Verfahren zur Zierstellung von 14ß-Hydroxy-card-20(22)-enoliden Gegenstand
des Hauptpatentes ... (Patentanmeldung P 15 68 517.3 (F@v 506t3)) ist ein Verfahren
zur Herstellung von 14ß-Hydroxy-card-20(22)-enoliden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 15x-Zfalogen-14ßhydroxy-card-20(22)-enolide in Gegenwart von Edelmetallen
als Katalysator bei einem pH des Reaktionsmediums von 4,5--6,5 katalytisch hydriert.Process for the decoration of 14β-hydroxy-card-20 (22) -enoliden article
of the main patent ... (patent application P 15 68 517.3 (F @ v 506t3)) is a process
for the production of 14ß-Hydroxy-card-20 (22) -enoliden, which is characterized
is that 15x-Zfalogen-14ßhydroxy-card-20 (22) -enolide in the presence of noble metals
catalytically hydrogenated as a catalyst at a pH of the reaction medium of 4.5-6.5.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß
man nicht nur, wie im hauptpatent beschrieben, 14ß--Ziydroxy-cardenolide der 5ß-Reihe
nach dem erfindungsgemäßem Verfahren herstellen, sondern das Verfahren in gleicher
Weise auf die 5,.x_'-Reihe ausdehnen kann. Die Verfahrensbedingungen sowie mögliche
weitere Substituenten entsprechen in allen Einzelheiten denjenigen des ffauptpatentes.
Als 3-Acylrest kommen ebenso wie im Hauptpatent Acylreste einer Mono-. oder
Dicarbonsüure nit maximal 6 Kohlenetoflatoinen infraäe.
Als Acylreste von Mono-carbonss'iuren werden beIspiels--
weine Formyl-, Acetyl-, Propiony!- uciur Dutyrylreste
verwendet, als Aeylreste von Dicarbonfiüuren verwendet
ntan diejenigen von @t,.ili>>iqiuren und vorztigs#veitie
von
Bernsteinsäure.
Die als Aus"nngsit(,if fe veiwet.dcton a3.-Acyioxy- llli-
hykli#oxy-.1.%(,Brom . :V(,
card.. vyerdan nu5
den entsnrerheuden Clrda -1.1(I;@1:.'nl3':)-dfen@>liden,
wio irn Haupt ":itc#nf: durch Um:;E!tzunt; mit
(0111c
@rt@.i tere I<(# iril,;tin;; tttt-n i t. i ,-7 t)p r der
11?#drierunf; unter-
Die IIE'rL'rc@.l.l iit ; cfc@r ;;(t- .;@ylo::y
5@,-@:arcla-11(l:>> ,':0(':`:)-
dienolide ei#folgt nach der im rormelschpm<i wiecic@r;;e
-
gebc,nert ' ;leise
Zunächst wird aus dem 44-l5 -21-Diol-3, 20-dion (I)
(= 15Dt-Hydroxy-cortexon) mittels eines Palladium-
katalysators auf einem geeigneten Trägermaterial, z. B.
auf Aktivkohle, Barium-, Strontiumsulfat oder Calcium-
carbonat, das 5,.;-Pregnan-15r,x,21-diol-3,20-dion (II)
hergestellt, wobei dieses von gleichzeitig entstandenem
5ß-Pregnan-15>&-21-diol-3,20-dion entweder durch
fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie
abgetrennt*wird.
Aus diesem 5-"-Pregnan-15.,('-21-diol-3,20-dion wird ent-
sprechend
dem im belgischen Patent 691 412 (Fw 4958)
beschriebenen Verfahren
das 15@x,21-Dimesylat (III), vor-
zugsweise durch Umsetzung mit
Methansulfonsäurechlorixt in Pyridin, hergestellt, das Dimesylat
wird anschließend
mit dem Kaliumsalz des Malonsäurebenzyl-
bzw. methylhalbesters in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man
das
rohe 5c;e-Pregnan-15.,c, 21-diol-3, 20-dion-15-mesylat-21-carbobenzoxy-
bzw. -21-carbomethoxy-acetat erhält; das
ohne weitere Reinigung
in Collidin, dem man im Verlauf der
Reaktion vorteilhaft etwas wasserhaltige
p-Toluolsulfonsäure zusetzt, zum Sieden erhitzt wird. Dabei bildet sich
das
3-Oxo-5L<.,-carda-14,20(22)-dienolid (IV), welches
durch Reduktion,
entsprechend dem Verfahren des belgischen Patentes 707 326 ,
vorzugsweise mittels Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran
oder
Dioxan, bei 0-30°C in streng stereospezifischer Reaktion
in
die entsprechende 3ß-Hydroxy-Verbindung und nach
Acylierung
in die 3ß-Acyloxy-Verbindung (V) überführt wird.
