DE1620572C - Pyrido square bracket to 2,3 square bracket to square bracket to 1,4 square bracket to benzodiazepine derivatives and a process for their preparation - Google Patents
Pyrido square bracket to 2,3 square bracket to square bracket to 1,4 square bracket to benzodiazepine derivatives and a process for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine derivatives of the general formula
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl or alkenyl radical and R 2 is a lower alkyl radical, and a process for their preparation. The compounds of the general formula I are prepared by adding a compound of the general formula in a manner known per se
R. Ρ R. Ρ
N-CN-C
Hal NHHal NH
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkalihydroxid, -alkoholat, -amid oder -hydrid umsetzt und die entstandene Alkalimetallverbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R/X, in der R1' einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und X eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet, reagieren läßt. R1 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe, R2 vorzugsweise eine Methyloder Äthylgruppe.in which Hal denotes a halogen atom, heated and, if appropriate, then a compound of the general formula I in which R 1 denotes a hydrogen atom is reacted with an alkali metal hydroxide, alkoxide, amide or hydride and the resulting alkali metal compound is reacted with a compound of the general formula R / X, in which R 1 'is a lower alkyl or alkenyl radical and X is a reactive ester group, can be reacted. R 1 preferably denotes a hydrogen atom or a methyl, ethyl or allyl group, R 2 preferably a methyl or ethyl group.
Die Cyclisierung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb 150° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Trichlorbenzol oder Paraffinöl, und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Pottasche, bzw. in Gegenwart von Kupferpulver, zweckmäßig in einer inerten Gasatmosphäre. Beim Erhitzen der Verbindung der Formel II beginnt bei Temperaturen oberhalb von 1500C eine Halogenwasserstoffentwicklung, die nach mehrstündigem weiterem Erhitzen beendet ist. Nach Abdestillieren des gegebenenfalls vorhandenen hochsiedenden Lösungsmittels im Vakuum und nach Abkühlen kristallisiert die gewünschte Verbindung aus und wird auf übliche Weise gereinigt.The cyclization is preferably carried out by heating to a temperature above 150 ° C., optionally in the presence of a high-boiling solvent such as trichlorobenzene or paraffin oil, and optionally in the presence of a basic catalyst such as potash or in the presence of copper powder, expediently in an inert gas atmosphere. Upon heating the compound of formula II a hydrogen halide development which is completed after several hours of further heating begins at temperatures above 150 0C. After the high-boiling solvent which may be present has been distilled off in vacuo and after cooling, the desired compound crystallizes out and is purified in the customary manner.
In der Verbindung der allgemeinen Formel R/X ist X beispielsweise ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest. In the compound of the general formula R / X, X is, for example, a halogen atom or a sulfonic acid ester radical.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogen-3-amino-pyridine mit entsprechend substituierten N-Tosyl-anthranilsäurehalogeniden und anschließende Abspaltung des Tosylrestes erhalten werden.The compounds of general formula II used as starting materials can be converted by reaction the corresponding 2-halo-3-aminopyridines with appropriately substituted N-tosyl-anthranilic acid halides and subsequent cleavage of the tosyl radical can be obtained.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine antiphlogistische, analgetische, antipyretische, sedative und antikonvulsive Wirksamkeit. Aus den deutschen Patentschriften 1 179 943 und 1204 680 sind bereits in 11-Stellung unsubstituierte 5,11 - Dihydro - 6 H - pyrido[2,3 - b]-[l,4]benzodiazepin-6-one bekannt; die neuen Verbindungen übertreffen jedoch diese bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer antiphlogistischen und analgetischen Wirksamkeit beträchtlich.The new compounds of general formula I have valuable pharmacological properties, in particular, they have anti-inflammatory, analgesic, anti-pyretic, sedative and anti-convulsive properties Effectiveness. The German patents 1,179,943 and 1204,680 are already in the 11 position unsubstituted 5,11 - dihydro - 6 H - pyrido [2,3 - b] - [1,4] benzodiazepin-6-ones known; however, the new compounds surpass these known compounds in terms of their anti-inflammatory and analgesic effectiveness is considerable.
