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DE1770227A1 - Lysergsaeureamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Lysergsaeureamide und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1770227A1
DE1770227A1 DE19681770227 DE1770227A DE1770227A1 DE 1770227 A1 DE1770227 A1 DE 1770227A1 DE 19681770227 DE19681770227 DE 19681770227 DE 1770227 A DE1770227 A DE 1770227A DE 1770227 A1 DE1770227 A1 DE 1770227A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
amido
lysergic acid
solution
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681770227
Other languages
English (en)
Inventor
Sandor Prof Bajusz
Tibor Balogh
Jozsef Dr Borsi
Sandor Dr Elek
Mago Geb Karacsony
Laszlo Loewinger
Imre Moravcsik
Istvan Dr Polgari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Publication of DE1770227A1 publication Critical patent/DE1770227A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

^^■"ÜS' Ji;":?er ' 1?· April 1968
Patentanmeldung für
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T.j Budapest X., Oserkesz u. (Ungarn)
betreffend
D· e Erfindung betrifft pharmajcelögieeh wirksame d-IyeoygeäQjvSjaiae! . £e3«ea·· betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung dieser d-Lysergsäureamide.
Unter den über eine pharmakologieche Wirkung verfügenden Substanzen besitzen die mit Aminoalkoholen gebildeten Amide der d-Lysergsäure eine hervorragende Lage. In der Literatur sind mehrere Verfahren zur halbsynthetieohen Herstellung von d-Iyeergeäureamiden bekannt. Naoh der am weitesten bekannten Methode wird d-Lysergsäureaeid mit Aminoalkoholen gekoppelt
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,/LStoll, A.Hoffmann: HeIv.Chin. Aeta 2j6, 944 /1943/; Deutsche Patentschrift No. 1 919 4927· Dieses Verfahren liefert jedoch Lysergsäureamide nur mit einer sehr geringen Ausbeute und mit erheblichen Verlusten, indem ein beträchtlicher Teil des d-Lysergsäurehydrazids während des Herstellungsvorganges in d,l-Lysergsäurehydrazid umgesetzt wird, wodurch sich die Ausbeute und die Reinheit des Produktes stark herabsetzen.
Nach einer anderen Methode wird d-Lysergsäure mit Aminoalkoholen in Gegenwart von Trifluoressigeäure gekoppelt /USA-Patentschrift No. 2 736 728/. Ein ähnliches Verfahren wird in der Deutschen Patentschrift No. 1 040 560 beschrieben, wobei man Lysergsäure oder ein basisches Lysergsäuresalz mittels Sohwefertrioxide in ein gemischtes Anhydrid umsetzt und letzteres mit verschiedenen primären oder sekundären Aminen bzw. Aminoalkoholen koppelt. 411e diese Verfahren besitzen jedoch den Nachteil, dass dabei neben dem gewünschten Produkt viele Nebenprodukte erzeugt werden, die die Abtrennung und Reinigung des ohnedies mit geringen Ausbeuten gebildeten Hauptpro- duktee wesentlich erschweren.
Naoh der österreichischen Patentschrift No. 216 675 werden Aminoalkohole mittels aromatischer
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BAO ORIGINAL
oder aliphatisoher Carbodiimide mit Lysergsäure gekoppelt. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass sich während der Reaktion eine Razemisierung in einem beträchtlichen Masse einsetzt.
Das erfindungsgemässe "^erfahren beruht auf der Erkenntnis, dass man die mit Aminosäureestern gebildeten Säureamide von lysergsäuren durch Reduktion mit Erdalk alimstall-Borhjrdri den in einer selektiven feise in hydroxylgruppehaltige Lvsergsäureamid-Derivate überführen kann. Diese Erkenntnis ist überraschend, weil andere ^eduziermittel ausser d^r Estergruppe bekanntlich auch andere reduzierbaren Gruppen d^-s Foleküls hydrieren.
Die Erfindung betrifft die pharmakologisch wirksamen d-Lysergspureamide und deren Säureadditionssalze der an der beigelegten Zeichnung angegebener a] lgemeinen Formel J^, wobei m eine ganze Zahl zwischen O und 4, η eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, X ein ■ViTaiss erst off atom oder eine gerade oder verzweigte A.1-kvl-, Hvdrox3'-al:kvl-, Thioalkyl-, unsubstituierte oder durch eineHydroxylgruppe substituierte Aralkylgruppe, Indolyl- oder Imidazol^lgruppe, und R ein "'7?. s s erst off atom odor cina niedere Alkylgruppe bedeuten.
Die er:; indungsgemä9S3n Verbindungen können derart hergestellt werden, dass man eine Verbindung
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BAD ORIGINAL
der an der beig3legten Zeichnung angegebenen allgemeinen formel TL — wobei m, n, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während R' eine Alkylgruppe bedeutet — mit einem Erdalkalimetallborhydrid selektiv reduziert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I_ auf bekannte ^eise au? der lösung abtrennt, oder gewfnschtenfalls in an sich bekanntsr "eise mittels organischer oder anorganischer Säuren in Additionssalze überführt.
