DE1768944A1 - Neue phosphorylierte Phosphoniumylide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

dr. W. Schalk· dipl.-ing. P. Wirth ■ dipl.-ing. G. Dannenberg

DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I N HOLD

6 FRANKFURT AM MAIN

OR. ESCHENHEIMER STR. 39 PA

SK/Hk

SYNTEX CORPORATION Apartado postal 7386 Pa nama« Pa nama

Neue phosphorylierte Phosphotiiumylide und Verfahren zu

deren. Herstellung

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse phosphory lierter Phosphoniumylide und ein Verfahren zur Herstellung von 5',6'-Dideoxyhexofuranosylnucleosid-6'-phosphonsäuren mit Hilfe dieser Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung eine neue Klasse phosphory lierter Phosphoniumylide der folgenden Formel

(A)

-ίο ο

worin R , R und R^J jeweils für einen niedrigen Alkyl-, Aryl- oder substituierten Arylrest steheni

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1 ? "\
R , R und R^J zusammen Tri-N-piperidyl, Tri-N-morpholinyl oder Tricyclohexyl sind und

R^ steht für Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, Cyclohexyl-, Aryl- oder substituierten Arylrestj

Y steht für Sauerstoff oder Schwefel j

Z¹ und Z² stehen jeweils für OR⁵,SR⁶, H^ V, H yO oder

7 ft ^ a N-/ ν *

NR'R , wobei Έ? und R jeweils für einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl oder substituierten Arylrest

7 8
und R' und R jeweils für einen niedrigen Alkyl- oder Arylrest stehen und

1 2
Z und Z zusammen

q einen
Ή? / Alkylen- oder Arylenrest bedeutet.

Die Bezeichnung"niedriges Alkyl" steht für eine gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, incl., wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Butyl, t-Butyl, usw. Die Bezeichnung "niedriges Alkenyl¹· steht für eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffdoppelbindung, wie z.B. Allyl usw. Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe bestehend aus einem oder mehreren aromatischen Ringen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, incl.,wie z.B. Phenyl, Benzyl, o-Tolyl_t m-Tolyl, p-Tolyl, 3,5-Xylyl, Pentamethylphenyl, Naphthyl, usw. Die Bezeichnung "substituiertes Aryl" steht für eine Ary!gruppe mit einem oder mehreren Halogen-, Nitro-, Alkoxy·

0	X1	ä9.	0	oder	S	\c	S	' sind,	worin
ο/		Np

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oder Dialkylaeino-Substituenten am aromatischen Hing, wie z.B. p-Chlorbenzyl, p-Broabenzyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Nitrophenyl, p-Nitrobenzyl, p-Anisyl, p-Methoxybenzyl, p-Dimethylaminophenyl, usw. Die Bezeichnung "niedriges Alkylen·¹ bedeutet ""(⁰¹¹P^n"" ♦ ^ιοτί η einen Wert τοη 2 bis einschließlich 4 hat, wie z.B. Äthylen, Triaethylen und Tetraaethylen, wobei diese Gruppe mit einem oder mehreren Alkyl- oder Arylresten substituiert sein kann, wie z.B. in 2,2-Di»ethyltriÄethylen, 1,2-Diphenyläthylen, usw. Die Bezeichnung "Arylen" steht für eine Arylgruppe, die zwei Stellen zur Bindung einer Gruppe, wie z.B. der o-Phenylengruppe, usw. aufweist.

Das wesentliche Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer phosphorylierter Phosphoniumylide, die mit einer großen Auswahl an Aldehyden oder Ketonen umgesetzt werden können, wobei sich deren ungesättigte Fhosphonat- oder Thiophosphonatderivate bilden. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren wodurch durch Umsetzung der neuen phosphorylierten Phosphoniueylide mit einem Nucleosid-5*-aldehyd das entsprechende 5*,6·-Dideoxyhex-5'-enofuranosylnucleosid-6'-phosphonat hergestellt wird. Das letztere ungesättigte Nucleosid wird katalytisch hydriert oder auf chemischem Wege reduziert und dann durch Hydrolyse, Hydrierung, anionische Dealkylierung oder EnzyMwirkung oder Kombinationen dieser Verfahren in die entsprechende 5·,6»-Dideoxyhexofuranosylnucleosid-6'-phosphonsäure uagewandelt.

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Die neuen phosphorylierten Phosphoniumylide der Formel A werden gemäß der folgenden Reaktion hergestellt

K¹ YZ¹

P^v. A M S P "\ " Jr = Unit + A — Jr. Xtsr = U — Jf,

η Δ χί ρ4

(D (ID (A)

worin X für Chlor oder Brom steht und die restlichen Substituenten die obige Bedeutung haben.

In der Praxis wird ein monosubstituiertes Phosphoniumylid (I) unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen mit einem entsprechend bisubstituierten Phosphorylhalogenid oder Thiophosphorylhalogenid (II) in einem nicht reagierenden organischen lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol, Diäthylather, Hexan, usw. und deren Mischungen bei einer Temperatur von ungefähr O⁰C bis zur

ungefähr Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während/1/2 bis/12 Stunden kondensiert. Vorzugsweise wird die Kondensation in Diäthylather, Hexan, Tetrahydrofuran, Benzol oder deren Mischungen mit einem entsprechend bisusbstituierten Phosphorylchlorid oder Thiophosphorylchlorid (II), d.h. worin Xfir Chlor steht, durchgeführt. Weiterhin wird das monosubstituierte Phosphoniumylid (I), worin R* für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Cyclohexylrest steht,

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vorzugsweise bei Zimmetemperatur während eines Zeitraumes von ungefähr 15 Minuten, "bis ungefähr 1 Stunde umgesetzt! die Umsetzungen des monosubstituierten Phosphoniumylids (I), worin R für eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe steht, erfolgen vorzugsweise bei der Rückflußtemperatür des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von ungefähr 2 Stunden oder länger.

Obwohl das Molverhältnis von monosubstituierten Phosphoniumylid ' zum bisubstituierten Phοsphory!halogenid oder Thiophospborylhalogenid (II) nicht kritisch ist, werden vorzugsweise 2 Mol des aonosubstituierten Phosphoniumylids pro Mol bisubstituiertes Phoaphory!halogenid oder Thiophosphorylhalogenid (II) verwendet.

In der Praxis wird die obige Reaktion vorzugsweise in einer inerten Athmosphäre, wie z.B. Stickstoffatmosphäre oder .Argonatmosphäre, usw. durchgeführt. Das monosubstituierte Phosphoniumylid (I) wird außerdem in situ gemäß bekannten Verfahren hergestellt.

Erfindungsgemäße monosubstituierte Phosphoniumylide (I), die mit den bisubstituierten Phosphory!halogeniden oder Thiophosphory!halogeniden (II) kondensiert werden können sind z.B. Methylentrialkyl-ieinschließlich cycloalkyl)-phosphorane wie z.B. Methylentri-(n-butyl)-phosphoran, Methylentrimethylphosphoran, Methylentricyclohexylphosphoran, usw.j

Methylenalkylarylphosphorane, wie z.B.

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Me-thylenäthyldiphenylphosphoran, Methylenmethyldiphenylphosphoran, MethyIendiphenyl-t-butylphosphoran, usw.j Methylentri-

tri _ arylphosphorane, wie z.B. Methylentriphenylphosphoran, MethyleiA p-tolylphosphoran, Methylentri-p-anisylphosphoran, usw.; Alkylidentrialkylphosphorane, wie z.B. A*thylidentri-(n-butyl)-phosphoran, usw. Alkylidenalkylarylphosphorane wie z.B. Äthylidenmethyldiphenylphosphoran, usw.} Alkylidentriarylphosphorane, wie z.B. Äthylidentriphenylphosphoran, Propylidentriphenylphosphoran, Butylidentriphenylphosphoran, Pentylidentriphenylphosphoran, Cyclohexylmethylentriphenylphosphoran, ß-Phenyläthylidentripheny1-phosphoran, 3-Methylbutylidentriphenylphosphoran, uswj Arylmethylentrialkylphosphorane, wie z.B. Benzyti.dentrimethylphosphoran, Benzylidentricyclohexylphosphoran, usw.; Arylmethylentriarylphosphorane, wie z.B. Benzylidentriphenylphosphoran, p-Nitrobenzylidentriphenylphosphoran, p-Methoxybenzylidentriphenylphosphoran, Benzylidendiphenyl-p-dimethylaminophenylphosphoran, usw.f und Methylentri-N-morpholinylphosphoran, Methylentri-N-piperidylphosphoran, usw.

Außerdem können andere monosubstituierte Phosphoniumylide (I) nach üblichen Methoden hergestellt werden, wie sie aus S.Trippett, "Advances in Organic Chemistry", Interscience Publishing Co., New York (1960), Band 1, Seiten 83 bis 102\ S. Trippett, "Quarterly Review" Band 16 bis 17, Seiten 400 bis 440 (1962-1963)» A.W. Johnson, "Ylid Chemistry" Academic Press, New York (1966)f und A.Maercker, "Organic Reactions", Bd. 14» John Wiley & Sons, Inc., New York (1965), -bekannt sind.

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Zu den bisubstituiertea Phosphorylhalogeniden oder Thiophosphorylhalogeniden (II), die zur Herstellung der neuen phosphorylierten Phosphoniumylide (A) verwendet werden können, gehören z.B. bäsubstituierte Phosphorοchloridate, wie z.B. Dimethylphosphorochloridat, Diäthylphosphorochloridat, Diallylphosphorochloridat, Diisobutylphosphorochloridat, Diphenylphosphorochloridat, Di-o-tolylphosphorochloridat, Di-m-tolylphosphorochloridat, Di-p-tolylphosphrochloridat, o-Phenylenphosphorochloridat, Trimethylenphosphorochloridat, Di-3»5-xylylphosphorochloridat, Di-(p-nitrophenyl)-phosphorοchloridat, 1,2-Diphenylathylenphosphorochloridat, 2,2-Dimethyltrimethylenphosphorochloridat. Äthyl-p-nitrophenylphosphorochloridat, Dibenzylphosphorochloridat, Di-(p-nitropenzyl)-phosphorochloridat, Di-(pentymethylphenyl)-phosphorochloridat, Di-ip-brombenzylJ-phosphorochloridat, usw.} Bisubstituierte Phosphorobromidate, wie z.B. Dimethylphosphorobromidat, Diphenylphosphorobromidat, Methylphenylphosphorobromidat, o-Phenylenphosphorobromidat, usw.} bisubstituierte Chloridothioate, wie z.B. OjO-Diäthylphosphorochloridothioat, 0,0-Dimethylphosphorochloridothioat, OjO-Diphenylphosphorochloridothioat, 0,0-Di-(p-chlorbenzyl)-phosphorochloridothioat, OjS-Diäthylphosphorochloridothioat, O-Äthyl-O-p-nitrophenylphosphorochloridothioat, O-Methy1-0-2,4,S-trichlorophenylphosphorochloridothioat, usw. } bisu-bstituierte Chloridodithioate, wie z.B. S,S,-Diäthylphosphorochloridodithioat, S,S-Dibutylphosphorochloridodithioat, uswr| bisubstituierte Chloridotrithioate, wie z.B. Diäthylphosphorochloridotrithioat, usw.j bisubstituierte Phosphorobromidothioate,

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wie z.B. 0,0-Diäthylphosphorobromidothioat, O,0-Diphenylphosphorobromidothioat, usw. j bisubstituierte Phosphorodiamid(ic)-chloride, wie z.B. Tetraäthylphosphorodiamid(ic)chlorid, Phosphor odimorpholid (ic)chlorid, N, N'-Dimethylphosphorodianalid(ic) chlorid, Tetramethylphosphorodiamid(ic)chlorid, usw.j bisubstituierte Phosphorodiamid(ic)bromide, wie z.B. Phosphorodimorpholid(ic)bromid, usw. gemischte bisubstituierte Phosphoramidochloridate, wie z.B. 0~Phenyl-N₍N-diäthylphosphoramidochloridat, O-Äthyl-N,N-diäthylphosphoramidochloridat, 0-Isopropyl-N,N-dimethylphosphoramidochloridat, usw.} gemischte bisubstituierte Phosphoramidochloridothioate, wie z.B. S-Butyl-N,N-diäthylphosphoramidochloridothioat, O-Äthyl-N,N-diäthylphosphoramidochloridothioat, 0-/?,4,S-Trichlorphenyl^NjN-dimethylphosphoramidochloridothioat, usw.