An das
3ß-Acyloxy-5t carda-14,20(22)-dienolid (V) lagert
man, vorzugsweise in
sitze, aus N,N-Dibrorasulfonsäureamid
in essigsaurer
Lösung erhaltene unterbromige Säure
an dIe ä14-Doppelbindung
an.
Das so erhaltene 3ß-Acetoxy-14(3-hydroxy-15..-brom-5kY,-card-20(22)-enolid
wird nun dem im Hauptpatent be-
schriebenen Verfahren der Erfindung
unterworfen, wobei
man bei Verwendung eines Raney-Nickel- Palladium-Mischkatalysatoxs,
wie er im Beispiel 1 des Hauptpatentes
unter c) beschrieben ist,
bei einem pIi von 4,5-6,5 hydriert. Man erhält so das Uzarigenin-3-acetat.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von
Uxarigenin-3-acylaten
ist dem bisher literaturbekannten
Verfahren, nach dem Uzarigenin-3--acetat
partialsynthetisch auf anderem Wege dargestellt wird (M. Okada
und Y. Saito, Steroids, 6 (1965), 645) überlegen. Die genannten
Autoren
konnten Uzarigeninen-3-acetat durch katalytische
Hydrierung aus dem
nur schwer zugänglichen 3ß.-Acetoxy-14ß,15ß-epoxy-.li,r carda-16, 20(22)-dienolid
erhalten, wobei das begehrte Verfahrensprodukt aus einem Gemisch
diverser Hydrierungsprodukte nur als Nebenprodukt in
nur
5-6 %iger Ausbeute abgetrennt werden konnte. Als un-
erwünschtes Hauptprodukt
entsteht dabei in 15-20 %iger Ausbeute das isomere pharmakologisch unwirksame
17«,-Uzarigenin-3-acetat, was auf die fast vollkommen fehlende
Stereospezifität
des Hydrierungsschrittes zurückzuführen ist, hinweist.
Bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren hingegen wird das
Uzarigenin-3-acetat
aus dem 3ß-Acetoxy-15r<-bron-14ßhydroxy-5 d--card-20(22)-enolid
durch katalytische Hydrolgenolyse in gut stereospezifisch verlaufender
Reaktion in etwa 50 %iger Ausbeute als Hauptprodukt gebildet, ohne daß
dabei die gleich-
zeitige Bildung von 17d,-Uzarigenin-3-acetat
bzw. In a further embodiment of this process, it has now been found that not only, as described in the main patent, 14β-Ziydroxy-cardenolide of the 5β-series produced by the process according to the invention, but the process in the same way on the 5, .x_ 'series can expand. The process conditions and possible further substituents correspond in all details to those of the main patent. As in the main patent, acyl radicals of a mono-. or Dicarboxylic acid with a maximum of 6 carbon flatoins infra.
The acyl radicals of monocarboxylic acids are, for example,
Weep Formyl, Acetyl, Propiony! - uciur Dutyryl residues
used as aeylreste of Dicarbonfiüuren
ntan those of @ t, .ili >> iqiuren and vorztigs # veitie of
Succinic acid.
The as Aus "nngsit (, if fe veiwet.dcton a3.-Acyioxy- llli-
hykli # oxy-.1 .% (, Brom .: V (, card .. vyerdan nu5
dennrerheuden Clrda -1.1 (I; @ 1:. 'nl3':) - dfen @> liden,
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The IIE'rL'rc @ .ll iit; cfc @ r ;; (t-.; @ ylo :: y 5 @, - @: arcla-11 (l: >> , ': 0 (': `:) -
dienolide ei # follows the im rormelschpm <i wiecic @ r ;; e -
gebc, nert '; quietly
First, the 44-l5 -21-diol-3, 20-dione (I)
(= 15Dt-Hydroxy-cortexon) by means of a palladium
catalyst on a suitable support material, e.g. B.
on activated carbon, barium, strontium sulfate or calcium
carbonate, the 5,.; - Pregnan-15r, x, 21-diol-3,20-dione (II)
produced, this from simultaneously originating
5β-Pregnan-15>& - 21-diol-3,20-dione either through
fractional crystallization or by chromatography
is disconnected *.