"Hie bei dax Herstellung der rfindungsgemässen Verbindungen als Ausgangssubstanzen dienenden Verbindungen der allgemeinen ^ormel TL sind überwiegend neu. Sie können zweckmässig derart hergestellt werden, dass man d-Ly?r.rgsäure oder 1-Methyl-d-lysergsäure in das Säurechlorid-Hydroclftorid überführt, und letzteres in Gegenwart ej.nes S urebindungsmittels mit einem Aminosäureester koppelt.
Did alp Ausgangssubstanz zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen "ROrmel TL dienenden l-R-d-l^e^rgsäuren /wobei R=H oder niedere Alkylgruppe/ können zweckmässig derart hergestellt werden, da-s man metallisches Natrium in flüssigem Ammonia löst, das Natrium z.B. mit Sisen/lll/-nitrat zu Natriumamid oxydiert, sodann dem Gemisch d-Lv^args^ure und Methyljodid zufügt. Nach Verdampfung des Ammoniaks
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wird der Rückstand in wässerigem Äthanol galtst und der pH-Wert der Lösung mittels einer Säure, z.B. Essigsäure, auf 7 eingestellt, wodurch die i-R-d~ -lysergsäure kristallinisch ausgefällt wird.
Das l-Methyl-d-lysergsäurechlorid-Hydrochlorid und das d-Lyst-rgsäurechlorid-Hydrochlorid Können zweckmässig auf folgende '-'eise hergestellt werden. Einem Gemisch von 44 ml wasserfreiem Acetonitril und 22 ml Phosphortrichlorid fügt man 2 g frisch /bei 130 C und 5 Torr/ getrocknete, fein pulverisierti d-Lysergsäure hirzu. Unter ständigem Rühren wird eine Lösung von 2 g Phosphorpentachlorid in 40 ml Phosphortrichlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C tropfenweise zugegeben. Die foeten Komponenten gehen übergangsweice in Lösung, während das Säurschlorid-Kydrochlorid nach weiterem Rühren ausgefällt wird. Dpb Rühren wird unter Kühlung nooh l\ Stunde lang fortgesetzt, dann wird das feste Salz von de Suspension durch filtrieren abgetrennt und mit Petroläther gründlich ausgewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne verdampft, mit Tetrahydrofuran verrieban, die Lösung mit Petroläther verdünnt, sodann filtriert. Ausbaute 85 %.
Von dem auf die oben beschriebene 'eise erhaltenen d-Lys-rgseurechlorid-Hydrochlorid und 1-Me-
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BAD ORIGINAL
K^^
^rgsäure-pep Ldester zweckmässig derart herstellen, dass man den sum Koppeln ausgewählten 1minosäureest,er in ain-m Gemisch von Chloroform und tert. Butanol oder von Chloroform und Isopropanol .suspendiert, der Suspension Diethylamin zufügt, und .si'; sodann mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden Säurc;chlorid-Hydrochlorids versetzt. Dr.?; Produkt k..nn veckmässig derart ausgewonn^n werden, dass man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft, den Trockenrückstand in der verdünnten lösung einer organischen Säure löst, die Lösung neutralisiert und durch Schütteln mit einem Gemisch von Chloroform und Isopropanol extrahiert. Das Lösungsmittel wird durch Einengen im Vakuum entfernt.
Die auf die oben erwähnte 'ei.se erhaltene Lysergsäure-peptidester können gemäss der Erfindung mittels Erdalkalimetall-borhydride zweckmäs°ig derart reduziert wurden, dass man die Srdalkalimetall-Borhydride in situ, durch Umsetzung von Alkaliborhydriden mit Erdalkalimetallsalzen im Reaktionsgemisch .lergasteilt. Mit Rücksicht auf ihre verhältnismassig gute Löslichkeit, ist es zweckmässig, Halogenide als Erdalkalimetallsalze anzuwenden. Von den Alkaliborhvdriden iat das Natrium- bzw. das Kalium-
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borhydrid in gleichem Masse geeignet, ^ls Reagtiensmedien sind^eygser.^ Äthanol, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethylathe^ verwendbar. Dementsprechend ist die Reduktion zweckmps3ig auf solche 7ZeIs e durchführbar, dass man eine entsprechende Menge Calciumchlorid und Natriumborhydrid hai ?iner Temperatur von etwa O0C in Äthanol löst, die Lösung auf eine Temperatur unter -100C kühlt, und eine äthanolische Lösung dss Lysergsäure-peptidesters tropfenweise zugibt. Der Raduktionsvorgang findet unter mehrstündigem Rühren statt. Me Reaktion lässt sich durch eine chromatographische Untersuchung auf einer bei 12O0C getrockneten Aluminiumoxid-Gipsplatte folgen, wob.-i Chloroform mit 2 $ Äthanolgohalt als Entwickler verwendet wird; die Substanz zeigt eine Fluoreszenz in ultraviolettem Licht.
