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DE1768921A1 - OEstra-1,3,5(10),7-tetraene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

OEstra-1,3,5(10),7-tetraene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1768921A1
DE1768921A1 DE19681768921 DE1768921A DE1768921A1 DE 1768921 A1 DE1768921 A1 DE 1768921A1 DE 19681768921 DE19681768921 DE 19681768921 DE 1768921 A DE1768921 A DE 1768921A DE 1768921 A1 DE1768921 A1 DE 1768921A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
group
tetraene
oestra
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681768921
Other languages
English (en)
Inventor
Marshall David Jonathan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Canada Inc
Original Assignee
Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ayerst Mckenna and Harrison Inc filed Critical Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Publication of DE1768921A1 publication Critical patent/DE1768921A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Ayerst, MoKenna & Harrison, Limited 1o25 laurentien Boulevard, Saint Laurent, Quebec, Kanada
"betreffend
&stra-1,3,5(1o),7-tetraene und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf östra-1,3»5(1o),7-tetraene und ihre Herstellung aus den verwandten Östra-1,3,5(1o),6,8-pentaenen durch Behandlung der Pentaene mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak. Gegenstand der Erfindung sind auch östra-1»3,5(1o),7-tetraen-3,16<JL,17ß- und -3,16ß,17ß-triole und das 16,17-Acetonid sowie das 16,17-Acetophenonid der letzteren Verbindung, Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben östrogeneigenschaften und sind für die noch zu beschreibenden Zwecke zu verwenden.
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— 2 —
u-34 ^68921
Die erfindungsgemäß herzustellenden östra-1»3f5(1 ο),7-tetraene entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen! eine Cyoloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und Z die beiden Kohlenstoffatome 16 und ,17 des Steroidkernes mit Substituenten der folgenden Formeln bedeutet ι
—σ—CH2—
H1O
C-CH,
OR
— 0 OH«
— , - c"—OH9 , - 0*-—CH9—
H2O
OR
H2O
H OR" —CH2-
■ C
H H
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^ U-34 836
und
worin R eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen
2 bedeutet, R für Wasserstoff oder die 2-Tetrahydropyranyl-
gruppe steht und R5 die Methyl- oder Phenylgruppe vertritt, während η 2 oder 3 bedeutet»
Die erfindungsgemäß hergestellten östra-1,3,5(1o),7-tetraene sind starke östrogene und überall da verwendbar, wo eine östrogenther&pie angezeigt erscheint. Sie können mit entsprechenden Zusätzen für orale Verabreichung oder für Injektion versehen werden, so daß man TaUetten oder Kapseln bzw. sterile Lösungen in pharmazeutisch brauchbaren Trägerflüssigkeiten erhält, die zu o,1 bis 5,o mg dosiert sind«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch selektive Reduktion des Ringes B von Steroiden des östra-1,3»5(1o),6,8-pentaentype· (Equilenintyp, Formel II) zu Östra-1,3t5(1o),7-tetraenen (Eguilintyp, Formel I). Bisher kannte man noch kein einfaches einstufiges Ver-
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fahren zur Überführung von "biologisch "beinahe wertlosen Steroiden der Equileninklasse in Steroide der Equilinklasse, von denen viele starke Östrogene sind.
Die selektive partielle Reduktion des Ringes B der Ostia-1,3»5(1o),6,8-pentaene durch das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt völlig unerwartet. Es ist beispielsweise bekannt, daß eine katalytische Reduktion von Equilenin hauptsächlich zu einem Angriff auf den Ring A führt und daß dabei keine Östra-1,3,5-(1o),7-tetraene gebilet werden. Es ist auch bekannt, daß die Umsetzung von 3-Alkoxyöstra-1,3»5(1o),6,8-pentaenen mit Alkalimetall und Alkohol in flüssigem Ammoniak zu einer partiellen Reduktion der Ringe A und B führt und daß östra-1,3»5(1o),7-tetraene nicht unmittelbar erhalten werden können. Sie hochgradige Selektivität des erfindungsgemäßen Verfahrens, das im wesentlichen ausschließlich zu einer partiellen Reduktion des Ringes B der leicht verfügbaren östrapentaene führt, ist im Hinblick auf das oben Gesagte höchst überraschend und stellt einen attraktiven Weg zu dem biologisch wertvollen öetrogenequilin und seinen Derivaten dar.