Die Verbindungen 11 - Methyl - 5,11 - dihydro-6H - pyrido[2,3 - b][l,4]benzodiazepin - 6 - on (A). 5-Äthyl-ll-methyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-The compounds 11 - methyl - 5,11 - dihydro-6H - pyrido [2,3 - b] [1,4] benzodiazepin - 6 - one (A). 5-ethyl-ll-methyl-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] -
■ 5 [l,4]benzodiazepin-6-on (B) und 5,11-Dimethyl-5,11 - dihydro - 6 H - pyrido [2,3 - b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on (C) wurden hinsichtlich ihrer analgetischen und antipyretischen Wirkung mit dem bekannten 4-Dimethylamino-5-oxo-2,3-dimethyl-1 -phenyl-3-pyrazolin (D) und hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung mit dem bekannten 3,5-Dioxo-4-butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidin (E) und die Verbindung 5-Allylll-methyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][C4]benzodiazepin-6-on (F), hinsichtlich ihrer sedierenden Wirkung mit 4-Oxo-2-methyl-3-(m-tolyl)-3,4-dihydrochinazolin-hydrochlorid (G) verglichen, wobei die akute Toxizität der Substanzen mitberücksichtigt wurde.■ 5 [1,4] benzodiazepin-6-one (B) and 5,11-dimethyl-5,11 - dihydro - 6 H - pyrido [2,3 - b] [1,4] benzodiazepin-6-one (C) were tested for their analgesic and antipyretic effects with the well-known 4-dimethylamino-5-oxo-2,3-dimethyl-1 -phenyl-3-pyrazoline (D) and with regard to its anti-inflammatory effect with the known 3,5-dioxo-4-butyl-1,2-diphenyl-pyrazolidine (E) and the compound 5-allylll-methyl-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [C4 ] benzodiazepin-6-one (F), regarding its sedative effect with 4-oxo-2-methyl-3- (m-tolyl) -3,4-dihydroquinazoline hydrochloride (G), taking into account the acute toxicity of the substances.
Die Prüfung auf die analgetische Wirkung erfolgte mit Hilfe der von Haffner (Dtsch. Med. Wschr. 731, [1929]) angegebenen Schwanzklemmen-Methode an der Maus. Die dabei benutzte Dieffenbachklemme wies bei ihrer öffnung auf den Durchmesser einer Mäuseschwanzwurzel einen Druck von 350 bis 400 g auf. Für diese Untersuchungen wurden männliche NMRI-Mäuse eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g verwendet. Die Substanzen wurden als Verreibung in Cellulosemethyläther per Schlundsonde appliziert. In Abständen von 30 Minuten wurde durch Wiederanlegen der Klemme geprüft, wie viele Tiere nicht mehr auf den Schmerzreiz reagierten. Aus dem Prozentsatz der nach Gabe der verschiedenen Dosen der Substanzen nicht mehr reagierenden Tiere wurde durch graphische Extrapolation die ED50 ermittelt. Der Wirkungsvergleich wurde zum Zeitpunkt des Wirkungsmaximums, das ausnahmslos 30 Minuten nach Substanzgabe lag, durchgeführt. Es wurden folgende Werte ermittelt:The analgesic effect was tested on the mouse using the tail clamp method specified by Haffner (Dtsch. Med. Wschr. 731, [1929]). The Dieffenbach clamp used for this had a pressure of 350 to 400 g when opened on the diameter of a mouse tail root. Male NMRI mice of our own breeding with an average weight of 20 g were used for these studies. The substances were administered as a trituration in cellulose methyl ether using a pharynx. At intervals of 30 minutes, the clamp was reapplied to check how many animals no longer reacted to the pain stimulus. The ED 50 was determined by graphical extrapolation from the percentage of animals no longer reacting after administration of the various doses of the substances. The comparison of effects was carried out at the time of the maximum effect, which was without exception 30 minutes after administration of the substance. The following values were determined:
der DosenQuantity
of cans
pro Dosisanimals
per dose
mg/kgED 50
mg / kg
Wirkungs
stärkeRelative
Effect
strength