Weiterhin können andere bi—substituierte Phosphorylhalogenide oder Thiophosphorylhalogenide (II) nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wie'sie z.B. aus G.N. Kosolapoff, "Organophosphorous Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York (1950), Kapitel 9 und 10 bekannt sind. Die bisubstituierten Phosphoryl-

1 2 halogenide oder Thiophosphorylhalogenide, d.h. worin Z und Z zusammen (0Ir)₂ oder (SR )₂ sind, werden z.B. so hergestellt, da3 man 2 Mol einer die Hydroxyl- oder Mercaptogruppe enthaltenden Verbindung mit einem Mol Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Thiophosphorylchlorid oder Thiophosphorylbromid in einem praktisch

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wasserfreien, nicht-reagierenden Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Mischungen _f usw. bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von ungefähr 1 bis 12 Stunden, umsetzt, wie auf Seite 211 bis 213 der obengenannten Publikation beschrieben und in den folgenden Gleichungen dargestellt:

,5

2 R⁵OH ^ X-P-(OR⁵)₂ + 2 HX

PX₃ + 2 R⁶'SH y X-P-(SR⁶')₂ + 2 HX

c% steht

worin R für niedriges Alkyl/und die andren Substituenten die

obige Bedeutung haben. Wenn die Reaktion bei niedrigen Temperaturen durchgeführt wird, d.h etwa bei Zimmertemperatur, ist es \J. vorteilhaft, 2 Mol einer tert. Base, wie z.B. 2 ,4,6-Collidin, 2,6-Lutidin, N,N-Dimethylanilin, usw. zu verwenden, um die freigesetzte Säure HX zu entfernen. Hydroxylgruppen enthaltende Ver-

bindungen, die mit dem Phosphorhalogenid 4J_Y umgesetzt werden

PA₃

können, sind z.B. Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, iso-Butanol, η-Amylalkohol, usw.} Phenole, wie z.B. o-Cresol, m-Cresol, p-Cresol, 3»5-Xylenol, Pentamethylphenol, 4-Chlorphenol, usw.; und Merkaptane, wie z.B. Methanthiol, Äthanthiol, n-Propanthiol, unsw.

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- ίο -

Andere bisubstituierte Phosphorylhalogenide und Thiophosphoryl-

12 6 ^sind 6

halogenide, d.h. worin Z und Z zusammen (SR )^ wfcei R Aryl oder substituiertes Aryl ist, werden hergestellt, indem man zuerst 3 Mol des Natriumsalzeβ eine Thiophenols mit einem Mol Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Thiophosphorylchlorid oder Thiophosp»h©rylbromid umsetzt um einen Trithioester zu erhalten, und dann den Trithioester mit einem Mol Acetylchlorid oder Acetylbromid behandelt, wie auf Seite 218 der obigen Literaturstelle beschrieben und durch die folgende Gleichung dargestellt ist:

Y Y 3R SNa + PX₃ * P(SR⁰ )₃ + 3 NaX

Y YO

H , C Il. H . £ It. H ' f. Il

P(SR⁰ )₃ + CH₃COX } XP(SR⁰ )₂ + CH₃C-SR⁰

6 "
worin R für Aryl oder substituiertes Aryl steht , und die andren Substituenten die obige Bedeutung haben. Thiophenole, die nach dem obigen Verfahren umgesetzt werden können sind z.B. Thiophenol, Thio-o-cresol, Thio-p-cresol, usw.

Die bisubstituierten Phosphorodiamid(ic)halogenide, d.h. worin Z¹ und Z jeweils N y, Ny_/0 oder NR^R sind, werden hergestellt, indem man 4 Mol eines sekund. Amins mit einem Mol Phosphorylchlorid Phosphorylbromid, Thiosphophorylchlorid oder Thiophcspaorylbromid in einem praktisch wasserfreien, nicht-reagierenden organischen

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Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Mischungen, usw. "bei einer Temperatur von ungefähr Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatür des L ungsmittels wärend eines Zeitraumes von ungefähr 1 "bis 12 Stunden, umsetzt, wie auf Seiten 279 und 281 "bis 282 der obigen Literaturstelle beschrieben und in der folgenden de.ichung dargestellt ist:

/\ ^ X-P

PX₃ + 4 Hn/~\) > X-P

Y 4 HNR⁷R⁸ > X-P-(NR⁷R⁸)_o + 2R⁷R⁸NH^HX

worin alle Substituenten die obige Bedeutung haben. Sekundäre

Y
Amine, die mit dem Phosphorhalogenid 4J_Y umgesetzt werden können sind z.B. Piperidin, Morpholin; Dialkylamine wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, usw.; Diary!amine, wie z.B. Diphenylamin, usw.; und gemischte Alkylarylamine, wie z.B. N-Methylanilin, usw.

Die gemischten bisubstituierten Phosphorylhalogenide oder Thio-

1 P phosphorylhalogenide (II), d.h. worin Z und Z jeweils verschie-

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den sind, werden durch Variieren der molaren Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer in einer Zwastufen-Reaktion gemäß den folgen den Gleichungen hergestellt:

PX₃ + R⁵OH Ϊ X₂P(OR⁵) + HX

Y Y

PX₃ + R⁶ 'SH : } X₂P(SR⁶') + HX

X Y

ti 7 ' 8' ti ,7' 8'< 7 · 8'

PX₃ + 2 HNR' R° > X₂PN(R' R)+ Η' R ΝΗ*ΗΧ

Y Y 0 P(SR )₃ + 2 CH₃COX > X₂P(SR⁰ ) + 2 CH₃CSR⁰

Y Y

X₂P(OR⁵) + 2 NHR⁷R⁸ ^ XP(OR⁵J(NR⁷R⁸) + R⁷R⁸NH-HX

Y Y

X₂P(SR⁶) + 2 NHR⁷R⁸ * XP(SR⁶J(NR⁷R⁸) + R⁷R⁸NH-HX

Y Y

11 ,71 Ai, 711 Aν . 11, 7 · A1 , , 711 ft«, 71· A11

X₂PN(R' R⁰ ) +2 HNR' R° ^XP(NR' R° )(NR' R° ) + Η' R⁰ NH»HX

wobei R⁷' und R jeweils für niedriges Alkyl und R⁷" und R jeweils für Aryl stehen und die übrigen Substituenten die obige Bedeutung haben.

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Bisusbstituierte Phosphorylhalogenide oder Thiophosphory !.halogenide

1 2⁺ °\ Q ^\ Q ^\ Q d.h. worin Z und Z /^R » ^^R oder /Ir sind, können weiterhin hergestellt werden, indem man 1 Mol einer die Dihydroxylgruppe enthaltenden Verbindung, eine die Dimercaptogruppe enthaltende Verbindung oder eine Monohydroxymonomercaptoverbindung einem Mol Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Thiophosphory1-chlorid oder Thiophosphorylbromid unter praktisch den gleichen wasserfreien Bedingungen, wie oben beschrieben, zusetzt, wobei die Reaktion gemäß den folgenden Gleichungen vor sich geht:

Y Y

+ E⁹(OH)₂ >· XPO₂R⁹ + 2 HX

Y Y '

PX. + R⁹CSH)₂ ^ XPS₂R⁹ + 2 HX

Y . Y

PX₃ + R⁹(SH)(OH) ^ XPOSR⁹ + 2 HX

wobei alle Substituenten die obige Bedeutung haben. Wenn die Reaktion bei niedrigeren Temperaturen, d.h. ungefähr bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, werden vorzugsweise 2 Mol eines tertiären Amine, wie z.B. 2,4,6-Collidin, 2,6-Lutidin, N,N-Dimethylanilin, usw. verwendet, um die freigesetzte Säure HX zu entfernen. Die Verbindungen der Formel R⁹COH)₀, R⁹(SH)₉

⁺zusammeη

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Y und R^y(SH)(OH), die mit dem Phosphorhalogenid PX, umgesetzt werden können, umfassen Dihydroxy-Verbindungen, wie z.B. Äthylenglykol, Trimelhylenglykol, Tetramethylenglykol, 2,2-Dimethyltrimethylenglykol, 1,2-DiphenyläthyleQglykol, Brenzkatechin, usw. Dimercaptoverbindungen wie z.B. 1,2-Ätharfcdithiol, 1,3-Propandithiol, 1,4-Butandithiol, 1,2-Benzoldithiol, usw.; und Monohydroxymonomercaptoverbindungen, wie z.B. 2-Mercaptoäthanol, 3-Mercaptopropanol, Monothiocatechol, usw.

Eine Möglichkeit einige der erfindungsgemäßeα neuen phosphorylierten Phosphorylide herzustellen wird durch das folgende Formelschema dargestellt:

R¹. Y .Z¹' R\ Λ, ' Y Z¹'

(Ill) (IV) (V)

Rl ^ YZ¹' R¹^ Y Z¹'

c R-

(VI? (A')

H¹ Y Z¹'

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4.¹ ' 1 ' 2'

worin R für niedriges Alkyl oder Cyclohexyl steht; Z und Z

jeweils OR⁵, τ/ \, n/ y oder NR^R sind, worin Έτ Aryl oder substituiertes Aryl ist} und die restlichen Substituenten die obige Bedeutung haben.

In der Praxis wird dieses Verfahren so durchgeführt, daß man ein trisubstituiertes Phosphin (III) unter praktisch wasserfreien . Bedirgungen mit einer entsprechend bisusbituierten Halogenmethylphosphonsäure oder Halogenmethylphosphonothiosäure (IV) in einem nicht reagierenden, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Dimethylformamid , usw. oder deren Mischungen bei Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von etwa 15 Minuten bis 24 Stunden umsetzt, wobei ein phosphoryliertes Phosphoniumhalogenidsalz (V) erhalten wird. Dieses letztere Salz (V) wird in ein entsprechendes phosphoryliertes Phosphoniumylid (A¹) umgewandelt, indem man es mit der wässrigen Lösung einer Base behandelt, wobei diese Lösung gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. einen niedrigen, einwertig Alkohol, wie z. B. Methanol, Äthanol, usw.; einen cyclischen, mit Wasser mischbaren Äther, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, usw. enthält. Vorzugsweise verwendet man für diesen Zweck die folgenden Basen: "Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumäthoxyd, Natriumcarbonat, Pyridin, usw. Die Umwandlung wird bei Zimmertemperatur während eines Zeitraumes von 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten, durchgeführt.