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1A-34· 8J6
Das Verfahren kann wie folgt dargestellt werden»
HO
II
wobei in den Formeln I und II R und Z die otige Bedeutung haben,
R für Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 2—4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-6 Kohlenstoffatomen oder die 2-Ietrahydropyranylgruppe steht und
Y die Kohlenstoffatome 16 und 17 des Steroidringes bedeutet, die folgende Substituenten tragen können»
Il
R1Q
—0—CH0—
.1
OR-
—" O
OH-
- C OH,
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6 -
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E5O ,H I 0 t OE6 OH E6O H^ OH6
und 3
\
."
Ι 3 In den Formeln der Substituenten haben R , R und n die obige Bedeutung,
R steht fUr Wasserstoff, Acy!gruppen mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe und R bedeutet die 2~Tetrahydropyranylgruppe.
Vorzugsweise bedeutet R Wasserstoff oder eine niedrige Acylgruppe und es sind keine anderen freien Hydroxyl- oder Carbonylgruppen im Auegangsmaterial vorhanden. Hydroxyl- und Carbonylgruppen in der Stellung 16 und 17 können - wie üblich - während der Reduktion geschützt werden durch vorherige Bildung der Derivate vom Ketaltyp, wie z.Bo Ithylenketalen von 17-Ketonen und 2-Tetrahydropyranyläther von 17-Alkoholen oder 16,17-Diolen. Diese schützenden Gruppen könaen nach Durchführung der Reduktion durch milde Säurehydrolyse entfernt werden.
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—ι 7 —
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Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind u.a. j Equileninäthylenketal, 17S-(2-Tetrahydropyranyloxy)~ östra-1,3,5(1o),6,S-pentaen-3-ol-acetat, 17^ (2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1 ο),6,8-pentaen-3-ol-acetat, 16 d. ,17ß-bis-(2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,5,5(1o),öye-pentaen^-ol-acetat, 16ß,17ß-bis-(2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1 ο),6\8-pentaen-3-ol-acetat, östra-1,3»5(1ο},6,8-pentaen-3,16ß,17ßtriol-acetonid und östra-1,3,5(1ο),6,8-pentaen-3,16ß,17ßtriol-acetophenonid.
Diese Ausgangsstoffe können auf Übliche Weise aus Eq.uilenin oder dessen bekannten Derivaten hergestellt werden· So kann beispielsweise Equileninacetat mit Natriumborhydrid au dem entsprechenden 17ß-ol reduziert werden und das letztere mit Dihydropyran in Anwesenheit eines saueren Katalysators behandelt werden und gibt dann 17ß-(2-!Detrahydropyranyloxy)-öBtra-1 * 3,5(1 ο),618-pentaen-3~ol-ae etat «Die enteprechende 17<^-substituierte Verbindung kann aus Eq.uilenin mit Hilfe des Verfahrens von R. Gardi, C. Pedrali und A. Ercoli, Gazz. Ohim. Ijital. 93f 1o28 (1963), das in einer Hydridreduktion von 16«*' -Bromeguüeninaeetat zu dem 17^ -öl, Bntbromieren mit Raneynickel und Bildung
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- 8 ■ -
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des letrahydropyranyläthers besteht, hergestellt werden. Östra-1, 3,5 (1 ο), 6,8-pentaen-3,16,17-triol«. wird vorzugsweise am C-3-Atom acetyliert, wozu man das Verfahren nach O.T. Dominguez, J.R. Secly und J. Gorski, Anal. Chem. 35 f 1243 (1963) anwendet,und dann in den 16,17-bis-Tetrahydropyranyläther überführt . Östra-1,3,5(1 ο),6,8-pentaen-3,16ß,17ß-triol
mit
kann durch\Säure katalysierte Reaktion mit Aceton bzw. Acetophenon überführt werden in das Acetonid bzw« das Acetophenonid.