From this 5 - "- Pregnan-15., ('- 21-diol-3,20-dione , in accordance with the process described in Belgian patent 691 412 (Fw 4958) , the 15 @ x, 21-dimesylate (III) , pre preferably by reaction with Methansulfonsäurechlorixt in pyridine produced the dimesylate is then reacted with the potassium salt of Malonsäurebenzyl- or methyl half ester in dimethylformamide to give the crude 5c; e-pregnane-15, c, 21-diol. 3 , 20-dione-15-mesylate-21-carbobenzoxy- or -21-carbomethoxy-acetate is obtained, which is heated to the boil without further purification in collidine, to which a little water-containing p-toluenesulfonic acid is advantageously added in the course of the reaction to form the 3-oxo-5L, '-. carda-14,20 (22) -dienolid (IV) which by reduction, according to the process of the Belgian patent 707,326, preferably by means of lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride in tetrahydrofuran or Dioxane, at 0-30 ° C in a strictly stereospecific reaction into the corresponding 3ß-hydroxy compound and after Acylation is converted into the 3ß-acyloxy compound (V) . To the 3.beta.-acyloxy-5t carda-14,20 (22) -dienolid (V) is stored, preferably in sitting, from N, N-Dibrorasulfonsäureamid obtained in acetic acid solution hypobromous acid to the double bond at AE14. The 3.beta.-acetoxy-14 thus obtained (3-hydroxy-15 ..- bromo-5kY, card-20 (22) -enolide now subjected to loading in the main patent described methods of the invention wherein one using a Raney Nickel-palladium mixed catalysts, as described in Example 1 of the main patent under c), hydrogenated at a pIi of 4.5-6.5. Uzarigenin-3-acetate is obtained in this way. The process according to the invention for the preparation of uxarigenin-3-acylates is superior to the process previously known from the literature , according to which uzarigenin-3-acetate is partially synthesized in another way (M. Okada and Y. Saito, Steroids, 6 (1965), 645) . The authors mentioned were able to obtain uzarigeninen-3-acetate by catalytic hydrogenation from the difficult to access 3ß-acetoxy-14ß, 15ß-epoxy-.li, r carda-16, 20 (22) -dienolide , the coveted product of a Mixture of various hydrogenation products could only be separated off as a by-product in only 5-6% yield. As un- desired main product thereby produced in 15-20% yield the isomeric pharmacologically inactive 17 "- uzarigenin-3-acetate, which is due to the almost complete lack of stereospecificity of the hydrogenation step, pointing. In the process according to the invention, however, the uzarigenin-3-acetate from the 3ß-acetoxy-15r-bron-14ßhydroxy-5d-card-20 (22) -enolide is about 50 % iger by catalytic hydrolgenolysis in a well stereospecific reaction Yield formed as the main product without the simultaneous formation of 17d, -uzarigenin-3-acetate or
anderer nicht erwünschter Nebenprodukte in nennenswertem
Umfang beobachtet werden kann. Auch alle v(thergehenden Reaktionsschritte,
die zu Zwischen- bzw. Vorprodukten
des erfindungsgemäßen
Verfahrens führen, verlaufen weit-
gehend stereospezifisch und in guten
Ausbeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von
Uzarigenin-3-acylaten
stellt somit gegenüber dem bisher
bekannten Stand der Technik einen großen
Fortschritt dar.
Die erfindungsgemäß hcvstellbaren Uzarigenin-3-acylate
zeigen neben einer schwach positiv inotropen Wirkung
auf den Herzmuskel
vor allem eine spezifische krampf-
lösende Wirkung auf die glatte Muskulatur
und können
ähnlich wie die 3-Glykoside des Uzarigenins therapeutische Verwendung
zur Behebung von Diarrhoen, Spasmen und
Tenesmen finden. Darüber
hinaus stellen die Verfahrens-
produkte Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer
wert-
voller Uzarigenin-derivate dar. So kann beispielsweise
Uzarigenin-3-acetat
durch an sich bekannte milde
alkalische bzw. saure Verseifung
in das Genin Uzarigenin übergeführt werden.