Nach Beendigung der Reduktion wird alkalische Lösung mit einer organischen oder Mineralsäure /z.^, Salzsäure, Schwefelsäure, ?/3inseure/ bis zu einem pH- ;rert zwischen 4- und 5 angesäuert, sodann zur Trockne verdampft. Der Trockenrückstand wird in Wasser gelöst, der pH—-Vert der Lösung entsprechend eingestellt, und das Produkt mit einem Lösungsmittel /z.B. Chloroform, Athylacetat, Äthanol, Isopropanol/ extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Abdestillieren
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wird d^s kristalline Produkt filtriert.
In gewünschtem IValle kann man das Säureadditionssalz des Produktes duroh Zufügen einer £thanolischen Lösung von z.JJ-, Maleinsäure, Weinsäure, Xthansulphonsäure, Salzsäure herstellen.
In manchen Fällen ist eine weitere Reinigung des Produktes notwendig. Dies kann zweekmäasig durch Chromatographie auf einer Aluminiumhydroxidsöure, durch Eluieren mit äthanolhaltigem Chloroform durchgeführt werden.
Das erfindungegemässe Verfahren kann zur Herateilung des Ergometrins und seiner Homologen gut verwendet werden? überdies sind jedoch die mittels des erfindungsgemassen Verfahrene hergestellten Verbindungen überwiegend neue, in dar Literatur bisher noch nicht beschriebene Substanzen.
Di2 erfintf.ungsgemässen Verbindungen verfügen über eine starke 4ntiserotoninwirkung sowohl in vitro auf isolierten Organen als auch in vivo. Bei gewissen Verbindungen zeigte sich neben der spezifischen Wirkung kein Stimulationseffekt auf c'as zentrale Nervensystem, und meldeten sich keine Wirkungen auf das vegetative Nervensystem, so sind sie vollkommen frei von den bei manchen Lysergsäurederivaten bekannten toxischen Nebenwirkungen auf das Nervensystem.
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Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist seine allgemeine Anwendbarkeit zur Herstellung van d-Lysergsäureamiden und 1-Methyl-d-lys-irgsäureamiden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass es die Herstellung von Endprodukten vorzüglicher Reinheit aus d~Iiy s ergsäure als Ausgangssubstanz mit guten Ausbeuten und ohne Nebenreaktionen ermöglicht. Im Gegensatz zu anderen Methoden, findet während das
P.eaktionsvor ganges keine Isomerisierung oder Razemisierung statt. Die Reduktion der Estergruppe kann durchaus selektiv und mit einer quantitativen Ausbeute durchgeführt werden. Die Ausführungsart der Reaktion ist ganz einfach, sie ist zur Durchführung auch im Grossbetrieb geeignet.
Die erfindungsgemässan neuen Verbindungen, sowie das erfindungsgemässe neue Verfahren werden cnhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Boisp_iel_JL_
Herstellung von d-I.ys ergsäure-^.-hydroxyisopropylamid /Ergometrin/
2,2 g D-Lysergsäure-I-Z+Z-amidopropionsäuremethylester und 1,2 g Calciumchlorid werden in 200 ml absolutem Äthanol unter Rühren gelöst. Die klare lösung wird in einem Salz-Eis-Bad auf eine Temperatur von -50C abgekühlt. Zur lösung füg·' man unter weiterem
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Rühren und Kühlen in 25-30 Minuten 0,8 g fein pulverisiertes Natriumborhydrid hinzu. Bei dieser Temperatur findet die Reduktion in 4 Stunden nach Zugabe der letzten Portion statt. Nach Beendigung der Reduktion wird der pH-¥ert d ;r Lösung mit 5 η Salzsäure -aif einen 'Tjrt zwischen 5 und 6 eingestellt, sodann dib Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. D«r I'rockenrückstand wird in einam Gemisch von 50 ml Chloroform und 10 ml 5^iger wässeriger 7~insäurelösung gelöst. Die abgetrennte Chloroformphase extrahiert man durch Schütteln mit 8 χ 10 ml wässeriger "Tiinsäurelösung. Oer pH-!lert der vereinigton wässerigen Phasen wird mit 2n Natriumhydroxid auf 8 eingestellt, und mit 8 χ 10 ml eines 4:1 Gemisches von Chloroform und Iropropanol nochmals extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phcnen werden mit wasserfreiem Natriumsulfe.t getrocknet, sodann zur Trockne verdampft. D^r Trockenrückstnnd wird in Xthanol gelöst, und die lösung mit oinar äthAnolischen Mr.leinsäurelÖ3ung versetzt, um do.s M.nleinat herzustellen. Ausbeute: 96 <$>,
D-s "1Is Ausgangssubst:.nz dienende D-Lysergsäurechlorid-Hydrochlorid wird auf folgenda feise hergestellt:
Zu elrem Gemisch von 30 ml frisch destilliörten Phosphortrichlorid und 30 ml w.\sserfr«iem Aceto-
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nitril gibt man 2 g frisch /bei 13OeC und 5 Torr/ gotrocknete, fein pulverisierte D-Iysorgssure. Das Gemiseh wird dann unter Rühren mit einer Lösung von 2 g Phosphorpontachlorid in 40 ml Phosphortrichlorid versstzi. Das Re rationsgemisch wird während der Zugabe bei einer Tsmperatur zwischen O0O und -5°C gehalten. Das Reaktionsgämisch geht dabei übergangsweise in Lösung, später - nach weiterem Rühren - fällt das D-Lysergsäurechlorid-Hydrochlorid aus, das filtriert und mit Pf-troläther mehrmals gewaschen wird. Die Mutterlauge wird zur Trockne verdampft, mit Tetrahydrofuran verrieben, mit Petroläther von einem doppelten Volumen versetzt, filtriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 85 ^.