Die Prüfung auf die temperatursenkende Wirkung erfolgte an Ratten mit normalen Körpertemperaturen. Es wurden FW-49-Ratten eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Gewicht von 140 g verwendet. Die zu prüfenden Substanzen wurden als Verreibung in Cellulosemethyläther per Schlundsonde zugefügt. Die Kontrolle des Verlaufs der Körpertemperatur erfolgte über im Rektum verweilende Thermoelemente fortlaufend. Die klimatischen Bedingungen (Raumtemperatur 21,5°C, relative Feuchte 60 bis 70%)The test for the temperature-lowering effect was carried out on rats with normal body temperatures. FW-49 rats of our own breed and an average weight of 140 g were used. The substances to be tested were added as a trituration in cellulose methyl ether using a pharynx. The control of the course of the body temperature was carried out by means of thermocouples remaining in the rectum ongoing. The climatic conditions (room temperature 21.5 ° C, relative humidity 60 to 70%)
wurden während des Ablaufs der Versuche konstant gehalten. Die Substanzapplikation erfolgte, nachdem in einer Vorperiode von mindestens einer Stunde die Konstanz der Körpertemperatur gesichert war. Aus den mit den verschiedenen Dosen der einzelnen Substanzen erzielten gemittelten, am einzelnen Tier beobachteten maximalen Temperatursenkungseffekten wurde für jede Substanz graphisch die Dosis ermittelt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 2° C bewirkte (ED_2,0 °c)·were kept constant during the course of the experiments. The substance was applied after the body temperature had been kept constant in a period of at least one hour. From the averaged maximum temperature lowering effects obtained with the different doses of the individual substances and observed in the individual animal, the dose that caused a lowering of body temperature by 2 ° C was determined graphically for each substance (ED_ 2 , 0 ° c)
mg/kgCans
mg / kg
der TiereQuantity
the animals
schnittliche
Tempera
tursenkung
in °CThrough
average
tempera
drop in price
in ° C
mg/kg ED -2.0'C
mg / kg
relationEffect
relation
Die antiphlogistische Wirkung wurde mit Hilfe der Granuloma pouch-Technik nach Selye (Recent. Progr. Hormone Res. 8,117, [1953]) als antiexsudative Wirkung geprüft. Für diese Untersuchungen wurden '150 bis 180 g schwere männliche FW-49-Ratten eigener Zucht verwendet. Den Tieren wurde am 1. Versuchstag 25 ml Luft unter die Rückenhaut injiziert. In die dadurch entstandene Lufttasche wurde 0,5 ml einer 5% igen Crotonöl-Lösung in Sesamöl injiziert. Die auf die antiexsudative Wirkung zu prüfenden Substanzen wurden täglich als Verreibung in Cellulosemethyläther per Schlundsonde beigebracht. Am 9. Tage nach Anlegen des Luftsackes wurden die Tiere getötet und die Exsudatmenge gemessen. Die absoluten Exsudatvolumina wurden auf 100 g Tier umgerechnet. Es wurde die Reduktion der Exsudatmenge der mit Substanz behandelten Tiere gegenüber der bei scheinbehandelten Kontrolltieren aufgefundenen Menge prozentual berechnet und durch graphische Extrapolation die Dosis ermittelt, bei der es zu einer 30%igen Reduktion der Exsudatmenge kam.The anti-inflammatory effect was determined with the aid of the Granuloma pouch technique according to Selye (Recent. Progr. Hormone Res. 8,117, [1953]) as antiexudative Checked effect. Male FW-49 rats weighing 150 to 180 g were used for these studies own breeding used. On the 1st day of the experiment, 25 ml of air were placed under the back skin of the animals injected. In the resulting air pocket was 0.5 ml of a 5% croton oil solution in sesame oil injected. The substances to be tested for the antiexudative effect were triturated daily taught in cellulose methyl ether by gavage. On the 9th day after putting on the airbag the animals were sacrificed and the amount of exudate measured. The absolute exudate volumes were converted to 100 g animal. It became the reduction in the amount of exudate of those treated with substance Animals calculated as a percentage of the amount found in sham-treated control animals and determined by graphical extrapolation the dose at which there is a 30% reduction in the Exudate amount came.