Die
Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Heizbank bestimmt und sind
unkorrigiert. Die IR-Spektren ' wurden in KBr und die UV-Spektren
in Methanolaufgenommen. other undesired by-products can be observed to a significant extent. All v (thergehenden reaction steps that result in intermediate and primary products of the inventive process run, largely stereospecific and in good yields. The process for producing uzarigenin-3-acylates thus represents compared to the previously known prior art, a great progress. the invention hcvstellbaren uzarigenin acylates 3 show in addition to a weak positive inotropic effect on the heart muscle, especially a specific cramping solvent effect on the smooth muscle and may like the 3-glycosides of Uzarigenins therapeutic use for the elimination of diarrhea find spasm and tenesmus. in addition, the process provide products intermediates for preparing further of valuable uzarigenin derivatives constitutes for example uzarigenin-3-acetate per se known mild alkaline or acidic hydrolysis in the Genin uzarigenin are placed.. The melting points were on the Kofler heating bank and are uncorrected. The IR spectra were recorded in KBr and the UV spectra in methanol.
Beispiel: a) 3ß-Acetoxy-ä.--carda-14,20(22)-dienolid
(V)
(= 14-Anhydro-uzarigenin-3-acetat) 1,4 g 3ß-Hydroxy-5c4-carda-14,20(22)-dienolid
(= 14-Anhydro-uzarigenin (IV) werden in 46 r1 abs. Pyridin gelöst und
nach Zugabe von 16 ml Acetanhydrid 17 Stdn. bei 22o
stehen gelassen. Danach gießt man das Re-
aktionsgemisch auf Wasser'Kochsalzlösung,
filtriert
das nach einiger Zeit ausgefallene Kristallisat
ab,
wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält
1,44 g rohes
weißkristallines 14-Arthydro-uzarigenin-3-acetat (V) vom Schup.
163-165°C, das ohne Weiterbe-
handlung in die Folgereaktion eingesetzt
wird. Example: a) 3ß-acetoxy-Ä .-- carda-14,20 (22) -dienolide (V) (= 14-anhydro-uzarigenin-3-acetate) 1.4 g 3ß-hydroxy-5c4-carda-14 , 20 (22) -dienolide (= 14-anhydro-uzarigenin (IV) are dissolved in 46 μl of absolute pyridine and, after adding 16 ml of acetic anhydride , left to stand for 17 hours at 220. The reaction mixture is then poured into water. Saline solution, the crystals which have precipitated out after some time are filtered off, washed with water and dried to give 1.44 g of crude white crystalline 14-Arthydro-uzarigenin-3-acetate (V) from a shelf 163-165 ° C, without Further treatment is used in the subsequent reaction .
b) 3ß-Acetoxy-15x brom-14ß-hydroxy-5oC-card-20(22)-enolid (V1)
Eine Lösung von 670 mg nach a) erhaltenem rohem 14-
Anhydro-uzarigenin-3-acetat
in 23 ml Dioxan wird mit
einer Mischung von 0,44 ml Eisessig und 3,7
41 Hasser und
anschließend bei 0 0 mit 260 ml N,N-Dibrombenzolsulfonamid
versetzt. Nachdem man die klare Reaktionslösung 3 Stunden
.
bei 0' hat stehen lassen, gießt ran sie auf wasser/NaHS03
und filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, das gut
mit Wasser
gewaschen und getrocknet wird. Man erhält
620 mg rohes 3ß.-Acetoxy-15.4
brom-14ß-hydroxy-5urcard -20(22)-enolid, das ohne Weiterbehandlung in die
nachfolRende Hydrierung-eingesetzt wird.
c) Uzarigenin-3-acetat
620 mg des nach b) erhaltenen rohen Bromhydrins
werden in 5 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol
gelöst und wie in Hauptpatent unter Beispiel 1 c)
beschrieben, mit aus 2,5 g Raney-Nickel sowie
250 mg Palladium(II)chlorid hergestelltem vor-
hydriertem Mischkatalysator bei pti 6,0-6,5 hydriert
und weiterbehandelt. Man erhält 490 mg Rohkristallisat,
das an Aluminiumoxyd, Woelm, neutral, Akt.-St. II
(!i = 5, p = 2 cm) chromatographisch aufgetrennt' wird.