Der -als Ausgongssubstanz dienende D-Lysergsäure-L-/+/-amidopropionssureester wird auf folgende •reise hergestellt:
Zu einem G-emiRch von 150 ml absolutem Chloroform und 50 ml absolutem Isopropanol oder tert. Butanol gibt man 3,2 ml Triethylamin und 1,14 g L-/+/- -Alaninmethylestur-hydrochlorid. Die erhaltene Lösung wird mittels eines Eis-Wasser-Gemisches auf eine Temperatur zwischen O0C und -5°C gakühlt, und das auf die obenerwähnte ^oise erhaltene D-Lysergsäurechlorid-Hydrochlorid wird in rasch aufeinander folgenden Por-
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n zugefügt. Unte-i1 Rühren findet die Reaktion binnen einer Stunde statt.
Naeh Neutralisieren wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Troekenrüekstand wird in 100 ml 2#iger wässeriger Weinsäurelösung gelöst, sodann wird der pH-^ert dar Lösung mit 2n Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt. Das Produkt wird von der wässerigen Lösung durch Schütteln mit 4 x 25 ml eines 4:1 Gemisches von Chloroform und Isopropanol abgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und Vakuum zur Trockne verdampft. Der Trockenrückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 88 io,
Beispiel 2
Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-lhyclroxybutan
a/ Herstellung von d-Lvsergs£urechlorldh^rdrochlorld
2 g frisch /bei 13O0C und 5 Torr/ getrocknete, fein pulverisierte d-Lysergsäure werden in einem Gemisch von 44 ml wasserfreiem Acetonitril und 22 ml Phosphortrichlorid suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit einem Gemisch von Eis und Tasser wird eine Lösung von 2 g Phosphorpentachlorid in 40 ml Phosphortrichlorid tropfenweise der Suspension zugefügt. Übergange-
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weise bildet sieh eine Lösung, sedann fällt das d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid nach weiterem Rühren aus. Das Rühren wird noch 2 Stunden lang hei einer Temperatur zwischen O0C und -50C fortgesetzt, dann wird die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Petroläther mehrmals gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet. Die Mutterlauge wird zur Trockne verdampft, mit Tetrahydrofuran verrieben, in einem doppelten Volumen Petroläthers suspendiert, filtriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet»
b/ Herstellung von d-Lyser^säure-2-amido-
buttersäuremethylester
3,6 ml Triäthylamin und O,.57 g l-/+/-2-aminobuttersäuremethylester-Hydrochlorid werden unter Rühren und Kühlen mit einem Gemisch von lOis und Wasser, einem Gemisch von 150 ml absolutem Chloroform und 50 ml absolutes tert. Butanol zugefügt, sodann wird das auf die obenerwähnte Weise hergestellte d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid binnen etwa 5 Minuten zugegeben. Die Reaktion vollzieht sich in etwa einer Stunde. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei einer niedrigen Temperatur zur Trockne verdampft, dann wird der Trockenruckstand in 100 ml l^iger wässerigen Weinsäurelösung gelöst. Dr pH-Wert der lösung wird mit einer !Obigen Natriumhydroxidlösung auf einen Wert
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zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Das Produkt wird aus der wässerigen lösung durch Schütteln mit 4 x 50 ml eines 4:1 Gemisches von Chloroform und Isopropanol abgetrennt. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Bakuum zur Trockne verdampft, und der Trockenrückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
c/ Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-l- -hydroxybutan-maleat
Der auf die obenbeschriebene Weise erhaltene d-.Lysergsäure-2-amido-buttersäuremethylester und 1,5 g pulverisiertes Calciumchlorid werden in 400 ml absolutes. Äthanol unter Rühren gelöst. Die lösung wird in einem Salz-Eis-Bad auf eine Temperatur von -1O0C gekühlt, dann unter weiterem Rühren und Kühlen mit 0,8 g portionsweise zugegebenem, fein pulverisiertem Calciumborhydrid versetzt. Bei dieser Temperatur vollzieht sich die Reduktion binnen 4 Stunden.
Nach Beendigung der Reduktion wird der pH-S7ert der Lösung mit 5 η Salzsäure auf 5 eingestellt und die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Trockenrückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, der pH-'Vert der Lösung wird mit einer lO^igen Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt, und die Lösung wird mit 8 χ ml eines 4:1 Gemisches von Chloroform und Isopropanol
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ausg^sehrttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Trockenrückstand wird in Äthanol gelöst, und das Maleat durch Zugabe von Maleinsäure hergestellt, Schm.p. 198-2000C; /^0= +46.0° /c = 1, Wasser/.