der
TiereQuantity
the
animals
gemittelt
ml/100 g
RatteExudate
averaged
ml / 100 g
rat
mung
in %Hem
mung
in %
der
TiereQuantity
the
animals
ml/100 g
Ratteaveraged
ml / 100 g
rat
mung
in %Hem
mung
in %
Die sedierende Wirkung wurde an Mäusen als Verlängerung der Barbituratnarkose gemessen (Winter, Journ. Pharmacol. exp.Therap. 94,7 [1948]). Gruppen von 10 weiblichen NMRI-Mäusen (20 bis 26 g) erhielten 1 Stunde nach oraler Applikation der zu prüfenden Substanzen 80 mg/kg Hexobarbital intraperitoneal verabreicht. Es wurde die Dauer der Rücken- und Seitenlagen bestimmt und in Prozent der mit dem Lösungs- oder Suspensionsmittel behandelten Kontrollgruppe angegeben. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem parameterfreien Mann-Whitney-U-Test (Siegel: Nonparametric Statistics, New York-Toronto-London, [1956]).The sedative effect was measured in mice as a prolongation of barbiturate anesthesia (winter, Journ. Pharmacol. exp.Therap. 94.7 [1948]). Groups of 10 female NMRI mice (20 to 26 g) received 1 hour after oral administration of the substances to be tested 80 mg / kg hexobarbital intraperitoneally administered. The duration of the supine and side positions was determined and in percent of the control group treated with the solvent or suspending agent. The statistical Evaluation was carried out according to the parameter-free Mann-Whitney U test (seal: Nonparametric Statistics, New York-Toronto-London, [1956]).
BefundFinding
Dosis
mg/kgdose
mg / kg
12,5
25,0
50,012.5
25.0
50.0
Hexobarbitalnarkose-Verlängerung
in Prozent der JControllgruppeHexobarbital anesthesia extension
as a percentage of the control group
Substanz FSubstance F
148
188
258148
188
258
Substanz GSubstance G
104
143
203104
143
203
Die Bestimmung der akuten Toxizität erfolgte nach oraler Gabe an männlichen NMRI-Mäusen eigener Zucht vom durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g. Die Substanzen wurden als Verreibung in Cellulosemethyläther per Schlundsonde appliziert. Pro Dosis wurden 10 Tiere eingesetzt. Die Berechnung der LD50 erfolgte nach L i t c h f i e 1 d und W i I c ο χ ο η aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 7 Tagen verstarben.The acute toxicity was determined after oral administration to male NMRI mice of our own breeding with an average body weight of 20 g. The substances were administered as a trituration in cellulose methyl ether using a pharynx. 10 animals were used per dose. The LD 50 was calculated according to L itchfie 1 d and W i I c ο χ ο η from the percentage of animals that died within 7 days after the various doses.
Die Substanzen A, B und C sind 1,25- bis l,7mal stärker analgetisch wirksam als die Substanz D, darüber hinaus 1,3- bis über 4mal weniger toxischSubstances A, B and C are 1.25 to 1.7 times more analgesic than substance D, in addition, 1.3 to over 4 times less toxic
als die Substanz D und 2,58- bis 7,2mal stärker antipyretisch als die Substanz D.than substance D and 2.58 to 7.2 times more antipyretic than the substance D.