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Das so erhaltene neue Ylid (A') wird alkyliert, gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem Halogenid der Formel Ir X in einem nicht-reagierenden organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, usw. bei erhöhter Temperatur, z.B. der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von ungefähr 15 Minuten bis 3 Stunden, wonach man das entsprechende alkylierte Phosphoniumsalz (VI) erhält. Dieses Salz (VI) wird in das entsprechende Ylid (A") umgewandelt, indem man es mit einer Base, wie schon für das unalkylierte Salz (V) beschrieben, behandelt.

Trisubstituierte Phosphine (III), die man zur Herstellung einiger der neuen phosphorylierten Phosphoniumy.lide (A¹ und A") verwenden kann, sind in den obengenannten Literaturstellen beschrieben.

Die bisubstituierten Halogenme thy !phosphonsäuren oder Halogenmethylphosphonothio(ic)säuren (IV) werden so hergestellt, daß man ein Phenol, ein sekundäres Amin oder deren Mischungen nach und nach Chlormethylphosphonsäuredichlorid, Brommethylphosphonsäuredichlorid, Chlormethylphosphonothio(ic)dichlorid oder Brommethylphosphonothio(ic)dichlorid, Brommethylphosphonsäuredibromid, Brommethylphosphonothio(ic)säuredibromid, usw. hinzufügt, wobei man in An- oder Abwesenheit eines nicht-reagierenden organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, usw. oder deren Mischungen, beim Rückfluß während eines Zeitraumes von etwa 4 bis 12 Stunden arbeitet. Die Molekular-

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Verhältnisse der einzelnen Komponenten können variiert werden, und die Reaktion soll gemäß den oben "beschriebenen Verfahren zur Herstellung der gemischten bisubstituierten Phosphory!halogenide oder Thiophosphorylhalogenide (II) in einzelnen Stufen, die von dem bestimmten, herzustellenden Material (IV) abhängen, durchgeführt werden.

Eine zweite Möglichkeit, einige der erfindungsgemäßen neuen phosphory lierten Phosphorylide, nämlich derjenigen worin Y für Sauerstoff steht, herzustellen, wird durch das folgende Formelschema dargesiellt:

rI · z*· o o z¹ r —-p = chr* + p-0-

_Z
(D (VII)

R¹ 0 Z¹

A \ ρ ρ \ ·** O ti >^

R⁴ ^2Γ + RⁱL_\p - CH₀ O- p/

worin alle Substituenten die obige Bedeutung haben.

In der Praxis wird dieses zweite Verfahren so durchgeführt, daß man ein monosubstituiertes Phosphoniumylid (I) unter praktisch

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unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem entsprechend tetrasubstituierten Pyrophosphat (VII) in einem nicht-reagierenden organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Äther, Benzol, η-Hexan, usw. oder deren Mischungen, bei Zimmertemperatur bis zur Bückflußtemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 15 Minuten bis etwa 3 Stunden umsetzt.

Die tetrasubstituierten Pyrophosphate (VII) werden hergestellt, indem man zuerst das bisubstituierte Phosphorylhalogenid oder Thiophosphorylhalogenid (II) in einem wässrigen Medium am Rückfluß während eines Zeitraumes von etwa 1/2 bis 2 Stunden hydrolysiert, wobei man als Zwischenprodukt eine bisubstituierte Phosphorsäure erhält, und dann die bisubstituierte Phosphorsäure in Gegenwart eines Carbdiimids, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Di-p-tolylcarbodiimid,,usw. in einem praktisch wasserfreien nichtreagierenden organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Äther, Dioxan, usw. kondensiert, wie aus J.Chem.Soc., 2257 (1965) H.G. Khorana und A.R.Todd, bekannt.

Eine dritte Möglichkeit einige der erfindungsgemäßen neuen phosphorylierten Phosphoniumylide, nämlich diese der Formel A, in welcher Ir niedriges Alkyl oder Cyclohexyl bedeutet, herzustellen, kann dem folgenden Formelschema entnommen werden:

R^! Y Z¹ R¹. _ Y Z¹

₈ CH - P<^ + R⁴ X y RtJb: P -CH-P

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worin alle Substituenten die obige Bedeutung haben.

In der Praxis wird dieses dritte mögliche Verfahren so durchgeführt, daß man das neue, nicht alkylierte phosphorylierte Phosphoniumylid (A), worin Ir für Wasserstoff steht, in das entsprechende neue alkylierte phosphorylierte Phosphoniuniylid (A), worin Ir für niedriges Alkyl oder Cyclohexyl steht,überführt,

A I

indem man es mit einem Halogenid der Formel Jr X behandelt, worauf man es einer Behandlung mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie oben für das erste mögliche Verfahren beschrieben, unterwirft.

Die phosphorylierten Phosphoniumylide (A) sind wertvolle Zwischenprodukte, die mit einer großen Anzahl von Aldehyden und Ketonen umgesetzt werden können, wobei man ungesättigte Phosphonate und deren Thiophosphonat-Derivate erhält. Somit liefert die vorliegende Erfindung einen wertvollen.Beitrag zu der Herstellung von Ph8ophonBäuren und deren Thiophosphonsäuren, wie man aus dem folgenden Forme!schema entnehmen kann:

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10

(VIIIA)

.C=O

(VIIIB)

10

II¹-

R (X)

CH-

k::

.10

.11'«.

(IX)

.10

(XI)

H CH

(XII)

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Η? E¹⁰

worin C = O und ^C = 0 jeweils ein Aldehyd "bzw. Keton

111 11

bedeuten; R für Wasserstoff oder R steht» und alle anderen Substituenten die obige Bedeutung haben.

In der Praxis wird die obige Reaktion durchgeführt, indem man das phosphorylierte Phosphoniumylid (A") mit einer Carbnnylverbindung der Formel (VIII A) oder (VIII B) umsetzt, und zwar in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Methanol, Äthanol, Acetonitril oder deren Mischungen, usw. bei Temperaturen von 25⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise bei 25 C, während eines Zeitraumes von 1 bis .48 Stunden, worauf man das entsprechende^ ,ß-

(IX) ungesättigte P.hosphonat oder Thiophosphonat-Derivat/erhält.

R¹⁰
Jeder Aldehyd,· .der Formel C = O oder Keton, der

Formel C « 0 lana mit den erfindungsgemäßen phosphorylierten

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Phosphoniumyliden unter Bildung eines entsprechenden o(_tß-ungesättigten Phosphonates oder Thiophosphonat-Derivates der folgenden Formeln umgesetzt werden.

Β™ Y Z¹

oder

r!⁰ ζ¹

C=C-1

Zum Beispiel können die Carbony!verbindungen der Formeln (VIII A) und (VIII B) jedes aliphatische, alicydische, aromatische oder heterocylcische Aldehyd oder Keton sein.

Die aromatischen, aliphatischen und alicyclischen Gruppen für die R und R stehen, sind unter anderem Alkylgruppen (einschließlich gesättigte und ungesättigte, gexad- und verzweigtkettige Alkyl- und Cycloalkylgruppen), und Arylgruppen (einschließlich Alkaryl und Araikylgruppen), wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Allyl, Methallyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Qycloheptyl, Cyolohexenyl, Phenyl, Tolyl, IyIyI, Benzyl, usw.,

kondensierten wie auch aus mehrern/Ringen bestehende Strukturen, wie z.B.

Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Phenanthryl und CyclopentanopolyhydropHenathryl-Ringe, usw. die alle unsubstituiert

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oder mit einer oder mehreren nicht—störenden Gruppen substituiert sein können, wie z.B. Hydroxylgruppen; Hydroxyderivate, wie z.B. Alkoxy-* z.B. Methoxy- und Acyloxy-, z.B. Acetoxygruppen} Nitro- und Aminogruppen} Alky!aminogruppen, wie z.B. ^ethylamino-, Dimethylamino-, Diäthy!aminogruppen; Halogen, z.B. Fluor und Chlor; Carbqnylderivate, wie z.B. Enoläther, Acetal- und Ketalgruppen, usw.

Die so erhaltenen oC, ß-ungesättigten Phosphonate (IX), worin T für Sauerstoff steht, werden bei Zimmertemperatur nach üblichen Verfahren katalytisch hydriert,z.B. in Gegenwart eines Palladiumauf -inerten-Träger-Katalysators, wie Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Calciumcarbonatjmit einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, usw. als Lösungsmittel, worauf man das entsprechende gesättigte Phosphonat (X) erhält.

Eine andere Möglichkeit ist, das ö(,ß-ungesättigte Phosphonat (IX) mit einem Diimid bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat, usw. oder deren Mischungen während eines Zeitraumes von etwa einer bis 24 Stunden zu behandeln, worauf man das entsprechende gesättigte Phosphonat (X) erhält.

Die so erhaltenen C^ ,ß-ungesättigten Thiophosphonate (IX), worin Y für Schwefel steht, der die Wirksamkeit des Palladiumkatalysators ungünstig beeinflußt, wie auch die w,ß-ungesättigten

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Gruppen -wie

Phosphonate (IX) mit einer oder mehrerer/Nitro-, Allyl-, oder ■ähnlichen Gruppen, die ebenfalls reduziert werden würden, werden nach der oben beschriebenen Diimid-Methode behandelt, um das entsprechende gesättigte Thiophosphonat Oder Phosphonat (X) zu erhalten.

12
Z und Z in den so erhaltenen ^,ß-gesättigten Phosphonaten oder Thiophosphonaten (X) werden jeweils durch Hydrolyse, Hydrierung anionische Dealkylierung, Enzymwirkung oder eine Kombination dieser Verfahren unter den verschiedensten Reaktiönsbedingungen entfernt, worauf man die o(,ß-gesattigte Phosphonsäure oder Phosphonothio(ic)säure (XII) erhält. Die verschiedenen Reaktionsbedingungen hängen von der Natur der Gruppen Z

2
und Z ab; so kann man in einem stufenweisen Verfahren zuerst die erste Gruppe und dann die zweite Gruppe entfernen, oder beide Gruppen können in einem einstufigen Verfahren entfernt werden, wie im folgenden näher erläutert werden wird.

Nach einer weiteren Alternative wird das ö(_tß-ungesättigte Phosphonat oder Thiophosphonat (IX) durch Hydrolyse, Hydrierung, anionische Dealkylierung, Enzymwirkung oder Kombinationen dieser Verfahren in die entsprechende ος,,β-ungesättigte Phosphonsäure

übergeführt und diese wird oder Thiophosphonsäure (IX)/dann wie

oben erläutert in die gesättigte Phosphonsäure oder Thiophosphonsäure (XII) umgewandelt.

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15

Weiterhin sind die phosphorlylierten Phosphoniumylide der Formel

R¹. 0 Ί?