Zunächst eluiert man mit 250 ml Methylenchlorid/Benzol
2:1, wobei nach dem Abdestillieren des letzten
Eluationsmittels nach dem Anspritzen des verbliebenen
Rückstandes mit Äther 264 mg Uzarigenin-acetat isoliert
werden können, das nach dem Umkristallisieren aus
MethylenchlorichÄther in feinen weißen Blättchen an-
fällt. Fp: 216-218o; eine andere Modifikation hat den
Schmp. 265o. (1i(i ) 200- + 9,1 (IICC1 , C =
0,5) (authent.
D 3
Probe: [..@ )D O = + 8,2o) j.
Charakt. IR-Banden: 3515 (spitz), 1775, 1720-=1740 (breit),
1705 (sehr charakterist.), 1625, 1612, 1240 c-1 .
IR-Spektrum vollkommen deckungsgleich mit Spektrum
einer authentischen Probe.
UV- X max= 217 mp , k# -= 16400
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-Hydroxy-5.-carda-14,20(22)-dienolid (IV)
1$xJ-Hydroxy-4, 5-dihydro-4i,-cortexon (I I )
25 g reinstes 15i,#-Hydroxy-cortexon werden in 500 ml
Tetrahydrofuran "Merck" und 550 ml Methanol "Merck"
mit 12 g vorhydrierten 10 %igen Palladiumkatalysator
auf CaCO3 unter kräftigem Schütteln bei Zimmertemperatur
hydriert. Nach einer Gesamtaufnahme von 1650 ml
Wasserstoff innerhalb 40 Minuten kommt die Hydrierung
zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator ab,
destilliert die Lösungsmittel ab und löst das ange-
fallene Öl in heißem Methanol. Nach dem Abkühlen und
Anreiben fällt ein Kristallisat aus, das nach dem
Abfiltrieren aus Methylenchlorid:/Xethanol um-
kristallisiert wird. Man erhält 10,5 g 15ud- Hydroxy-
4,5-dihydro-5x-cortexon vom Sctimp.: 215 - 216°C.
ß) 3-Oxo-5kt,-carda-14,20(22)-dienolid (Y)
Zu einer Usung von 8,5 g lä<-Hydroxy-4, 5-dihydro-5,4.-
cortexon II in 100 ml Aceton "Merek" und 60 ml Pyridin
"Merck" werden 15 ml Methansulfonsäurechlorid bei 00C
eingetropft und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 Ltr. Wasser
eingetragen, wobei das Dimesylat langsam auskristallisiert.
Nach dem Abfiltrieren wäscht man das Kristallisat gut
mit Wasser und trocknet es. Das so erhaltene rohe 50@:
Pregnan-15,r,21-diol-3,20-dion-15,21-dimesylat (III)
(8,5 g) wird ohne weitere Reinigung wie folgt umgesetzt:
Das Diaesylat wird mit 55 ml Dimethylformamid und mit
7,5 g Kaliumsalz des Malonsäuremonoäthylesters versetzt,
anschließend unter Stickstoff 1 1,2 Stunden zwischen
25-50°C und 3 Stunden zwischen 55--58°C erhitzt. Danach
gießt man das Reaktionsgemisch auf 500 ml Wasser,
filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es
mit Wasser und trocknet es. Das so erhaltene rohe
Pregnan-1&. , 21- di o l- 3 , 20-- d i °n-15-
mesy l at- 21- c arb,i thoxy-
acetat (7,4 g) wird ohne Weiterbehandlung in 80 ml
Collidin gelöst und 1 Stunde bei 20°C stehen gelassen.
Nach Zugabe von 8 Tropfen Wasser und 20 g p-Toltiol-
sulfonsäure wird das Reaktionsgemisch in Stickstoff-
atmosphäre 2 Stunden bei 205°C am Rückfluß ge-
kocht, wobei kräftige Kohlendioxydentwicklung
stattfindet. Danach gießt man das Reaktions-
gemisch auf 500 ml ln-Salzsäure, filtriert dass
ausgefallene braune Kristallisat ab, wäscht und
trocknet es. Zur Reinigung chromatographiert man
das Rohkristallisat an Kieselgel (h - 6, A =
2 cm).
