew.-^ an dem Träger enthält.
11. Präparat nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Medikament oder Trägerteilchen enthält,
dessen Oberfläche modifiziert, vorzugsweise mit hinein pharmazeutisch verwendbaren Tiaterial nberzG-ren. worden
ist. 109845/1774
BAD QRfOINAL'
12. Dosierunßseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
einer vorzugsweise durchstochenen Kapsel mit einem Präparat nach den Ansprüchen 1 bis 11 besteht.
Der Patentanwalt
109845/ 1774
BAD ORIGINAL
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