R^-P - CH-P

worin Z¹" und Z²" jeweils OR⁵, SR⁶, \/ » \~J> ^oder NR⁷'R⁸'

sind, wobei R^ und R jeweils für niedriges Alkyl, niedriges

7' 8' Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl und R' und R jeweils für niedrigeβ Alkyl stehen;

Z und Z zusammen die Gruppe NEr sind, worin R·⁷ für Arylen

O^

steht ι und

die restlichen Subetituenten die obige Bedeutung haben, wertvolle Zwischenprodukte bei der Heystellung von Nucleosid-6¹-phoephonsäuren.^QWenn z.B, R (in der oben angegebenen ällge-

H
me*inen Formel ^,O=O für Aldehyde) für eine bestimmte Klasse subatituierter»- ietrahydrofurfurylgruppen steht, d.h. mit der Formel

? ■ H

⁰⁼⁰ '" p12 O=C _P12

J 4

V-r

12
worin R für eine substituierte oder unsusbstiuierte Pyrimidin- oder Purinbase steht, z.B. Uracyl-1-yl, Cytosin-1-yl, 4-Chlor-1 ^-dihydropyrimidin-^-on-i-yl, 5-Bromuracyl-1-yl, 5-Bronicytosin-1-yl, 5-Chloruracyl-i-yl, 5-Chlorcytosin-i-yl, 5-Joduracyl-i-yl,

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ic

5-Jodcytosin-i-yl, 5-Fluoruracil-i-yl, 5-yiuorcytO8ln-1-yl, Thymin-1-yl, 5-Methylcytosin-i-yl, S-TrifluoimethyXuracil-i-yl, 5-Trifluormethylcytosin-i-yl, 5-Aminouracil-i-yl, 5-Aminocytosin-1-yl, 5-Methylaminouraoil-i-yl, J-Methylaminocytosin-i-yl, 5-%droxyuracil-1-yl, 6-Azauracil-i-yl, 6-Azapytosin-i-yl, 4-Chlor-6-aza-1_f2-dihydropyrimidin-2-on-1-yl, 6-Azathymin-i-yl, Hypoxanthin-9-yl, Adenin-9-yl, 6~Dimethylaminopurin-9-jri, 2-Chloradenin-9-yl, Ö-Chlorpurin-S-yl, 6-Mercaptopurin-9-yl, Guanin-9-yl, Xanthin-9-yl, 2,6-Dichlorpurin-9-yl, 2,6-Bir(aethylamino)-

puria-9-ylf 8-Azaadenin-9-yl_f 8-Azaguania-9-yl, 7-P*****4«nin-9-^rl, u.*,r; _ ^ ' "^f''; . ,

R¹³ uoA R¹V jeweils für Wasserstoff, Hydroxyl, *$&% öfter Aoyloxy Steher.f . · ■ ■■;; ' · \ , ' '. >i;i/"'^;: "Y R¹⁴ und R¹⁴' jeweils für lasser stoff, Hy^oxy, Alkoxy odor Aoyloxy stehe η | und ^% . . '¹Si'':--

R-³ und R^ zusammen eine Acetal- oder Keta!gruppe, B.B. die Isopropylidendioxy-, p-Aniaylidendioxy- odor ähnlih· Gruppen sind, dann wird ala Ausgangsmaterial ein Nuoleoaid-5'-»ldehyd verwen det, der nach dem erfindungsgemäßen. Verfahren alt den letzteren | Ylid zu dem entsprechenden Zwischenprodukt, dem 5',6'-DIdOOXyhex-5'-enofuranosylnucleosid-6<-phosphonat der Formel

1»

z: o

- CH = CH

S-?

R¹⁴ W

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ORIGINAL INSPECTED

bzw. dem Arabinohex-S'-enfuranosylnucleosid-e'-phosphonat der Formel

1 "

ζ^Ί ο

P- CH = CH

worin alle Sub st it ue nt en die obige Bedeuvang haben, umgewande.lt wird.

Die Zwischenprodukte, die o£,ß-ungesättigten Phosphonate werden durch latalytische Hydrierung oder Diimxd-Reduzierung, wie oben beschrieben, in die entsprechenden gesättigten Phosphonate über geführt, d.h. in Nucleοsid-6'-phosphonate der Formeln

zl ο

- CH₀ - CH₉ ²

13

-ζ¹ ο

CD \ it

co >P - CH₀ - CH₀ co 2Ii-^

13

12

R¹

worin alle Substituenten die obige Bedeutung haben.

Wie durch die folgenden Methoden beispielhaft dargestellt, können beide Gruppen Z und Z in der letzteren Verbindung durch Hydrolyse, Hydrierung, anionische Dealkylierung, Enzymwirkung oder eine Kombination dieser Verfahren entfernt werden, worauf man die entsprechende Nucleosid-6'-Phosphonsäuren der folgenden Formeln enthält:

>P - CH₂ - CH₂

13

HO 0

-CH₂- CH

worin alle Substituenten die obige Bedeutung haben.

1 " 2" 5 5

z.B. wenn Z und Z jeweils für OR stehen, worin R^ niedriges Alkyl bedeutet, dann werden die Alkylgruppen durch Erhitzen mit einem Jodsalz, z.B. Natriumiodid, in einem aprotischen dipolaren ■■ lösungsmittel, wie z.B. Dime thy If ormamidy auf · eine Temperatur von etwa 140⁰C bis 15O⁰C während eines Zeitraumes von etwa 16 bis 4o Stunden entfernt. Wenn Z und Z jeweils für OR^ stehen, wobei R^ Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet, dann werden die Aryl- oder substituierten Arylgruppen durch stufenweise alkalische Hydrolyse entfernt, wobei man die erste OR -Gruppe durch Umsetzung mit einem starken Alkalihydroxyd, wie z.B. Lithiumhydroxyd oder Natriumhydroxyd in einer wässrigen organischen Lösung, z.B. wässriges Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, usw. bei Zimmertemperatur während eines Zeitraumes von etwa 30 Min. bis 2 Stunden

entfernt. Die zweite 0R⁵Gruppe wird entfernt, indem man während

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BAD ORIGINAL

- 2fr-

30 Minuten "bis 2 Stunden mit einer gesättigten, wässrigen Bariumhydroxydlösung zum Rückfluß erhitzt. Eine andere Möglichkeit, die zweite OR -Gruppe zu entfernen, ist durch Enzy:iwirkung durch Bebrütung in Gegenwart einer Schlangengiftphosphodiesterase, wie sie z.B. im Gift von Crotaleus adamanteus, usw. vorkommt. Wenn Z und 2 jeweils für OR^ stehen, wobei R^ eine niedrige Alkenyl- oder Ary!gruppe bedeutet, insbesondere eine Allylgruppe, Benzyl- oder substituierte Benzy!gruppe, dann werden Allyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen durch Hydrierung bei Zimmertemperatur Über einen Palladium-auf-inertem-Träger-Katalysator, wie z.B. Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator entfernt, wobei mit einem leichten Wasserstoff-Überdruck während eines Zeitraumes von etwa 2 bis 6 Stunden gearbeitet

1 M O Il C C

wird. Wenn Z und Z jeweils für OR^ stehen, wobei R^ Phenyl·,-substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet, dann kann die Nucleoaid-ß'-phosphoasäure durch Umesterung des Nucleosid-6^t-phosphooate mit einem primären Alkohol in einem öipolaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit nachfolgender anionischer Dealkylierung im Falle von Dialkylphospho-

erhalten werden

oaten, bzw.Hydrierung im Fall von Diaralkylphosphonateryi Als primäre Alkohole können gesättigte aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Xthanol, 2,2,2-Irichloräthanol, usw. mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Aralkylalkohole., wie z.B. Benzylalkohol, Methy!benzylalkohol, ß-Phenyläthanol, 3-Phenyl-i-propanol, 4-Phenyl-1-tjutanol, usw. verwendet werden. Geeignete Basen zur * Herstellung der Alkoxyde oder Aralkoxyde sind Alkalimetallhydride,

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Alkalimetalle, Alkalimetall-t-butoxyde, Triäthylamia, usw. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen in einem dipolaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethyl-

s ·

sulfoxyd, usw. durchgeführt.

Wenn Z . und Z²" jeweils für SH stehen, wobei R jeweils niedriges Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeuten, dann werden die Alkylthio-, Arylthio-oder substituierten Arylthiogruppen in einem stufenweisen Verfahren durch Behandlung mit einem milden Alkali, z.B. Alkalimetallbioarbonat oder Alkali-

metallcarbonat in einem wässrigen organischen Löeungsmittel, wie z.B. wässriges Methanol, Aceton, usw., entfernt, wobei man bei Zimtnertemperatur während eines Zeitraumes von etwa 30 minuten bis 6 Stunden arbeitet um die erste Gruppe zu entfernen, worauf man zur Entfernung der zweiten Gruppe mit einer ein molares Äquivalent Jod enthaltenden wässrigen Acetonlösung behandeltf diese* Verfahren ist bekannt durch A.L.Nussbaum, et al., J.Am.Chem.SoQ*

87, 2513-4 (1965). Wenn Z¹" und Z²" zusammen für ^^B?¹ at ehe Λ,

οι ■ . G-T ·

worin R eine Arylengruppe, z.B. o-Phenylen bedeutet, dann ' wird die o-Arylengruppe in einem stufenweisen Verfahren durch ί Behandlung mit Wasser entfernt, wobei sich als SSwJashenprodukt j ein o-Hydroxyphenylmonoester bildet, worauf man die Behandlung mit einer wässrigen Bromlösung, überwiegend unterbromige Säure, zur Abspaltung der o-Hydroxyphenylgruppe fortsetzt, wie aus T.A. Khawaja und C.B. Reese, j.Am.Chem.Soc, 88, 3446-7, 1966 bekannt ist. Wenn Z¹" und Z²" jeweils für vf **jP stehen,

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dann werden die Morpholinylgruppen durch wässrige Hydrolyse mi-fc einem .sauren Ionen-Austauscherharz, wie z.B. sulfonierte Polystyrolperlen vernetzt mit 8 ^cß> Diviny!benzol oder mit einer wässrigen anorganischen Säure, wie Salzsäure, entfernt.

1 Μ ρ Ii y——ν 71 31

Wenn Z und Z jeweils für Ή y oder NR' H stehen, dann werden die Piperidyl- oder Dialky!aminogruppen durch wässrige Hydrolyse mit einem sauren Ionen-Austauscherharz in Säurefora oder mit einer wässrigen anorganischen Säure, wie wässrige SaIζsäure,entfernt.

1 Il P "

Z ■ und Z können auch durch eines der oben beschriebenen Verfahren, ciie vor der katalytischen Hydrierung oder Diimid-Reduzierung durchgeführt Werden, entfernt werden, wobei man die Nucleosid-6'-phosphonsäuren erhält.