Beispiel 3
Herstellung von l-Methyl-d-lyssrgsäure-2-amido-1-hydroxybutan
a/ Herstellung von 1-Methyl-d-lysergsäure
600 mg metallisches Natrium werden in 250 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren gelöst. Der Lösung werden 100 mg Hisen/lll/-nitrat zugefügt. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden dem Gemisch 2 g gut pulverisierte und getrocknete d-Iysergsäure zugefügt. Da? R»aktionsgemisch wird mit der tropfenweise zugegebenen Lösung von 4,8 g Methyljodid in 10 ml absoluter Äther versetzt, 10 bis 15 Minuten lang stehen gelassen und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Trockenrückstand wird mit 7 ml Ethanol befeuchtet und mit 28 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wird unter Kühlen mit Essigsäure auf 7 eingestellt. Die kristallinisch ausgeschiedene 1-Methyl-d-lysergsäure wird mehrere Tage lang im Kühlschrank aufbewahrt, sodann abfiltriert, mit ?as-
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ser und mit Athanal gewaschen, sodann im Vakuum getrocknet.
b/ Herstellung von 1-Methy1-d-lysergsäurechlorid-hydrochlorid
Diese Verbindung wird aus der im vorangehenden Beispiel a/ erhaltenen Verbindung auf die im Beispiel l/a beschriebene "eiso "bereitet.
c/ Herstallung von 1-Methyl-d-lysergsäure-
2-amido-buttersp.uremethylester Siner Lösung von 0,57 g l-/+/-2-Amidobutteraäuremetkylester-Hydrochlorid in einem Gemisch von 150 ml Chloroform und 4 ml Triäthylamin werden unter Kühlen 100 ml absolutes Aceton zugefügt, sodann wird unt^r weiterem Kühlen das nach Punkt b/ erhaltene l-Methyl-d-lysergsäureehlorid-Hydrochlorid portionsweise langsam zugegeben. Die Reaktion vollzieht sich rasch. Das Produkt wird nach Einengen zur Trockne auf die im Baispiel l/b beschriebene T7eise ausgewonnen.
d/ Herstellung von 1-Methyl-d-lysergsäure-
2-amido-l-hydroxybutan-maleat Die Verbindung wird aus dem nach Punkt c/ erhaltenen 1-Methyl-d-lys 3rgsäure-2-amidobuttersäuremethylnster mit der im Bdispiel 3/b beschriebenen Methode, durch Reduktion mit 0,8 g Natriumborhydrid
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ORIGINAL
- ir -
und 1,5 g Calciumchlorid "bereitet, Schm.p. 18? C: /ος/^°« +42,0° /c - 0,4, Wasser/.
Beispiel _4_
Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-l,4-dihydroxybutan
a/ Herstellung von d-Lysergsäure-2-amidobutan-l^-dicarbonsaure^imethvlester
Die Verbindung wird mittels der im Beispiel l/b beschriebenen Methode aus dem im Beispiel l/a erhaltenen d-I'/pergsäureehlorid-Hydrochlorid und 1,46 g l-ABparaginsäure-dimethylestar-Hydrochlorid bereitet.
b/ Horstellung von d-Lysergsäure-2-amido-1,4--dihydroxybutan-maleat
3 g pulverisiertes wasserfreies Calciumchlorid werden bei O0C in 300 ml absolutem Ethanol gelöst. Die Lösung wird auf -15°C abgekühlt, und 1,68 g Natriumborhydrid warden der Lösung portionsweise zugefügt. Di.3 erhaltene Suspension wird 15 Minuten lang gerührt, dann wird binnen einer Stunde die Lösung der nach Punkt a/.hergestellten 7?st3rve.rbindung in 100 ml absolutem Äthanol tropfenweise zugegeben. Das Rühren wird unter weiterer lühlung bis zur Beendigung der Reduktion fortgesetzt. Όη,η Produkt wird durch die im Beispiel l/c beschriebene Prozedur ausgewonnen; Sehra.p. 176-1780C; /#/^°= "23.8° /c = 1, fasser/,
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BAO ORIGINAL
Beispiel J£
Harstollung von d-lysergs£urc-2-cimido-.l-
hydroxy-4-methylmercaptobutan a/ Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-4-
methylm&rcaptobutansäure-methylester Die Verbindung wird aus dem nach Beispiel l/a erhaltenen d-Lysnrgsaurechlorid-Hydrochlorid, durch Umsetzung mit 1,46 g 2-.\mino-4-methylmercaptobutansäurem.ithyl'jster-hydrochlorid bereitet, b/ Herstellung von d-Lysargseure-2-amido-l-
hydroxy-4-methylmercaptobutan-maleat Die Verbindung wird aus d-.r nach Beispiel 4/b erhaltenen Estervorbindung durch Reduktion mittels der im Beispiel i/o beschriebenen Methode bereitet; Schm.p, 188-1900C; /OC/^°= +39.4° /c = 0,5, Tassor/. Beispiel 6
Herstellung von l-M3thyl-d-lysergsäure~2-
amirlo-1,4-dihydroxybutan a/ Herstellung von 1-Methyl-d-lysergsäure-
2-amido-l,4-butanseuredim-othylester Die Verbindung wird aus dem nach Beispiel 2/a erhaltenen l-Msthyl-d-lysergsfeurechlorid-Hydrochlorid und 1,46 g Aeparaginaäure-dimethyloster-Hydrochlorid mittels dor im Beispiel 2/c beschriebenen Methode bereitet.