Nach Durchsatz von 3 Ltr. Benzol, 1 Ltr. Benzol;"
Methylenchlorid s 1:1, 1 Ltr. Benzol;Methylenchlorid
1:4 und 2 Ltr. Methylenchlorid erhält man nach dem
Abdampfen der Lösungsmittel 4,6 g 3-Oxo-S`t-carda-
14,20(22)-dienolid IV als kristallinen Rückstand,
das nach dem Umkristallisieren aus Äther/ Methanol
einen Schmp. v. 259--260°C zeigt.
Charakt. IR-Banden: 1775, 1740, 1700, 1620 cm -1
[,=jDOo _ + 6o (IICC13, C _: 0, 5)
Wenn man dass erhaltene Rohprodukt nicht chromatographiert,
sondern direkt aus gethanoliMethylenchlorid um,-
kristallisiert, erhält man das gleiche Reaktions-
produkt mit (-Z)200= + 40 MM 3).
3-Hydroxy-5r,(-carda-14,2n(22)-dienolid
(= 14-Anhydro-tizarigenin)
Zu einer Lösung von 12,9 g Littiium- (tri- tert.-butoxy-
aluminiumhydrid in 59 ml Tetrahydrofuran wird eine
Lösung von 1,5 g 3-Oxo-5.;-carda- 14,20(22)-dienolid IV
in 180 ml Tetrahydrofuran in Stickstoffatmosphäre unter
Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach anschließendem
1-stündigem Rühren bei 00 wird das Reaktionsgemisch
unter Eiskühlung in verdünnte Essigsäure eingerührt.
Dann wird mit Methyleitctilorid,'Ättier extrahiert, die
organische Phase mit Kal iumhydrogencarbonat und Wasser
gewaschen, über Natriuasulfat getrocknet und im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach der Umkristallisieren
des Destillationsrückstandes aus Methylenchlorid/Äther
erhält man .das 3ß-Hydroxy-&.r-carda-14,20(22)-dienolid
(= 14-Anhydrouzarigenin) vom Schmp. 255o. Charakt.
IR-Banden: 3440, 3100, 3075, 1775, 1725, 1615 cs-1
b) 3ß-Acetoxy-15x bromo-14ß-hydroxy-5oC-card-20 (22) -enolide (V1) A solution of 670 mg obtained according to a) crude 14- anhydro-uzarigenin-3-acetate in 23 ml of dioxane is with a mixture of 0.44 ml of glacial acetic acid and 3.7 41 Hasser and then added at 0 0 with 260 ml of N, N-dibromobenzenesulfonamide . After getting the clear reaction solution 3 hours . has left to stand at 0 ', pour it onto water / NaHS03 and filter off the precipitated crystals , which are washed well with water and dried. This gives 620 mg of crude 3ß. 15.4-Acetoxy-bromo-14ss-hydroxy-5urcard 20 (22) -enolide, which is used without further treatment Hydrogenation in the nachfolRende. c) Uzarigenin-3-acetate
620 mg of the crude bromohydrin obtained according to b)
are in 5 ml of methylene chloride and 20 ml of methanol
solved and as in the main patent under Example 1 c)
described with from 2.5 g of Raney nickel as well
250 mg palladium (II) chloride produced previously
hydrogenated mixed catalyst hydrogenated at pti 6.0-6.5
and treated further. 490 mg of crude crystals are obtained,
that on aluminum oxide, Woelm, neutral, Akt.-St. II
(! i = 5, p = 2 cm) separated by chromatography '.
First of all, it is eluted with 250 ml of methylene chloride / benzene
2: 1, whereby after distilling off the last
Eluant after injecting the remaining one
264 mg of uzarigenin acetate isolated from the residue with ether
can be that after recrystallization
Methylene chloride ether in fine white flakes
falls. Mp: 216-218o; another modification has the
M.p. 265o. ( 1i (i ) 200- + 9.1 (IICC1, C = 0.5) (authent.
D 3
Sample: [.. @) DO = + 8.2o) j.
Character IR bands: 3515 (pointed), 1775, 1720- = 1740 (broad),
1705 (very characteristic), 1625, 1612, 1240 c -1 .
IR spectrum completely congruent with spectrum
an authentic sample.