Die erfindungsgemäßen neuen phosphorylierten Phosp'honiumylide sind wertvolle und vielseitige Reagenzien bei der Umwandlung von Carbony!verbindungen in Phosphonate, freie Phosphonsäuren oder deren Salze. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von z.B. Insektiziden, Herbiciäen, Ölzusätzen, \"aschmitteln, Schmieröl- und Ölzusätzen, flammfestmachenden IJi-cteln, Antioxydationsmitteln und Kucleosidphosphonaten, Phosphonsäuren und deren Salze. Insektizide, wie z.B. Alkyl-p-nitrophenylalkyl-

dunge.1 phosphonate und dio entspr.Thioverbin/können durch Kondensation von Acetaldehyd, Propanal, Butanal, usv;», mit dem entsprechend substituierten phosphorylierte_a Phosphoniumylid, d.h. worin

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17689U

Y für Sauerstoff oder Schwefel, Z¹ für O-Äthyl und Z² für O-p-Nitrophenyl stehen, mit nachfolgender Diimid-Reduktion des oCjß-ungesättigten Phosphonat- oder Thiophosphonat-Zwischenproduktes hergestellt werden. Herbicide, wie z.B. die Diester der Octylphosphonsäure können durch Kondensation von Heptanal mit dem entsprechend substituierten phösphorylierten Phosphonium-

1 2

ylid, d.h. worin Y für Sauerstoff steht und Z und Z jeweils OR bedeuten, wobei Ir für niedriges Alkyl, Aryl oder substituier tes Aryl steht, und nachfolgender katalytischer Hydrierung oder Diimid-Reduktion des<x.,ß-ungesättigten Phosphonat-Zwischenproduktes hergestellt werden. Ölzusätze, wie z.B. Dialkylstyrylphosphonate können durch Kondensation von Benzaldehyd mit dem entsprechend substituierten phösphorylierten Phosphoniumylid, d.h. worin Y für Sauerstoff steht und Z¹ und Z² jeweils OR^ bedeuten, worin R für eine niedrige Alkylgruppe steht, hergestellt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Nucleosid-6¹-phosphonsäuren und deren Derivate sind isoster mit den natürlichen Nucleosid-5'-phosphaten und deren Derivaten; sie können wie diese verwendet werden und sie ersetzen. Die Nucleosid-6¹-phosphonsäuren und deren Derivate unterscheiden sich von den bekannten Nucleosid-5'-phosphaten und deren Derivaten darin, daß die ersteren eine P-CHp-C-Gruppe anstelle der natürlichen P-O-C-Gruppe enthalten, wodurch die ersteren Verbindungen eine größere metabolische Stabilität besitzen. Die Nucleosid-6¹-phosphonsäuren werden nicht von der Zellwandphosphatase ange-

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griffen und'werden so beim Eintritt in die Zelle nicht in ihre Stamm-Materialien aufgespalten. Die Nucleosid-6¹-phosphonsäuren und deren Derivate sind auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von cyclischen 3¹,6'-Phosphonaten. Diese Umwandlung kann durch Behandeln der Hucleosid-ö'-phosphonsäure mit einem Dehydratierungsmittel z.B. einem Carbodiimid, wie Ν,Ν'-Dicyelohexylcarbodiimid, Ν,Ν.-Di-p-tolylcarbodiimid, usw., in einem basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, gemäß den aus Smith et al., J.AnuChem.Soc. 83., 698 (1961) j US-Patent No. 3 300 479 J Französischem Patent 288 3M (1964)J oder Französischem Patent 3249M (1965) bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die cyclischen 3¹,ö'-Phosphonate können in der gleichen Weise und als Ersatz für Nuoleosid-cyclische^ *,5'-phosphate, wie z.B. Adenosin-3·,S'-cyclisches-Phosphat, verwendet werden, die wertvolle Mittel bei der Kontrolle der Steroid-Produktion, der Behandlung von Hypotension sind und als Vasodilatoren Verwendung finden. Da die cyclischen 3', '-Phosphonate nicht so leicht einer Hydrolyse ^v unterliegen wie die cyclischen 3¹,5'-Phosphate,

haben sie den Vorteil einer längeren biologischen Halbzeit.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch' nicht beschränken?·

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Beispiel 1

Zu einer Mischung aus 7,14 g (20 Millimol) Hethyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ecm Äther, die auf 20⁰C. abgekühlt war, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 12,6 ecm einer 1,6M-LOSUiIg aus n-Buty!lithium in Hexan (20 Millimol) zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere halbe Stunde bei 20°C. stehen gelassen, worauf eine gelbe Lösung von Methylentri'rtienylphosphoran anwesend war. Zu dieser Mischung wurde dann eine Lösung aus 2,68 g (10 Millimol) Diphenylphosphorochloridat in 50 ecm Äther innerhalb von 5 Hinuten eingetropft und die erhaltene Reaktionsmischung 15 Minuten stehen gelassen. Bann wurde die Reaktionsmischung mit zwei Kai 100 ecm Anteilen JN-Salzsiiure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden mit Äther gewaschen und dann sorgfältig durch tropfenweise Zugabe von 4N-wässrigem Natriumhydroxyd zur Bildung eines Niederschlages neutralisiert. Der Viedershlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Hexan gewaschen und ergab' Diphenyltriphenylphosphoranylidenaethylphosphonat, das durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan weiter gereinigt wurde· \

Durch Wiederholung des obigen Verfahren wurden unter dung von 1.) Hethyldiphenyl-tert.-butylphoephoniumbroaid, 2.) TetramethylphoaphoniuDbromid, 3.) Methyltricyclohexylphosphoniumbromid und 4.) Diiaethyldiphenylphoephoniumbromid anstelle von Kethyltriphenylphosphoniumbromid in situ die entsprechenden, monosubstituierten Phoephoniumylide als Zwischenprodukte gebildet, nämlich 1.) Methylendiphenyl-tert.-butylphosphoran, 2.) Methylentrimethylphoaphoran, 3.) KethylIn« tricydohexylphosphoran und 4.) Hethylenmethyldiphenylphoe-

pi.oran anstelle von Ksthylen'tripheriyl^hosphoran; weiterhin wurden die entsprechenden Diphenylphosphoranyiidenmethylphosphonate erhalten, nämlich 1.) Diphenyldiphonyl-tert.-butylphosphoranylidenmethylphosphonat, 2.) DiphenyltrimethylphosphoranylidenEethylphosphonat, 3.) Eiphenyltricyclohexylphosphoranylidenmethylphosphonat und 4-.) Dipheny line thy ldi phenyl phosph9ranylidennethylphosphonat.

Beispiel 2

Zu einer auf 20⁰C. abgekühlten Mischung aus 1,78 S Methyltriphenylphosphoniumbrornid in 25 ecm Äther wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 »10 ecm einer 1,6M-Lösung n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die Mischung wurde eine weitere halbe Stunde bei 20⁰C. stehen gelassen, worauf eine gelbe Lösung von Methylentriphenylphosphoran vorlag. Za dieser I4ischung wurde eine Lösung ausO,74 g Di-o-toLylphosphorochloridat in 10 ecm Äther eingetropft und die erhaltene Reaktionsiaischung bei Zimmertemperatur 15 Minuten stehen gelassen. Dan#wurde die Reaktionsraischung zwischen 50 ecm Wasser und 50 ecm Benzol geteilt. Die wässrige Schicht vmrde abgetrennt und mit einigen Anteilen Benzol extrahiert. Dannwurden die vereinigte organische Phase und Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltriex'en des Hagnesiumsuü-fates wurde die organische Phase unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte ein farbloses öl. Dieses wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert und lieferte 2i_o_tolyltriphenylphosphoranylidenmethylphosphonat als veifsen

BAD ORIGINAL

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•kristallinen !feststoff.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unuer Verwendung von Di-m-tolylphosphorochloridat, Di-p-tolylphosphorociiloridat und Di-3»5-xylylphosphorochloridat anstelle von M-o-tolylphosphorochloridat wurden die entsprechenden Diaryltriphcnylphosphoranylidenmethylphosphonafce erhalten, nämlich Di-E-tolyltriphenylphosphoranylidenmethylphosphonat, Di-p-tolyitriphenylphosphoranylidenmethylphosphonat und Di~j5,5-xylyl| triphenyiphosphoranylidenmethylphosphonat..

Beispiel ^

Zu vorher in einem (Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlten 100 ecm wasserfreiem, flüssigem Ammoniak wurden unter einer inerten Argonatinosphäre 0,5 δ metallisches Natrium und einige Körner Ferrinitrat gegeben und die erhaltene Mischung stehen gelassen, bis sie grau wurde. Dann wurden 5,57 g (10 Hillimol) Methyltriphenylphosphoniumbroraid zur Mxechung gegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren der Mischung wurde der Ammoniak ab» gedampft und hinterließ einen Rücketand, Zu diesem wurden ecm wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung 20 Minuten zum Abtreiben von irgendwelchem restliehen Ammoniak unter Rückfluß gehalten; dann wurde abgekühlt, und durch einen gesinterten Glasfilter mittlerer Porösität filtriert. Zum Filtrat wurden 1,54 g (5 Killimpl) Diphenylphosphorochloridat gegeben und diese Mischung 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde die Heaktionsmischung filtriert und das Filtrat zur l'rcckne eingedampft; so wurde

Triphenylphosphoranylidenmethylphosphonat erhalten, das durch

ORIGINAL

— - ι

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!^kristallisation aus λthylacetat/Hexan weiter gereinigt wurde.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit den in der Tabelle angegebenen Phosphoniumsalzen und Phoshorylierungsraitteln wurden die folgenden Produkte erhalten:

Phoapiioniuasal* Phosphorylierungs- Produkt.

mittel

ÄthyltriphenylphoaphoniunbroÄid

Methyltriphenylphos· phoniunbroaid

Diaethyldiphenylphoiphoniuebroiaid

Methyltriphenylphoephoniuabroeld

llethyltriplxanylhbilöi

ffethyltriphenylphoaphonluabrcMid

HetayltriphtnylphoaphoniuebroMid

VtolWttikrl-

Hathyltripfaenylphoephoniueb XM}d

ytoaphoniu«bro»id

üLphenylphosphorochloridat

Diäthylphosphorochloridat

Diäthylphosphorochloridat

Te tra-(p-nitrophenyl)-pyro- , phosphat

Blbenxylphosphoro« Ohloridat

Di-(p-bro«obentyl)-phoephorochlorfdat

Diphenylphoaphorochloridothioat

py) phosphorochloridat

o-Phenylenphosphorobromidat

2,2-Dinethyltrise thylenphosphorochloridat L-/1-tri-

phenylpkosphoranyliäen/-£thylphosphonat

Si äthyltripheny1-

* phosphoranyliden- »ethylphosphonat

* Diäthylnethyldlphsr.ylphosphorany1idenmethy1-phosphonat

Di- (t>-nitrophenyl)-tripiionylphoephorany1idenmethy1- ,

phosphonat f

ypy phoaphoranyliden-■•thylphosphonAt

Di-(p-bromoben»yl)-r tijhlth

ypp

ranylideniethylphosphonat

pyy phosphoranylidan-■ethylthiophoaphonat '

Dl-(-p-nitrobenzyl)-triphenylphosphoranylidenmethylphosphonat

o-Phenylentriphanyl-^ phoaphoranyliden- i methylpho3phonat ι 2,2-Dinethyltriaethylentciphenylphosphoranlidennethylphoephonat

ORIGINAL INSPECTED

10IM2/1920

Beispiel 4 ^*

Zu 100 ecm wasserfreien, flüssigem , vorher in einen Trociceneis/Aceton-Bad abgekühltem Aiaiaoniak wurde enter einer inerten Argeonatmosphäre 0,5 6 metallisches Natrium und einige Körner Ferrinitrat zugefügt und die erhaltene Mischung gerührt, bis sie grau wurde. Dann wurden 3,5? g (10 Millimol) Methyltriphenylphosphoniumbromid zur Mischung zugegeben. Nach 15 Minuten langen Rühren wurde der Ammoniak abgedampft und hinterließ einen Rückstand. Zu diesem wurden dann 100 ccn wasserfreies Tetrahydrofuran gegebeaund die erhaltene Mischung 20 Minuten zum Abtreiben von Jeglichem verbliebenen Ammoniak unter Rückfluß gehalten. Dann wurde abgekühlt und durch einen gesinterten Glasfilter mittlerer Porösität filtriert. Zum Piltrat wurden 1,27 g (5 Millimöl) Phoßphorodimorpholid(ic)Chlorid zugegeben und diese Mischung 1 Stunde auf 4O°C. gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft, wodurch man Triphenylphosphoranylidenmethylphosphonodimorpholidat erhielt, das durch Uekristallisation auf Äthylacetat/Hexan weiter gereinigt wurde.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit den im folgenden angegebenen Phosphoniumsalzen und Phosphorylierungsmitteln wurden die folgenden Produkte erhalten:

BAD ORIGINAL

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PhosOhoniumcalz

Phosphorylieruncsmittel

Produkt

Methyltriy-henyl- Phoaphorodimorpho-

phosphoniunbromld lid(ic)bromid

Methyltriphenyl- Diäthylphosphoro-

phosphoniuobronid chloridothioat

Methyltriphenyl- N₁N'-Dimethylphos-

phosphoniuebroraid phorodianalid(ic)-

chlorid

Methyl tr'inhenyl- 0,0-Diphenylphos-

phosphoniumbromid phorochloridothioat

Tetranethylphos- 0,0-Diphenylphos-

phoniurabroaid phorochloridothioat

Methyltri-n-butyl- Phosphorodinorphophosphoniumbromid lid(ic)broaid

Beispiel

Triphenylphoephoranylidenmethylphosphonodi- morpholidat

Diäthyltri])henylphosphoranylidenmethyl-

thiophosphonat

Triphenylphosphorany-1idenme thylühosphonodi-(W-methyianilidat)

Diphenyltriphenylphosphoranylidenmethyl-

thiophosphonat

Diphenyltriraethylphosphoranylideninethyl-

thiophoephonat

Tti-n-butylphosphoranylidennethylphoßphonodimorpholidat

Zu 100 cca wasserfreies, flüssig·«, vorher in einem Trockeneis/ Acetonbad gekühlten Asuaoniak wurden unter einer inerten Argonatmosphäre 0,5 g metallisches Natriua und einige Körner Ferrinitrat gegeben; die erhaltene Mischung wurde gerührt, bis sie grau wurde. Dem wurden. . 4,34- g (10 Killieol) Beneyltriphenylphosphoniumbroaid zur Mischung sugefügt. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde der Jüueoniak abgedaapf t und txinterließ einen Rückstand. Zu diesen wurden denn 100 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung sum Abtreiben von irgendwelchem verliehenen Ammoniak 20 Minuten unter Rückfluß gehalten; dam wurde abgekühlt und durch einen gesinterten Glasfilter mittlerer Porösität filtriert. Zum Filtrat wurden dann "»,34- g (5 Millimol) Diphenylphosphorochloridat gegeben und diese Iiischung 2 Stunden auf 65⁰C. gehalten. Dann wurde

BAD OWQiNAL

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«JO

die Reaktionsmischung filtriert und das PiItrat zur Trockne eingedampft, wodurch man Diphenyltriphenylphosphoraqiidenbenzylphosphonat erhielt, das durch Uakriatallieation aus Äthylacetat/Hexan weiter gereinigt wurde·

Durch Wiederholung dee obigen Verfahrene alt den ia folgenden angegebenen Phoephoniumsalzen und Phosphorylierungfiinitteln wurden de folgenden Produkte erhalten»

Phosphoniumsalz Phosphorylierunga- Produkt mittel ' ' "

Benzyltriphenyl- Diäthylphosphoro- DiäthyJLtriphenylphos· phosphoniumbroQid chlor!dat phoraxiylidenbenzyl-

phoephonat

Benzyldimethyl- Diphenylphosphoro- Diphenyldiaethyiphenylpheny!phosphonium-" chlor!dat phoephoranylidenbenzylbromid phoephonat

p-Nitrobenzyltri- Diphenylphosphoro- · Diphenyltriphenylphosphenylphosphoniun- chloridothioat phoranyliden-p-nitrobromid benmylthiophosphonat

Benzyltricyclo- Di-p-tolylphoaphoro- Dt-p-tolyltricyclohexylhexylphosphoniua- chloridat . paosphoranylidenbenzylbromid . phoephonat

Beispiel 6

Eine Mischung aus 0,36 g (1 Millimol) 2^l _t3^l-O-Anieylidenuridin^ . 5'aldehyd (hergestellt gemäß der US-Patentschrift ? 248 580) und 0,503 g (1 Millimol) Diphenyltriphenylphosphoranylidenmethylphosphonat in 10 ecm Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden bei 37⁰O. stehen gelassen. Dannwurde die Reaktionsmischung auf einer 1 m χ 20 era Glasplatte, die mit einer 1,3 mm Kieselsäureschicht überzogen war. chromatographiert. Nach Entwicklung der Platte in der Lösungsmittelmischung, nämlich Isopropanol:

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«Μ

Chloroform (1:9), wurde das UV-absortierende Hauptband (Rf * 0,5) »it Aceton eluiert. Nach Entfernung des Losungsmittels durch Ab-dainpien unter vermindertem Druck wurde Diphenyl/^ ~ (2,3~O-Anisyliden-5,6-dideoxy-ß-D~ribo-hex-5-enofurano8yl)-uraoil/-6'«-phoephonat als weißer, homogener Schaum erhalten«

Beispiel 9

Zu einer Lösung aus 2,84 g (10 Hlllimol) 2^f,3'-0-Isopropylidenuridin In 25 ecm wasserfreiem Diaethylsulfoxyd wurden 6.2 g (30 Milliaol) Bidyclohexylcarbodiimid, 0,8 ecm (10 MiUimol) Pyridin und 0,4 ecm (5 MiUimol) Trifluoreasigsäure zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden bei 25⁰C stehen gelassen; während dieser Zeit schied sich Bicyclohexylharnstoff von der Lösung ab. Nach beendeter Reaktion wurde der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit einigen Anteilen frischem, wasserfreie« DirnethylsuLfoxyd gewaschen. Zum vereinigten Tlltrst und Waschmedium wurden 5,06 g (10 Millimol) Di^henyltriphenylphosphoranylidenmethylphosphonat zugegeben und die erhaltene Mischung 16 Stunden bei 37⁰C. stehen gelassen* Zu diesem Zeitpunkt wurden 200 ecm Äthylacetat zugefügt und die organische Phase Jeweils mit 100 ecm Wasser drei Kai gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde ein blaß gelbes öl erhalten. Eine Lösung des so erhaltenen Öles in Chloroform wurde auf acht 1 m χ 20 cm Glasplatten, die mit einer 1,5 mm Kieselsäureschicht überzogen waren, chromatographiert. Nach Entwicklung der Platten oit

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Äthylacetat wurden swei UV-absortierende Produkt· au« dan Flatten mit Äthylacetat eluiert. flach ^itferaung des Lösungsmittels von den sich achnallar bewegenden Produkt wurde -^1 - (5,6-dideoxy-2,

furanosyl)-uraci)7-6^>-phosphonat erhalten, das durch L'ekristallisation aus Äthanol gereinigt wurde, nach Bttfermsm Lösungsmittels voa de· sieh langsaaer bewegenden Produkt wurde Triphenylphosphinoxyd erhalten·

Durch Wiederholung de· obigen Verfahren·, Hob·! Jeweils ein· molare Menge von 2',y-O-L9Oprop7lidenadei>Q4ln und Dlathyltifchenylphospüoranyliaeneettaylpaoephonat anstelle .ton 3% 3'· O-Iaopropylidenuridln bsw. DiphenyltripheiylphospharanyXidan~ methylphosphcaat verwendet werden, ernlalt »an das entftpre-

• - ^# ■ ■

chende Produkt nttmliefe StLith/l'^>>^k(5»6^i4#OX9r«*2₉3"^feCV^kiso* Ί

>-hex-^-enofuraaoeyl)-e4taln7~6**»phosphonat.

phosphonat in 30 ecm Methanol wurde bei 20^C. in Anwesenheit* von 0,2 g eines vor-reduzierten, 5-%iß9ti Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysators und unter einem leicht positiven Wasserstoff druck 2 Stunden hydriert, worauf die Wasserstoffauf nähme den theoretischen Wert erreichte. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und mit Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waechaedien wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergaben

.f Beiaoiel β · · ·';"* -'

Sine Lösung au· $12 ag (1 fUllieol) ORIGINAL INSPECTED !

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I±phenyl-^-(5,6-dideoxy-2,3-Ö-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracii/-6*-phosphonat als einen weißen Schaum.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens, wobei eine molare Menge an Diethyl-^5-(5,6-dideoxy-2,3-0-isopropyliden-fi -D-ribohex-5-eno-iurano8yl)-ad6nin/-6'-phoephonat anstelle von Diphenyl-^-(5 _t6-dideoxy-2, J-O-ieopropyliden-ß-D^ribo-hex-5-eno-furanosyl)-aracil/-6^l-phoepbCB* verwendet wurde, erhielt nan das entsprechende Produkt, nämlich Diäthyl-^9-(5,6-dideoxy-2,3-O-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-adenin7-6'-phosphonat· B e i 8 ρ i e XV 9

Eine Lösung aus 0,50 g Diphenyl-^1-(5,6-Dideoxy-2₎3-0-i8opropyleiden-ß-D-ribo-hexofuranoeyl)-uracil7~6*-phosphonat in 20 cca 80-#iger Essigsäure wurde 2 Stunden auf 100⁰C. erhitzt. Sann wurde da· Lösungsmittel unter vermindertem Druck Abgedampft und ergab als.Rückstand Diphenyl-^-(5,6-dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracii7-6^l-pho8phonat, das durch wiederholtes Lösen und Eindampfen aus verschiedenen Äthanolmengen gereinigt wurde.

In ähnlicher Weise wurde durch Wiederholung des Verfahrens, wobei anstelle von Diphenyl-/i-(5»6-Dideoxy-2,$-0-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracil7-6' -phosphonat Diäthyldideoxy-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo-hexof uranosyl)-adenin7"* 6'-phosphonat verwendet wurde, das entsprechende Produkt, nämlich Diäthyl-^-(5»6-dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-adenixj7-6·-phosphonat, erhalten.

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Beispiel 10

Zu einer Lösung aus 119 rag (0,25 Milliraol) Diphenyl-/!- (5,6-Dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uraci^-6·-phosphonat in 10 ecm Dioxan und 10 ecm Wasser wurde 1 ecm einer 1N-wüssrigen Lithiumhydroxydlösung zugegeben. Sie erhalten· Lösung wurde 1 Stunde bei 20⁰C. stehen gelassen, worauf der pH-Wert der Lösung- durch Zugabe einer Säureionenaustauscherharzes auf 7 eingestellt wurde. Nach Abfiltrieren des Harzes wurde das Filtrat unter vermindertem jJruck zur Trockne eingedampft und lieferte einen Rückstand. Eine Lösung des so erhaltenen Rückstandes in 10 ecm Wasser wurde auf einer 1 m χ 20 cm Glasplatte, die mit einer 1,3 mm Schicht mikrokristalliner Cellulose überzogen war, chromatographiert. Nach Entwicklung der Platte in einer 7:1:2~LÖsungsaitte*lmiechung aus Isopropanol, Ammoniumhydroxyd und Wasser wurde das UV-abaorbierende Material mit einem Rf-Wert von 0,5-0,6 mit Wasser eluiert. Nach Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck wurde Phenyl- ^I-(5,6-dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracil/-6'-phosphonsäure als ein chroroatographisch homogener Schaum erhalten.