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BAD ORIGINAL
b/ Herstellung von X-Fethyl-d-lyscrgsäure-2-amido-l,4-dihydroxybutan
Die im Punkt a/ erhaltene JSstervorbindung wird auf di& im Beispiel 3/b erwähnte w-sise durch C\lciumb«rhydrid reduziert. Das Isomerderivat wird vom erhaltenen Produkt durch Chromatographieren auf einer Aluminiumoxidsäule abgetrennt; zum Eluieren wird Chloroform verwendet, das 2 i> Äthanol enthält Schm.p. ahn Produktes: 110-1120C,
H'jrst'-llung von d-Lysergssure-2-amido-lhydroxy-3-/4'-hydroxyphenylZ-propan
a/ Herstellung von d-Lys ..rfsäurü-2-amido-3- -./4»_hyrlrox3/-phenyl/-propions-ur^m3thyl-
estar
Mc Verbindung wird aus dom nach Beispiel I7 a
erhaltenen d-Lvsergsäurechlorid-Hydrochlorid und 1,72 g Tyrosinmethyl^stsr-Hydrochlorid durch die im Beispiel l/b beschriebene Methode bereitet.
b/ H^rst-llung von d-Iyseri7säure-2-amido-lhy dr oxy-3-/4' -hydroxyphenyV-propan-maleat
26 g wasserfreies Calciumchlorid werden in
300 ml absolute Äthanol bei O0C gelöst, sodann wird die Lösung auf -100C abgeJoihlt, und mit einer tropfenweise zugefügten Lösung von 1 g Ealiumborhydrid in 15 ml Äthanol versetzt. Oer fortwährend gerührten
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BAD ORIGINAi.
Suspension wird in etwa 2 Stunden die Lösung der im Tunkt a/ erhaltenen Verbindung in 100 ml Äthanol tropfenweise zugefügt, Das Produkt wird auf die im Beispiel l/c beschriebene tfeise aus der Lösung aus-Scwonnyn; Schm.p. 161-1630C; /θς/^°= +27,78° > /c = 1, Wasser/.
Beispiel 8
Herstellung von l-Methyl-d-lysergsäure-2-amido
1-hy droxy-3-/4'-hydroxyphenyl/-propan a/ Herstellung von l-F&thvl-d-lysergsäure-2-amido-3-/4' -hydroxyphenyl/- propionsäuremethylester
Die Verbindung wird von dem nach Beispiel 2/2 erhaltenen l-Methyl-d-lysergeäurechlorid-Hydrochlorid und 1,72 g Tyrosin-methj/lester-Hvdrochlorid mit der im Beispiel 2/c beschriebenen Methode bereitet.
b/ Herstellung von l-Methyl-d-rysergsäure-^-
amido-1-hydroxy-3-/4'-hydroxyphenyl/-propan Diα Verbindung wird aus der n^.ch Funkt a/ erhaltenen TDstorv-irbindung mitteil der im Beispiel 3/b bnschri'ibonen Methode, unter Anwendung von 2,6 g wasserfreiem C-.lciumchlorid und 1,4 g Natriumborhydrid bereitet. Das Isr-marderivat «'ird vom Produkt durch Chromatographie auf ?;iner Aluminiumoxidsäule entfernt, wobei 2 rß> Ethanol enthaltendes Chloroform
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KAO ORIGINAL
zum Eluieren verwendet wird. Sohm.p. des Produktes: 115-1170O: /i¥/^0= -38,48° /c = 0,5, Äthanol/. Boispiql 9
Herstellung von d-Lysergsäure-l-amido-4-
hydroxybutan
a/ Herstellung von d-Lyser^säura-1-amido-
butansäuremethylester
Die Verbindung wird aus dam nach Beispiel l/a erhaltenen d-Ivsergsäurechlorid-Hydrochlorid und 1,14 g 1-Aminobutansäuremethyleater-Hydroohlorid mittels der im Beispiel l/b beschriebenen Methode bereitet.
b/ Herateilung von d-Lysergsäure-l-amido--4-hydrox'rbut anmalest
Oihi Vsrbindung wird von der nach Punkt a/ erhaltenen ^t-.rverbindung mittels der im Beispiel l/e beschriebenen Methode bereitet; Schm.p. 177-1790C; /Ού/ξ0= +63,7° /c * 1, Wasser/.