Die Substanzen A und B sind ungefähr doppelt so stark antiphlogistisch wirksam (ED30!) wie die Substanz E, die Substanz E ist 2- bis über 4mal so toxisch.Substances A and B are about twice as strong anti-inflammatory (ED 30 !) As substance E, substance E is 2 to over 4 times as toxic.
Die Substanz F zeigt im Barbituratnarkoseverlängerungstest an der Maus eine signifikant stärkere sedierende Wirkung und in der akuten Toxizität an der Maus eine signifikant geringere toxische Wirkung als die Substanz G.In the barbiturate anesthesia extension test on the mouse, substance F shows a significantly stronger effect sedative effect and, in the acute toxicity of the mouse, a significantly lower toxic effect than the substance G.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to explain the invention in more detail.
Berechnet ... C 69,32, H 4,92, N 18,65%;
gefunden .... C 69,50, H 5,05, N 18,40%.Calculated ... C 69.32, H 4.92, N 18.65%;
found .... C 69.50, H 5.05, N 18.40%.
1 l-Äthyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-1 l-ethyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] -
[ 1,4]benzodiazepin-6-on
5 [1,4] benzodiazepin-6-one
5
Die Verbindung wird durch Erhitzen von 2-Chlor-3-(2'-äthylaminobenzoyl)-aminopyridin in Trichlorbenzol nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise erhalten. Die Chlorwasserstoffentwicklung tritt ab 16O0C ein. Nach Abdestillieren des Trichlorbenzols im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. F. 190 bis 193° C. Die Ausbeute beträgt 57% der Theorie.The compound is obtained by heating 2-chloro-3- (2'-ethylaminobenzoyl) aminopyridine in trichlorobenzene in the manner given in Example 1. The evolution of hydrogen chloride occurs from 16O 0 C. After the trichlorobenzene has been distilled off in vacuo, the residue is recrystallized from ethyl acetate. F. 190 to 193 ° C. The yield is 57% of theory.
B e i s ρ i e 1 1 '5 B is ρ ie 1 1 ' 5
ll-Methyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[ 1,4] benzodiazepin-6-onII-methyl-5, II-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepin-6-one
2020th
160 g 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridin werden mit 160 ml 1,2,4-Trichlorbenzol unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff bis zum Sieden des Trichlorbenzols erhitzt. Ab etwa 19O0C beginnt Chlorwasserstoffentwicklung, die nach 3,5stündigem Kochen unter Rückfluß beendet ist. Die nach dem Abkühlen auskristallisierte Substanz wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; F. 215 bis 216° C.160 g of 2-chloro-3- (2'-methylaminobenzoyl) aminopyridine are heated with 160 ml of 1,2,4-trichlorobenzene while stirring and passing nitrogen through until the trichlorobenzene boils. From about 19O 0 C begins development of hydrogen chloride, which ends after 3,5stündigem refluxing. The substance that crystallizes out after cooling is filtered off with suction, washed with benzene and recrystallized from ethanol; F. 215 to 216 ° C.
Die Ausbeute beträgt 65% der Theorie.The yield is 65% of theory.
Die gleiche Substanz erhält man auch durch Erhitzen des 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridins ohne Lösungsmittel auf 200 bis 22O0C, bis die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist, Verreiben des Kolbeninhalts mit verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren aus Äthanol.The same substance can also be obtained by heating the 2-chloro-3- (2'-methylaminobenzoyl) -aminopyridins without solvent at 200 to 22O 0 C, until the evolution of hydrogen chloride stopped, trituration of the flask contents with dilute sodium hydroxide solution and recrystallization from ethanol.