Beispiel 1I_-

1 ecm einer Lösung, die 40 mg (0,1 Millimol) Phenyl-/^-(.5,6-dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracil7-6'-phosphonsaure, 60 /Ul 0,01M-wässriges Magnesiumchlorid, UO All einer Lösung, die 10 mg/cem rohes Crotaleus adamanteus Gift in O,5M-Xris-(hydroxymethyl)-aminomethanpuffer bei einem pH-Wert von 8,

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40 Ail eine· IM-Trie-(hydroxynethyl)-aminomethanpuffere enthielt, wurde 24 Stunden bei 37⁰C bebrütet. Nach dieser

Reaktionsseit wurde die Inkubationsmischung mit 2y ecm Vas8er verdünnt und auf einer 1,5 χ 20 cn Kolonne, die 25 g Siäthylaainoathylcellulose in der Bicarbonatform enthielt,

verdünnt· Sie Kolonne wurde mit 200 ecm Wasser gewaschen und dann mit tinea linearen Gradienten (0,002-0,2M) von wässrigem

Triäthy!ammoniumbicarbonat bei eine» pH-Wert von7,5 eluiert. Die UV-absorbierende Kauptspitse wurde gesammelt und unter

vermindertem BxvcJc sur Trockne eingedampft und. lieferte das

Bietriathylanmoniuasal» von ^-(5,6-Dideoxy-ß-D-ribo-hexo-

furanosyl)-uraci^7-6'-phosphonsäuren .

Beispiel 12

Dreh Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 7t wobei

4*, och anstelle von 2*,3^f-O-Ieopropylldenuridin 3'-0-Acetyl thjsüdin und anstelle von Mphenyltriphenylphosphoranyliden- methylphosphonat Dibensyltriphenylphosphoranlidenaethyl phoephonat verwendet wurde, erhielt man

B-li-erythro-hex-^-enofuranosyl)-thyain/*6'-phospoonat_# ' '

Beispiel 13 Sine Lösung aus 0,$4 g deoxy-ß-D-erythro-hex-5-snof uranosyl )-thymin7-6 · -phosphonat in 25 ecm Methanol wurde bei 25⁰C in Anwesenheit von 200 mg eines vor-reduzierten, 5-foigen Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysatore und unter leicht positiven Wasserstoffdruck 3 Stunden reduziert· Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und mit Methanol gewaschen.

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Das vereinigte FiItrat und die Waschaedien wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferten fi-(3-0-Ace tyl-2,5,6-trideoxy-ß-D-erythro-hoxofuranosyl)-thyrain/-6'-phosphonsäure.

Eine Lösung aus 0,5 g des letztgenannten Materials in 5 ^cco konz. Ämmoniumhydroxyd wurde 30 Minuten auf 25°C, gehalten. Nach Abdampfen dee Lösungsmittels unter vermindertem Brück wurde der Rücketand auf einer 3,0 χ 30 ca Kolonne von Diäthylaninoäthylcellulose in der Bicarbonatform chromatographiert. Die Kolonne wurde mit 250 ecm Wasser gewaschen und dann cit einem linearen Gradienten (0,002-0,2M) von wässrigem Triathylammoniumbicarbonat bei einem pH-Wert von 7»5 eluiert. Sie UV-absorbierende Hauptspitze wurde gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Bistriäthylammoniumsalz der ^i-(2,5,6-Trideoxy-ß-D-erythro-hexofuranosyl)-thymin/-6·-phosphonsäure. Beispiel

Sine Mischung aus 1,76 g DiMthyl-/9-(5,6-dideoxy-2,3-O-i8opropyliden-D-D-ribo-hexofuranosyl)-adenin7-6^l-phosphonat und 1,8 g Natriumiodid in 10 cc» Dimethylformamid wurde 20 Stunden auf 150⁰C. erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden 50 ecm Aceton zugefügt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit einigen Anteilen Aceton gewaschen. Dann wurde der Niederschlag in Wasser gelöst und durch eine Kolonne geleitet, die die freie Säure-Porm eines Ionenaustauscherharzee enthielt. Das so erhaltene saure

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Eluat wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, und dann 4 Stunden bei 100⁰C. erhitzt, wodurch man eine wässrige Lösung aus /9-( 5 f ö-Didecxy-ä-D-ribo-hexof uranosyl) -adenin/-6 · -phosphonsäure erhielt. Gegebenenfalls wurde zur Reinigung der pH-Wert des EluateB mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 8,5 eingestellt, und die erhaltene Mischung wurde auf einer 4,0 χ 4-0 cm Kolonne von Diäthylaminoäthylcellulose in der Bicarbonatform unter Verwendung eines linearen Gradienten (0,002-0,2M) Triäthy!ammoniumbicarbonat als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch man das Bistriäthylammoniumsala der /9-(5,6-Dideoxy-fl-D-ribo-hexofuranosyl)-adenin/-*»'-phosphonsaure erhielt.

Eine wässrige Lösung der letztgenannten Verbindung wurde durch eine Kolonne eines Kationenaustauscherharzes in der Säure-Fora geleitet, und der pH-Wert des Eluates wurde durch tropfenweise Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 8,5 eingestellt. Dann wurde das Eluat auf ein Volumen von etwa 10 ecm konzentriert und zu 50 ecm Aceton zugegeben; so erhielt man das Dinatriumsalz der /§-(5,6-Dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-adenin7-6'-phosphonsäure als ein weißes Pulver·

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Beispiel Ijj

Zu einer Mischung aus 512 mg (1 Milliiaol) Diphenyl-^F-(5,6-dideoxy-2,3-0-i3opropyliden-ß-D-Fibo-hex-5~enofuranosyl)-uracil7~6 ' -phosphonat, 500 mg Kaliumazodicarboxylat in 20 ecm Methanol wurden 300 mg Eisessig eingetropft und die Reaktionsmischung 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und derRückstand zwischen 50 ecm Äthylacetat und 50 ecm Wasser geteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit einigen Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatschicht und die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferten Diphenyl-/'i-(5,6-dideoxy-2,3-O-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracil7-6'-phosphonat.

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Durch Wiederholung des Verfahren von Beispiel 9» 10 und 11 wurde dae letztgenannte Material in das Bistriäthylainmoniumsalz der ^-(5,6-Dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracil7-6^lphosphonsäure umgewandelt.

' B e is ρ i e 1 16

Eine Mischung aus 92,7 g Tripheny!phosphin und 100,1 g Diphenylchlormethylphosphonat wurde 3,5 Stunden auf 175°C· gehalten. Die erhaltene feste Masse wurdenin etwa 1700 ecm Wasser und etwa 500 ecm Äther gelöst, und die Phasen wurden getrennt. BIe Ätherschicht wurde weiter mit etwa 250 ecm Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen .wurden durch vorsichtige Zugabe von 10N-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 gebracht, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab Diphenyltripheriylphosphoranylidenmethylphosphonat, das aus Äthylacetat unikristallisiert wurde.

Beispiel 12

Sine Lösung aus 508 g 'Di phenyl tr^phtnylphosphor any Ii denm ethylphosphonat in 10 ecm Methanol wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Methanole unter vermindertem Druck * wurde ein sirupartiger Rückstand erhalten, der aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert wurde und Dirnethyltriphenylphosphoraijiidenmethylphoßphonat ergab.

Beispiel 18

Zu einer Mischung aus 4,82 g (9 Millimol) Diphenyl-^9-(5,6-dideoxy-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo-hex-5-enofuranosyl)-adeniq7-6'-phoaphonat und 9,0 g Kaliumazodicarboxylat (45

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hillimol) in 135 ecm Pyridin wurden unter Rühren 54 g Sis-' essig (90 Millimol) zugefügt. Die gelbe Suspension wurde unter wasserfreien Bedinguneen in einer Argonatmosphäre 24 Stunden gerührt, dann wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft. Der gelbe Rückstand wurde zwischen 250 ecm Wasser und 250 ecm Äthylacetat geteilt und die Wasserphase weiter mit 2 Mal je 250 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und ergaben einen blaß gelben Schaum. Dieser wurde in etwa 20 ecm heißem Benzol gelöst; die sich nach Abkühlen abscheidenden, weißen Kristalle wurden gesammelt und ergaben Diphenyl-^-(5»6-dideoxy-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo-(hexofuranoayl)-adenin/-6·-phosphonat. Beispiel 19

Eine Lösung aus 5|14- g (10 Millimol) Diphenyl-/^-(5,6-dideoxy-2,3-0-isopropyliden-ß-I;-ribo-hexof uranosyl)-uracil^«-6 · -phosphonat in 50 ecm Dimethylsulfoxyd wurde schnell bei Zimmertemperatur zu einer Lösung aus 2,0 g (42 Millimol) Natriumhydrid (50-£ige Dispersion inMineralöl) in 20 ecm Benzylalkohol und 20 ecm- Dimethylsulfoxyd zugefügt. Nach 15 Minuten wurde die leicht gelbe Lösung in 250 ecm Wasser gegossen, die 3 ecm Eisessig enthielten. Die erhaltene Suspension wurde 3 Mal mit jeweils 200 ecm Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die organisch·

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Phase wurde dam über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und ergab ein blaß gelbes Ul. Eine Lösung dieses Öles in 25 ecm Chloroform wurde dann zum Kopf einer 25 χ 4,5 cm Kieselsäuregel-Kolonne gebracht. Die Entwicklung der Kolonne mit 1250 ecm Chloroform und 650 ecm " , Äthylacetat und anschließende Eluierung mit 1000 ecm 10-#igem Methanol in Ithylacetat ergab Dibenzyl-Z^!1-(5»6-dideoxy-2,3-O-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracil/~6*-phosphonat. Beispiel 20

Eine Lösung aus 4,52 g Dibenzyl-/³i-(5,6-didecocy-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uraciL/-6'-phosphonat in 1QO ecm Methanol wurde zu einer vor-reduzierten Suspension von 2 g 5-#igem Palladium-auf-Bariumsulfat in 100 ecm Methanol gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter 1 Atm. Wasserstoffdruck 50 Minuten gerührt, worauf das theoretische Wasserstoffvolumen verbraucht war. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Diatoneen-erde entfernt, und das vereinigte Filtrat und die 'Waschmedien wurden zur Trockne eingedampft und ergaben einen weißen Schaum, der erneut in 50 ecm Wasser .gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde abwärts durch eine 2,5 x 20 cm Kolonne eines sauren Ionenaustauscherharzes geleitet, das mit Wasser gewaschen wurde. Die ersten 225 ecm des aus der Kolonne eluierten Materials wurden 1 Stunde auf 100⁰C. erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einige Male erneut aus einer Methanollösung eingedampft* und dann in 50 ecm heißem Äthanol gelöst. Die Lösung schied

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nach Abkühlen einen weißen, mikrokristallinen Feststoff ab, der /ΐ -(5,6-Dideoxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-uracil/-6·- phosphonsäure ergab.