UV- X max = 217 mp , k # - = 16400
Preparation of the starting compound
3-Hydroxy-5.-carda-14.20 (22) -dienolide (IV)
1 $ xJ-Hydroxy-4, 5-dihydro-4i, -cortexon (II)
25 g of the purest 15i, # - Hydroxy-cortexon are in 500 ml
Tetrahydrofuran "Merck" and 550 ml of methanol "Merck"
with 12 g of pre-hydrogenated 10% palladium catalyst
on CaCO3 with vigorous shaking at room temperature
hydrogenated. After a total intake of 1650 ml
Hydrogen hydrogenation occurs within 40 minutes
to a standstill. The catalyst is filtered off,
the solvent is distilled off and triggers the reasonable
falling oil in hot methanol. After cooling down and
Rubbing precipitates a crystallizate, which after
Filter off from methylene chloride: / xethanol in order to
is crystallized. 10.5 g of 15ud hydroxy
4,5-dihydro-5x-cortexon from Sctimp .: 215-216 ° C.
ß) 3-oxo-5kt, -carda-14.20 (22) -dienolide (Y)
For a use of 8.5 g lä <-hydroxy-4,5-dihydro-5,4.-
cortexon II in 100 ml of acetone "Merek" and 60 ml of pyridine
"Merck" is 15 ml of methanesulphonic acid chloride at 00C
added dropwise and stirred for 5 hours at this temperature.
The reaction mixture is then poured into 1 liter of water
entered, the dimesylate slowly crystallizing out.
After filtering off, the crystals are washed well
with water and dry it. The raw 50 @ obtained in this way:
Pregnan-15, r, 21-diol-3,20-dione-15,21-dimesylate (III)
(8.5 g) is reacted as follows without further purification:
The diaesylate is with 55 ml of dimethylformamide and with
7.5 g of the potassium salt of malonic acid monoethyl ester are added,
then under nitrogen 1 1.2 hours between
25-50 ° C and heated between 55-58 ° C for 3 hours. Thereafter
the reaction mixture is poured into 500 ml of water,
the precipitated crystals are filtered off and washed
with water and dry it. The raw
Pregnan-1 &. , 21- di o l- 3, 2 0-- di ° n-15- mesy l at- 21- c arb, i thoxy-
acetate (7.4 g) is dissolved in 80 ml
Collidine and treated for 1 hour at 2 0 ° C allowed to stand.
After adding 8 drops of water and 20 g of p-toltiol
sulfonic acid is the reaction mixture in nitrogen
atmosphere for 2 hours at 205 ° C under reflux
boils, with vigorous evolution of carbon dioxide
takes place. Then you pour the reaction
mix to 500 ml of ln hydrochloric acid, filter that
failed brown crystals from, washes and
it dries. For purification, it is chromatographed
the raw crystals on silica gel (h - 6, A = 2 cm).
After a throughput of 3 liters of benzene, 1 liter of benzene; "
Methylene chloride s 1: 1, 1 liter benzene; methylene chloride
1: 4 and 2 liters of methylene chloride are obtained after
Evaporation of the solvents 4.6 g of 3-Oxo-S`t-carda-
14.20 (22) -dienolide IV as a crystalline residue,
after recrystallization from ether / methanol
a m.p. Shows 259-260 ° C.
Character IR bands: 1775, 1740, 1700, 1620 cm -1
[, = jDOo _ + 6o (IICC13, C _: 0, 5)
If the crude product obtained is not chromatographed,
but directly from gethanoliMethylene chloride to,
crystallized, one obtains the same reaction
product with (-Z) 200 = + 40 MM 3).
3-hydroxy-5r, (- carda-14,2n (22) -dienolide
(= 14-anhydro-tizarigenin)
To a solution of 12.9 g Littiium- (tri- tert-butoxy-
aluminum hydride in 59 ml of tetrahydrofuran is a
Solution of 1.5 g of 3-Oxo-5 .; - carda- 14.20 (22) -dienolide IV
in 180 ml of tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere
Stirring and ice cooling added. After subsequent
Stirring at 00 for 1 hour is the reaction mixture
stirred into dilute acetic acid while cooling with ice.
Then with Methyleitctilorid, 'Ättier extracted that
organic phase with potassium hydrogen carbonate and water
washed, dried over sodium sulfate and im
Concentrated in vacuo to dryness. After recrystallization
of the distillation residue from methylene chloride / ether
the 3ß-hydroxy- & r-carda-14,20 (22) -dienolide is obtained
(= 14-anhydrouzarigenin) of m.p. 255o. Character
IR bands: 3440 , 3100, 3075, 1775, 1725, 1615 cs-1