Beispiel 10
Herstellung von d-Lysergsgure-2-amido-l,3-dihydroxypropan
a/ Herstellung von d-Lysergf5äure-2-amido-lhydroxypropionseuremethylegter
Di>v Verbindung wird von dem nach Beispiel l/a erhaltenen d-Ly^ergeaurechlorid-Hydrochlorid und
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1,20 g 1-/+/-1-HyCIrOXy-3-aminopropiensäuremethylester-Hydror^lorid mittels der im Beispiel 1/b beschriebenen Methode bereitet.
b/ Herstellung von d-Lysergspure-2-amido-1,3-dihydroxypropan-maleat
2,2 g Magnesiumchlorid werden bei O0C in 300 ml .absolutem Äthanol gelöst, die Lösung auf -15 C abgekühlt und mit einer tropfenweise zugefügten lösung von 0,9 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser versetzt. Unter fortgesetztem Rühren lässt man eine Lösung der nach Punkt a/ erhalt inen Esterverbindung in 100 ml Xthanol zufliessen. D=.s Rühren wird bis zur Beendigung eier Reduktion /etwa 6 Stunden lang/ fortgesetzt. T)- 5 Produkt wird aus dem "Reakt ions gemisch auf die im Beispiel l/c beschriebene Y/eise ausgewonnen; Schm.p. 163-1650C: /α/*"0= + 58,58° /ο = 1, Wasser/.
Beispiel 11
Herstellung von d-Lyserg3äure-2-amido-lhydroxy-4-methylpentan
a/ Herstellung von d-Lvsergsäure-2-amido-4-methylpentanS3Uremethylester
Zu einem Gemisch von 100 ml absolutem Chloroform und 100 ml absolutem I«opropanol werden, iuw ter Rühren und Kühlen mit einem Gemisch von "9is und Wasser, 3,6 ml Triethylamin und 1,34 g 1-/+/-2-
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Amino-4-mothylpintansäuromethyloster-hydrochlorid, sodann in etwa 10 Minuten das nach Beispiel l/a hergestellte d-LysergPäurechlorid-hydrochlorid zugefügt. Die Reaktion vollzieht sich in etwa 30 Minuten. Das Reaktionsg:misch wird zur Trockne verdampft, der Trockenr^'ckstand wird in 200 ml iines 4:1 Gemisches von Chloroform und Isopropanol gelöst und die Lösung wird mit 2 χ 5 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, sodann zur Trockne verdampft. Der Trockenrückstand wird in 15 ml Chloroform gelöst, und di.'j Lösung, unter Rühren, in 150 ml Petroläther gegossen. Die ausgeschiedene feste Substanz wird abfiltriert unr1 im " \kuum getrocknet.
b/ Horste llung von d-Lys6;rgsäure-2-amido-l-
hvdroxy-4-methylpentan-maleat Die Verbindung wird durch die Reduktion der nach Punkt a/ erhaitonen ^sterverbindung mittels Wh
der im Beispiel l/c beschriebenen Methode bereitet; Schm.p. 201-2030C; /Of/j"0= +42,85° /c = 1, Wa-ser/, Beispiel 12
Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-l-
hydroxy-3-phenylpropan a/ Herstellung von d-Ivsergsäure-2-amido-3-
phenylpropicnsäuremethylester Diο Verbindung wird aus dem nach Beispiel
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erhaltenen d-Lysergsäureehlorid-hydr«ehl©rid und 1,6 g 2-Amino-3-phenylpropionsäuremethylesterhydroehlorid mittels der im Beispiel 1/b beschriebenen Methode bereitet.
b/ Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-lhydroxy-3-phonylpropanmaleat
Die Verbindung wird durch die Reduktion der nach Punkt a/ erhaltenen Esterverbindung mittels der im Beispiel l/c beschriebenen Methode bereitet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf einer Aluminiumoxidsäule gereinigt; dabei dient Chloroform als Eluiermittel. Schm.p. des Produktes: 201-2030C; /<y./^0= +29,04° /o « 1, Wasser/.
Beispiel 13
Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-lhydroxy-3-indolylpropan
a/ Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-3-indolylpropionsäuremathylester
Die Verbindung wird von dem nach Beispiel l/a erhaltenen d-Lysergsäureehlorid-Hydrochlorid und 2,0 g 2-Amino-3-indolylpropionsMuremethylester-Hydrochlorid mittels der im Beispiel 1/b beschriebenen Methode bereitet.
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b/ Herstellung von d-Iysergsäure-2-amido-
l-hydroxy~3-indolylpropanmaleat Die Verbindung wird durch Reduktion aus der Esterverbindung mittels der im Beispiel i/o beschriebenen Methode bereitet. Das Rohprodukt wird einer Chromatographie auf Aluminiumoxidsäule unterworfen; die Sluierung wird mittels Chloroform durchgeführt; /fr/l0= +22,39° /o * 0,5, Ithanol/. Beispiel 14-Herstellung von d-Lysergsäure-2-imido-l-
hydroxy-3-imidazolylpropan a/ Herstellung von d-Lysergsäure-2—amido-3-
imidazolylpropansäureäthylester Die Verbindung wird aus dem nach Beispiel l/a erhaltenen d-Lysergsäureehlorid-Hydrochlorid und 1,2 g Histidinmethylester mittels der im Beispiel l/b beschriebenen Methode bereitet.