Beispiel 21

Beispiel 7 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Henge 1-OiCfO '* -Tribenzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin als Ausgangsmaterial wiederholt, wodurch man Diphenyl-^-(5,6-

4· 2' 5¹
Dideoxy-N _t0 '^ -Tribenzoyl-ß-D-arabino—hex-5-enofuranosyl)-cytosin7~6'-phosphonat erhielt. Diese Unwandlung kann wie folgt dargestellt werden, wobei B für Benzoyl und 0 für Phenyl steht:

RO-CH

Durch Verwendung von 1-(2',3'-Di-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyO-thymin und 1-(2',J'-Di-O-benzoyl-ß-Drarabino-

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furanosyl)-uracil im Verfahren von Beispiel ? wurden in ähnlicher Veise Diphenyl-^-C^e-Dideoxy^¹,3^f-di-0-benzoylß-D-arabino-hex-5-enofuranosyl)-thymin/-6'-phosphonat und Diphenyl-/^-(5,6-dideoxy-2', 3'-di-O-benzoyl-ß-D-arabino-hex-5-enöfurano8yl)-uraci]_t7-6^l-phosphonat erhalten.

Burch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 18 wurden die obigen Verbindungen zu dem entsprechenden Arabinohexofuranosyl-derivaten reduziert, d.h. Diphenyl-^-(5>6-dideoxy-N ,(Γ *^ -tribenzoyl-ß-D-arabino-hexofuranosyl)-cytosin7-6·- phosphonat, 3M.phenyl-^-(5,6-dideoxy-2' ,3'-di-0-benzoyl-ß-D-arabino-hexofuranosyl)-thymirp-6*-phosphonat und Diphenyl- ~(5»6-dideoxy-2',3'-di-O-benzoyl-ß-D-arabino-hexofuranosyl)-7-6'-phosphonat, die den Verfahren der Beispiele 19 und 20 unterworfen wurden und ^-(5,6-Dideoxy-ß-D-arabino-hexofuranosyl)-cytosiq7"-6·-phosphonsäure, ^Ί-(5,6-Dideoxy-ß-D- *rabino-hexofuranosyl)-rthymiii7-6^l-phoephonsäure und ^- (£,6-Dideoxy-ß-I>-arabino-hexofuranoßyl)-uracil7-6 · -phosphonsäure ergaben.

Beispiel 22

Beispiel 19 wurde unter. Verwendung einer äquivalenten Menge Diphenyl-^-(5,6-dideoxy-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-adenin7-6'-phosphonat und Diphenyl-^-(3-0-acetyl-2,5,6-trideoxy-ßrD-erythro-hexof uranosyl )-thyminJ7^-6 * -phosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt, wodurch man Dibenzyl- -(5,6-dideoxy-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo-hexofuranosyl)

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aäenin/^-ö'-phosphonat und Dibenzyl-^-(3-0-acetyl-2,5,6-trideoxy-ß-D-erythro-hexofuransoyl) -thyminy'-e' -phosphona t erhielt, die den Verfahren von Beispiel 20 unterworfen wurden. So erhielt man ^$-(5,6-Did2oxy-ß-D-ribo-hexofuranosyl)-ad.eniiy^r-6^lphosphonsäure bzw. £[-(2,5»6-!Erideoxy-ß-D-erythrohexof uranosyl )-thymin,7-6' -phosphonsäure ·

Beispiel 2J5

Das Verfahren von Beispiel 19 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge Methanol anstelle von Benzylalkohol wiederholt. So erhielt man Dimethyl-^-(5,6-dideoxy-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo-hex!of uranoeyl)-uracil7-6 ·-phosphona t.

Durch. Verwendung von Äthanol wurde in ähnlicher Weise DiäV\yljfl-(5»6-dideoxy-2,J-O-isopropyliden-ß^D-ribo-hexofuranosyl)-uraci^-B'-phosphonat erhalten.

Wurden die obigen Verbindungen dem Dealkylierungeverfahren, von Beispiel 14 unterworfen, so erhielt man das Dinatriumsalz der /T-(5,6-Dideoxy«J3-D-ribo-hexofuranosyl)-uraci_iJ^t6^l-phosphonsäure.

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Claims (1)

1. SS

   Patentansprüche
   1,- Verbindungen der Formel:

   H¹. J

   R^ P=G-P

   U ^z²

   12 3
   in welcher R , R und E jeweils für eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe stehen;

   δ¹, R² und r' zusammen Tri-N-piperidyl, Tri-N-morpholinyl oder Tricyclohexyl bedeuten;

   R⁴" für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cyclohexyl, Aryl oder substituiertes Aryl steht;

   Ϊ Sauerstoff oder Sehv/efel bedeutet;

   Z¹ und Z² jeweils für die Gruppe OR⁵, .SR⁶, ^~\* N*~\

   oder HR R stehen, wobei R und R jeweils für niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen und R' und R jeweils niedrig Alkyl oder Aryl bedeuten; und

   1 2 ^n. Q ^¹X 9 ^X Q

   Z und Z zusammen für die Gruppe R , R oder E

   stehen, in welcher R Alkylen oder Arylen bedeutet.

   2,- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   Y für Sauerstoff steht und Z und Z jeweils die Gruppe OR⁵

   5
   bedeuten, in welcher R für Phenyl steht.

   3.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekannzeichnet, daß

   12 R

   Ϊ für Sauerstoff steht und Z und Z jeweils die Gruppe OR bedeuten, in welcher R für substituiertes Aryl steht.

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   4.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2 5

   Y für Sauerstoff steht und Z und Z jeweils die Gruppe 0Ir

   5
   "bedeuten, in welcher R jeweils für niedrig Alkyl steht.

   5.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 " 2

   Y für Sauerstoff steht und Z und Z jeweils für die Gruppe

   N\ , NU oder NH'E stehen,-in welcher B' und E je-V-/. V-/

   weils Alkyl oder Aryl bedeuten.

   6.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   Y für Sauerstoff steht und Z und Z zusammen für die Gruppe

   9
   stehen, in welcher R Arylen bedeutet.

   7.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   Y für Sauerstoff steht und Z und Z ;pweila die Gruppe OR^

   5
   bedeuten, in welcher R für Benzyl steht.

   8.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   12 S

   Y für Schwefel steht und Z und Z jeweils für die Gruppe OR^

   5
   stehen, in welcher R niedrig Alkyl bedeutet.

   9.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   Y für Schwefel steht und Z und Z jeweils die Gruppe OR^ bedeuten, in welcher R für Phenyl steht.

   10.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   12 3 Δ. *

   daß R , R und R^ jeweils für Phenyl stehen und IT Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

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   — y^ —

   11.- Verbindungen nach .Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß

   R , R und R^ jeweils für Phenyl stehen, R Wasserstoff

   bedeutet und R für p-Nitrophenyl steht.

   12.- Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R , R und Έ? jeweils für Phenyl stehen, ΈΓ Wasserstoff bedeutet und R^ für ρ-Nitrobeiizyl oder p-Brombenzyl steht.

   13t- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   daß R¹, R² und R⁵ jeweils für Phenyl stehen, R⁴" Wasserstoff

   5 ··
   bedeutet und R für Äthyl steht.

   14·- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß Z und Z jeweils für Morpholinyl stehen.

   15·- Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R² und R⁵ jeweils für Phenyl stehen, R⁴ Wasserstoff bedeutet und R für o~Phenylen steht.

   16.- Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R² und R⁵ jeweils für Phenyl stehen und R^ Wasserstoff bedeutet.

   17·- Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R , R und R jeweils für Phenyl stehen, Ir Wasserstoff bedeutet und R^ für Äthyl steht.

   18.- Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

   1 2 -Z A

   daß R', R und R^ jeweils für Phenyl stehen und R^" Wasserstoff bedeutet.

   19·- Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R , R und R jeweils für Phenyl stehen und R⁴ Wasserstoff bedeutet.

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   17689U

   20.- Verfahren zur Umwandlung eines nukleosiden 5'-Aldehyds in eine nucleoside 6'-Phοsphonsäure, bei welchem die Sättigung der gesättigten 5',6'-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung /j.« durch katalytische Hydrierung oder durch Diimidreduktion einer entsprechenden, äthylenisch ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung erfolgt, jede der Hydroxygruppen auf dem Phosphoratom durch Hydrolyse, Hydrierung ("hydrogenolysis») anionische Dealkylierung, Enzymeinwirkung oder Kombi-

   nationen derselben von den entsprechenden Z oder Z Gruppen gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, daß man

   in einem praktisch wasserfreien, nicht-reaktionsfähigen, organischen Lösungsmittel

   1) einen nukleosiden 5'-Aldehyd mit

   2) einem phosphoryiierten Phoaphoniumylid der formell

   ^EV ° Z¹" R—P—OH-P

   V ο« ■ ■ ι· -■ ' . ;■■

   umsetzt, in weloher H , R und R jeweils für niedrig Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen; fi , R und Β"* ^»usaauaen Tri-N-piperidyl, Tri-ä-morpholinyl oder Tricyclohexyl bedeuten; R^4- für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cyclohexyl, Aryl

   . ι it on

   oder substituiertes Aryl steht; Z und Z jeweils für die

   Gruppe OR⁵, SH^, N*"~\ , ·Η^Λ> oder 1IR^7!R⁸ stehen, in

   welcher R^y und H jeweils für niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl stehen und R' und R jeweils

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   1" 2" niedrig Alkyl bedeuten; und Z und Z zusammen für die R* stehen in welcher Ir

   Ov Qi q«

   Gruppe .R* stehen, in welcher Ir Arylen bedeutet.

   21.- Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z¹" -und Z²" jaweils für die Gruppe 0Ir stehen, in welcher R⁵

   für Phenyl steht, wobei die erste Gruppe 0Ir durch Hydrolyse

   5 mit einer Base und die zweite Gruppe OR durch enzymatisch^ Einwirkung mit einer Schlangengiftphoaphodiesteraae entfernt wird.

   22.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß B , R und B ,Jeweils für Phenyl stehen.

   23·- Verfahren zur Herstellung einer nulcleosiden 6'-Phosphorsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man ein nucleosides 6'-PhoBphonat aus der Gruppe der nucleotiden Diphenyl-6'-phosphonate , nukleosiden di-(substituierten-Phenyl)-6'-phösphonate und nukleoaiden Dina"phthyl-6'-phosphonate mit einem primären Aralkylalkohol in Anwesenheit einer Base in einem wasserfreien, dipolaren, organischen Lösungemittel sur Bildung des entsprechenden nukleoaiden Diaralkyl-6'-phosphonates behandelt und dieses nukleoaide Diaralkyl-6·-phosphonat zur Bildung nukleoaider 6'-Phosphonsäure einer katalytischen Hydrierung

   ^"hydrogenolysis") unterwirft.

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   ?\, ν» -f.il. !-(?n na-;h Anspruch ^3, dadurch gekennzeichnet, daß Λμ* ι.'Λ ifiOH i'.le t '-PhüöT tion..'t ein nuKieosiaeti Ci^henyl--6 ' {ιοα}-ϋ π xt , sir Alkdiol Penzy j jIkoüoI, die Ease ein Alxulinetalliydr'-J 1nt und die k.-italyt i:>cihe Hydri'.'rui^^, ( ":i/droge;:ol,v iia") ::iii ei νιότη j hi ] .lad ι umkatal yp.&x or durchgeführt wird.

   Der Patentanwalt

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   BAD ORIGINAL