Die teilweise Reduktion des Ringes B der oben erwähnten Ausgangsstoffe zu den gewünschten östra-1,3»5(1o),7-tetraenen wird durchgeführt durch Umsetzen mit einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetalles in flüssigem Ammoniak. Das Metall kann Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium sein. Die Reaktion kann durchgeführt werden in Anwesenheit eines Oo«r-Lösungsmittels für das Steroid, vorzugsweise eines Lösungsmittels des Äthertypes. Geeignete Lösungsmittel sind Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan. Allerdings werden auch in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels gute Ergebnisse erzielt. Die Temperatur kann zwischen -7o°ö und dem Siedepunkt des flüssigen Ammoniaks (-33°0) liegen, wird
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-■ 9 -
jedoch vorzugsweise im Gebiet von -65 bis ~7o 0 gehaltene Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Metall zersetzt durch Zufügen einer Protonenquelle» wie Alkohol, Wasser oder Ammoniumchloridf den Ammoniak läßt man verdunsten und das Produkt wird isoliert durch Extraktion mit einem
wasserunlöslichen !lösungsmittel, wie beispielsweise ™
Diäthyläther, und Abtreiben dieses-Lösungsmittels· Gregebenenfalls kann eine weitere Reinigung erreicht werden durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Die gegebenenfalls vorhandenen schützenden Ketalgruppen können entfernt werden durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure oder einer Sulfonsäure, z.Bo mit p-Toluolsulfonsäure«
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel 1
Eq.uileninäthylenketal
Ein Gemisch aus 8,ο g Equilenin, o,8 g p-Toluolsulfonsäure und 8o ml Ithylenglykol in 67o ml Benzol wird 5 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß durch
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— To —
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einen modifizierten Wasserseparator geschickt, der in einem Eisbad gehalten wird. Die gekühlte Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Metallisation aus Chloroform-Hexan erhält man die obige Verbindung vom Fp. 163 - 1650O.
Auf gleiche Weise, jedoch unter Verwendung von Propan-1,3-diol anstelle von Äthylenglykol,erhält man Equilenintrimethylenketalo
Beispiel 2
Equilin
Zu 3oo ml flüssigem Ammoniak in einem Dreihalskolben, der in einem Bad aus festem Kohlendioxyd und Aceton bei -7o C gehalten wird, fügt man 3»6 g in kleine Stücke geschnittenes Lithiummetall hinzu« Nach 1o Minuten Rühren wird eine Lösung von 5,oo g Equileninäthylenketal in 1oo ml trockenem Tetrahydrofuran tropfen· weise innerhalb 15 Minuten zugegeben und die Lösung noch weitere 4 Stunden be:jA7o°C gerührt. Am Ende dieser Zeit gibt man festes Ammoniumchlorid in kleinen Portionen zu, bis die dunkelblaue Färbung verschwunden ist und läßt den Ammoniak durch Rühren über Nacht ent-
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- 11 -
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weichen. Dann werden Äther und Wasser zugefügt und die organische Phase abgetrennt, sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft·
Der Rückstand wird in 7o ml Aceton gelöst, dann ■werden 2o ml 1o jiiger Chlorwasserstoff säure zugegeben und die Lösung 1 Stunde bei 4o - 5o°C gehalten, worauf sie konzentriert und mit Äthylacetat ausgezogen wird. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das, wie durch GasChromatographie festgestellt werden kann, 81 $> Equilin enthält. Nach Durchgang durch eine Kolonne von Silicagel mit Benzol und Äther-Benzol 5t95 als Eluenten und Kristallisation aus Methanol-Wasser erhält man Equilin als kristallinen Teststoff vom Fp. 234 - 2370C. Der Schmelzpunkt wird beim Vermischen mit einer authentischen Probe nicht erniedrigt β
Equilin erhält man auch, wenn man die Reduktion von Equileninäthylenketal bei -7o°C durchführt und dazu Kalum anstatt Lithium verwendet oder wenn man bei -33 σ mit Natrium, Lithium oder Calcium reduziert.
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Diäthyläther, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan können das Tetrahydrofuran ersetzen und man erhält gute Ausbeuten an Equilin auch dann, wenn das Ketal unmittelbar ohne organisches Lösungsmittel zugefügt wird ο
Auch die [Reduktion von Equilenintrimethylenketal und anschließende Säurehydrolyse ergibt Equilin.
Beispiel 3
Equilenindimethylketal
Ein Gemisch aus 1,o g Equilenin, 1 ml Trimethylorthoformat und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 15 ml Methanol wird 1o Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Säure wird mit einigen Tropfen Pyridin neutralisiert, die lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther extrahiert, Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die obige Verbindung als gelben Schaum mit #___ 358o, 33oo, 111o, 1125 und 1155 cm*"1.