b/ Herstellung von d-Lysergsäure-2-amido-l-
hydroxy-3-imidazolylpropHn-ditartarat Die Verbindung wird durch die Reduktion der nach Punkt a/ erhaltenen IDsterverbindung mittels der im Beispiel l/c beschriebenen Methode bereitet. Zwecks Reinigung wird das Rohprodukt einer Chromatographie auf Aluminiumoxidsäule unterworfen; d".bei wird Chloroform als ^luiermittel verwendet. Der
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"beim Einengen erhaltene Trockenrückstand der Chloroformlösung wird in Methanel gelöst und das Tartarat durch Zugabe von Weinsäure hergestellt; /OC/j0» +65,1° /« * 0,5; 5C$iges wässeriges Äthanol/. Beispiel 15
Herstellung von Ergometrin-Chlorofermat 2,4 d-Lysergsaur^;]>./4/-amidopropionsäurs-
-äthylester und 2,4 g KaleiumoHlorid wurden in 500 ml abs. Äthanol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf -2 G gekühlt. Unter Rühren werden 1,2" g pulverisiertes Natriumborohydrid der Lösung zugesetzt. Me Reduktion läuft in 3 Stunden, während milder Wasserstoffentwicklung ab. Der pH-ll7ert der Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure zwischen 6 und 7 eingestallt, wo· iuf die Lrsung unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedampft wird. Der Sirup wird mit 50 ml Chloroform-Isopropanol-Gemiseh /4:1/ verdünnt, worauf 50 ml Wasser zugesetzt werden und der pH-Wert dor Lösung mit Hilfe von Ammoniaklösung zwischen 8 und 9 eingestellt wird. Nach Zusammenschütte In vird die orgmiseho phase abgetrennt und dr.s Schütteln wird mit 6 χ 20 ml Chloroform-Isopropanol Gemisch /4:1/ wiederholt.
Die vereinigten organischen Phasen werden •f^ber dehydriertem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Drück eingedampft. Während des
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- -ar . ■
lüindiimpf ens werden 20 ml Chloroform der Lösung kontinuierlich,- zugesetzt. Me Ausscheidung der Kristalle des Ergometrin-Chloroformats "beginnt sehon au» der warmen, auf ein Volumen von ccn. 15 ml eingeengten Lösung. Die Ausscheidung wird durch 3iskühlung während 2-3 Stunden vervollständigt. D--S weisse, kristalline Produkt wird filtriert, mit abgekühltem Chloroform gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 2,8 g /92,6 $>/% Schmelzpunkt: 1470C; /CC/^°- +53° /o - 1, Pyridin/. T)j e erhaltene Er gome trin-Br.se enthält 1 Mol Kristp.llehloroform.
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Claims (12)

Patentansprüche
1. cUlysergsäureamide und ihre Säureadditionsder nn der beigelegten Zeichnung angegebenen allgemeinen formel I - wobei m eine ganze Zahl zwischen O und 4, η eine gnnze Zahl zwischen O und 3» X ein ■Vimsersteffatom oder eine gerade oder verzweigte Alicyl-, H3''droxyr).lkyl~, Thioalkyl-, unsubstituierte oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Aralkylgrupper Indolyl- nder Imidi'.zolyl-Gruppe, und R ein "fasserstoffatom oder ^;ine niedere Alkyl-Gruppe bedeuten.
2. d-L3rsergsäure-2-amido-l, 4-dihydroxybutan.
3» d-LvsGrgsäure-2-amido-l-hydroxy-4-lnethylmereaptobutan.
4. l-Methyl-d-lysergsäure-2-^.mido-l,4-dihydroxy-butan,
5. d-Lysergsaure-2-amido-l-hydroxy-3-/4'-hydroxy-phenyl/-propan.
6. l-Methyl-d-lysergsäure-2-amido-l-hydroxy-3-/4»-hy dr oxj^-pheny l/-pr opan.
7. d-Lyserg39ure-l-amido-4-hydroxybut·an,
8. d-LvsorgRäure-2-araido-] -hydroxy-3-phenyl- -propan.
9. d~Lys'*rgsäure-2-amido-l~hydroxy-3-indolyl- -propan.
10. d-Lysergsäure~2-amJ do-l-hydroxy-3-imidazolyl-prop?-n.
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11. Verfahren zur Hererteilung von pharmak-elogiseh aktiven d-Lysergseureamiden und deren Säureadditionssalzen der «n der beigelegten Zeichnung angegebenen allgemeinen formel I — wobei m eine ganze Zahl «wischen 0 und 4, η eine ganze Zahl zwischen 0 und 5·, X ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Hydroxyalkyl-» Thi©alkyl-, unsubstituierte oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Aralkylgruppe, Indolyl- oder Imidazolylgruppe 5 und R ein -Yass erst off atom oder eine niedere Alkvlgruppe bedeuten — dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der an der beigelegten Zeichnung angegebenen allgemeinen Formel II — wobei m, η, Χ und R die obenangegebenen Bedeutungen besitzen, während R' eine -Alkylgruppe bedeutet — mit einem Erdalkalimetallborhydrid selektiv reduziert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I auf bekannte Weise aus der lösung abtrennt, oder gewünschtenfalls in an sieh bekannter Veise mittels organischer oder anorganischer Säuren in Additionssalze überführt.
12. Verfahren nach Ansprueh 11, dadurch gekennzeiehnet, dass man das 3rdalkalimetallborhydrid in dem Reaktionsgemisch in situ, aus Alkaliborhydrid und Erdalkalimetallaalz erzeugt.
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