- 13 109883/1718
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13 -
Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz des Trimethylorthoformates durch Triäthylorthoformat und des Methanols durch Äthanol Equilenindiäthylketal.
Beispiel 4
Equilin
Die Reduktion von Equilenindimethyl- oder -diäthylketal mit Lithium in flüssigem Ammoniak wird gemäß Beispiel 2 durchgeführt. Das Rohprodukt wird in Methanol, das 1o Vol.~# von 1o $iger wässriger Salzsäure enthält, gelöst. Bach 3o Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser verdünnt und das sich abscheidende Produkt dann aus wässrigem Methanol umkristallisiert, um das Equilin zu reinigen.
Beispiel 5
17ß-(2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1 ο), 6,8-pentaen-3~ol-acetat
Eine Suspension von 5,6 g Equileninacetat in 2oo ml Methanol wird unter Rühren auf -100O.abgekühlt, worauf 1,o g liatriumborhydrid zugefügt wird.
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- 14 -
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Nach 15 Minuten wird das überschüssige Hydrid mit Essigsäure zersetzt, die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser versetzt. Durch Abfiltrieren erhält man Östra-1,3»5(1o),6,8-pentaen-3,17ß-diol-3-acetat, Fp. 147 - 1520C. Ein Gemisch aus 3oo mg dieser Verbindung, 8 mg p-Toluolsulfonsäure und o,5 ml Dihydropyran in 15 ml Benzol wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe eines Tropfens Pyridin wird die Lösung mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält«
Auf ähnliche Weise werden Eq.uileninpropionat und -butyrat in das Propionat bzw. das Butyrat von 17ß-(2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1 ο),6,8-pentaen-3-ol Überführt.
Beispiel 6
170-Dihydroequilin
Die Reduktion von 38o ^ 17ß-(2-Tetrahydropyranylo»y)-östra-1,3»5(1o),6,8-pentaen-3-ol-acetat, erhalten nach Beispiel 5t mit 8oo mg Lithium in 6o ml flüssigem Ammoniak und 9 ml Tetrahydrofuran wird gemäß
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Beispiel 2 durchgeführt. Nach 4 Stunden "bei -7o°0 wird die Blaufärbung durch Zugabe von Äthanol unterdrückt, man läßt den Ammoniak verdunsten und das Produkt wird durch Ätherextraktion isoliert. Das Rohprodukt wird in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wird nach Zugabe von o, 5 ml 1o $iger Salzsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Extraktion mit Äthylacetat erhält man das 17ß-Dihydroequilin, dessen Identität- durch Vergleich mit einer authentischen Probe durch Ultraviolett-Spektroskopie und Gas-Pltissigkeits-Öhromatographie nachgewiesen wurde,,
In&naloger Weise ergibt die Reduktion des Propionates und des Butyrates von 17ß-(2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1o),6,8-pentaen-3-ol mit lithium in flüssigem Ammoniak, gefolgt von Säurebehandlung, 17ß-Dihydroequilin.
(B) Zu einer gerührten Lösung von ο,.31 g Lithium in 6o ml flüssigem Ammoniak bei -7o°0 wird eine Lösung von o,5o g Eguilenin in 7 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 4 Stunden fügt man Ammoniumchlorid zu, läßt den Ammoniak verdampfen und isoliert das Re-
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aktionsprodukt durch Ätherextraktion <> Es entstehen in ungefähr gleichen Anteilsmengen 17ß-Dihydroequilenin und 17ß-Dihydroequilin, die durch Ultraviolett-Spektroskopie und (Jas-Flüssigkeits-Chroma-— tographie identifiziert werden.
(0) Zu einer gerührten unter Rückfluß gehaltenen lösung von 9oo mg lithium in 75 ml flüssigem Ammoniak gibt man eine lösung von 5oo mg 17ß-Dihydroequilenin in 1o ml Tetrahydrofuran zu, Nach 4-stündigem Rühren werden rasch 15 ml Äthanol zugefügt, man läßt den Ammoniak verdunsten und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Es handelt sich, wie durch Gas-Flüssigkeits-Ohromatographie festgestellt, um 17ß-Dihydroequilin.
Auf gleiche Art führt die Reduktion von 17ß-Dihydroequilenindiacetat, -dipropionat oder -dibutyrat zu 17ß-Dihydroequilin.
Beispiel 7
17ß-Dihydroequilin-3-methyläther Equileninmethyläther wird mit Natriumborhydrid
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zu 17ß-Dihydroequilenin~3-methyläther reduziert, der dann mit Hilfe der in Beispiel 5 beschriebenen Methode in den entsprechenden 17ß-^«.Tetrahydropyranyl )-äther überführt wirdo Die Reduktion dieser Verbindung mit Lithium in flüssigem Ammoniak und anschließende Säurebehandlung führt zu dem 17ß-Dihydroeq.uilinmethyläther, dessen Identität mit einer authentischen Probe durch Gras-Flüssigkeits-Ohromatographie festgestellt wurde«.
Entsprechend können der Äthyl-, der Propyl-, der Butyl-, der Pentyl-, der Hexyl-, der Gyclohexyl- und der 2-Tetrahydropyranyläther des Squilenins in die entsprechenden Äther des 17ß-Dihydroequilins überführt werden.
Beispiel 8
17 :n -Dihydroequilin
Entsprechend der allgemeinen Methode von R.Gardi, et al (siehe oben) wird Eq.uileninacetat über das Enoldiacetat in 16o( -Bromequileninacetat überführt· Diese Verbindung wird mit lithiumaluminium-tri-tert»- butoxyhydrid reduziert und ergibt im wese%ilichen 16 O^ -ßromöstra-1,3,-5 (1 o),6,8-pentaen-3,17^ -diol-3-acetat»
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das mit Raneynickel in siedendem Äthanol zu 17<^ Dihydroequilenin-3-acetat debromiert wird. Die letztere Verbindung wird durch Reaktion mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure in Benzol in 17<^ -(2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1o),6,8-pentaen-3-ol-aöetat überführt, das mit Lithium in flüssigem Ammoniak gemäß Beispiel 2 reduziert wird. Nach Abspalten der Tetrahydropyranyläthergruppe mit verdünnter Salzsäure läßt sich das Produkt durch Uliraviolett-Spektroskopie und Gas-]?lüssigkeits-Chromatographi8 als 17 'J- -Dihydroequilin identifizieren.
Beispiel 9
östra-1,3,5 (1 ο),7-tetraen-3, 16</ ,17ß-triol
Mit Hilfe der von N.S. Leeds, D.Κ» Pukushima und T.F. Gallagher in J. Am. Chem«, Soc, 76, 2943 (1954) beschriebenen Methode wird Equileninacetat durch Umsetzung alt Eesigsäureanhydrid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure zunächst in das Enoldiacetat und dann mit m-Chlorperbenzoesäure in das ^6dL ,17^-Epoxyd überführt. Durch Reduktion des Epoxyds mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man östra-1,3,5(1o),6,8-pentaen-3f16^ ,17ß-triol.
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Eine Lösung von 5oo mg der letztgenannten Verbindung in 13 ml Essigsäureanhydrid/Pyridin (1»31) wird 24 Stunden bei Baumtemperatur gehalten und dann in Eiswasser ausgegossen. Das entsprechende 3-Acetat wird durch Ätherextraktion isoliert» Es wird in 1o ml Benzol gelöst, der Lösung o,5 ml Dihydropyran und 2o mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Durch neutralisieren, Extrahieren und Wasehen mit Wasser erhält man 16rx,17ßbis-(2-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3»5(1o),6,8-pentaen-3-ol-acetat.
Die letztere Verbindung wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak gemäß Beispiel 2 reduziert· Nach Abspalten der schützenden 2-Tetrahydropyranylgruppen erhält man Östra-1,3t5(1o),7-tetraen-3f 16t< ,17ß-
triol| Λ mö^ = 28o m/U, £= 21oo (Äthanol), max« /
Beispiel to
Östra-1,3 f 5 (1 ο), 7-te±raen-3,16ß, 17fl-trio.l
Das aus der US-Patentschrift 3 oo2 983 bekannte Östra-1,3i5(1o),6,8-pentaen-3,16ß,17ß-triol wird in das 3-Acetat und dann in den 16,17-bis-Tetrahydropyranyläther überführt, wie dies für das entsprechende
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-So-
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- 2o -
3,16jL,17S-TrIoI in Beispiel 9 beschrieben wurde. Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak wie in Beispiel 2 und nachfolgende Säureabspaltung der Tetrahydropyranylgruppen führt zu der oben angegebenen Verbindung, die nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol folgende Daten aufweistt 0C C^ J + 239°
Fp. 248 - 24-90C, C(^ Jj) + 239° (Methanol). Beispiel 11
östra-1,3, i? (1 ο),7-tetraen-3,16fl, 17ß-triol-16,17- acetonid
Eine Suspension von 2,ο g Östra-1,3,5(1o),6,8-pentaen-3,16ß,17ß-triol in 5o ml Aceton mit einem Gehalt von o,3 ml 7ο ^iger Perchlorsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sas Steroid geht rasch in die Lösung. Durch Neutralisieren der Säure mit Pyridin, Konzentrieren und Verdünnen mit Wasser erhält man das 16,17-Acetonid. Das Acetonid wird in Itherlösung mit Lithium in flüssigem Ammoniak bei ~7o°C gemäß Beispiel 2 reduziert. Man erhält zunächst das Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol die obige Verbindung in reiner Form ergibt. Fp. 212 - 213°0, C^Jrs + 258°·
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1768S21
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Entsprechend gibt die Umsetzung von östra-1f3,5(1o),6,8-pentaen-3»16ß,17ß-triol mit Acetophenon anstatt mit Aceton unter nachfolgender Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak östra-1|3f5(1o),7-tetraen-3»16ß,17ß-triol-16,17-acetophenonidj \} 36oo, 345o, 16oo, 15oo, 1o65 cm~ .
Die Behandlung des Acetonids bzw· des Aoetophenonide mit verdünnter Salzsäure führt zu öetra-1f3,5(1o),7-tetraen-3,16fl,17ß-triol, Fp. 248 - 249°0.
Patentansprüche
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Öetra-1t3»5(1o),7-tetraenen der allgemeinen Formel
    RO
    (D
    worin R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und Z die beiden Kohlenstoffatome 16 und 17 des Steroidkernes mit Substituenten der folgenden Formeln vertritt!
    —0—CH
    2-
    σ —CH,
    R1O
    OR — C CH
    OR
    C CHq f
    H QR* - C —CH,
    10 9 8 8 3/1718
    1A-34 836
    — Ο'-
    OR
    R2O
    —— Ο
    OR'
    ■Ο —·—
    und
    worin R eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen
    ρ
    bedeutet, R für Wasserstoff oder die 2-Tetrahydrppyranyl· gruppe steht und R die Methyl- oder Phenylgruppe vertritt, während η 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ösira-1,3>5(1o),6,8-pentaen der Formel
    (II)
    worin R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-6 Kohlenstoffatomen oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und
    109883/171 8
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    Y die Kohlenstoffatome 16 und 17 des Steroidringes vertritt, die folgende Substituenten tragen können»
    0 R1O OR1
    —C—;CH„— , C CH0—
    0 -° OR5 _ H ,0R5
    1 . Η \ S
    —Ο" CH0— , - C " CH„ , - C' CH0-
    R6O OR6 R6O w OR6
    ν η Ην ; ν η Η·.
    C 0
    H Γί Η
    -C —
    1 3
    wobei in den Formeln der Substituenten R , R und η
    die obige Bedeutung haben,
    R für Wasserstoff, Acylgruppen mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und R die 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet,
    109883/1718
    — 4 —
    1A-34 836
    Ϊ5
    mit Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciummetall in flüssigem Ammoniak behandelt, eine Frotonenquelle. zufügt, den Ammoniak abtreibt und das Reaktionsprodukt isoliert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt mit einer starken Säure weiterbehandelt, um die schützenden Ketalgruppen zu entferneno
    3» Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit dem Ln flüssigem Ammoniak gelösten Metall bei -77 bis -3*3 0 durchführte
    4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 31 dadurch g e
    kennzeichnet, daß man a Ls Protonemiuelle ein niedrigeres Alkanol, Wasser oder AmmoniumchiorLd zufügt.
    5. östra-1,3,5(1o),7-tetraen-3,16öi Tl7ß-trLol 6„ öatra-1,3,5(1o),7-tetraen-3,16ßT 17fl-triol
    7. östra-1,3,'3(1o),7-tetraen-3,16ß,17ß-triol 16,17-acetonido
    8. östra-1,3,5(1o),7-tetraen-3,16ß,17ß-triol.
    109883/1718
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