C13H11N3O (225,3):C 13 H 11 N 3 O (225.3):
4040
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 75 g (0,58 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 71 g (0,58 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin werden in 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Nach kurzem Aufkochen gibt man unter Rühren portionsweise 183 g (0,57MoI) N-Methyl-N-(p-toluolsulfbnyl)-anthranilsäurechlorid (F. 85 bis 880C, hergestellt durch Chlorierung der entsprechenden Carbonsäure mit Phosphorpentachlorid) zu: Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen tropft man 400 ml 20% ige Salzsäure zu, rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur, saugt ab und wäscht mit wenig Äthanol und anschließend mit Wasser aus. Das mit 90% Ausbeute angefallene rohe 2-Chlor-3-(N-methyl-N-p-toluolsulfonyI-2'-aminobenzoyl)-aminopyridin, F. 153 bis 1560C, wird bei Zimmertemperatur portionsweise in 90% ige Schwefelsäure eingetragen und dann 2 Stunden bei 9O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in die zehnfache Menge Eis eingerührt. Unter guter Kühlung wird mit 30%iger Natronlauge schwach alkalisch gemacht, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 147 bis 148°C und entsteht in einer Ausbeute von über 80% der Theorie.The required starting material was prepared as follows: 75 g (0.58 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine and 71 g (0.58 mol) of Ν, Ν-dimethylaniline are dissolved in 1200 ml of carbon tetrachloride. After briefly boiling, is added with stirring in portions 183 g (0,57MoI) N-methyl-N- (p-toluolsulfbnyl) -anthranilsäurechlorid (F. 85 to 88 0 C, prepared by chlorination of the corresponding carboxylic acid with phosphorus pentachloride) to: The mixture is stirred under reflux for 3 hours. After cooling, 400 ml of 20% hydrochloric acid are added dropwise, the mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature, filtered off with suction and washed with a little ethanol and then with water. The incurred in 90% yield crude 2-chloro-3- (N-methyl-Np-toluolsulfonyI-2'-aminobenzoyl) aminopyridine, F. 153 to 156 0 C, is added at room temperature in portions in 90% sulfuric acid and then stirred for 2 hours at 9O 0 C. After cooling, the solution is stirred into ten times the amount of ice. With good cooling, the mixture is made weakly alkaline with 30% strength sodium hydroxide solution, and the precipitated product is filtered off with suction and washed with water. The 2-chloro-3- (2'-methylaminobenzoyl) aminopyridine melts after recrystallization from ethanol at 147 to 148 ° C and is formed in a yield of over 80% of theory.
C14H13N3O (239,3):C 14 H 13 N 3 O (239.3):
Berechnet ... C 70,28, H 5,48, N 17,56%;
gefunden .... C 70,10, H 5,57, N 17,86%.Calculated ... C 70.28, H 5.48, N 17.56%;
found .... C 70.10, H 5.57, N 17.86%.
Die Herstellung des benötigten Ausgangsstoffes erfolgt nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise. 2-Chlor-3-(N-äthyl-N-p-toluolsulfonyl-2'-aminobenzoyl)-amino-pyridin: F. 147 bis 15O0C.The required starting material is produced in the manner indicated in Example 1. 2-chloro-3- (N-ethyl-Np-toluenesulfonyl-2'-aminobenzoyl) amino-pyridine: F. 147 to 15O 0 C.
2 - Chlor - 3 - (2' - äthylaminobenzoyl) - aminopyridin: F. 100 bis 101°C.2 - chlorine - 3 - (2 '- ethylaminobenzoyl) - aminopyridine: M.p. 100 to 101 ° C.
5,ll-Dimethyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[ 1,4] benzodiazepin-6-on5, ll-Dimethyl-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepin-6-one
9 g (0,04 Mol) 11 - Methyl - 5,11 - dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und 22,4 g (0,4 Mol) Kaliumhydroxid, gelöst in 50 ml Wasser, werden in 65 ml Äthanol gegeben. Man erhitzt 20 Minuten unter Rückfluß und läßt dann 57 g (0,4 Mol) Methyljodid innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß engt man auf etwa l/5 des Volumens im Vakuum ein, macht die abgekühlte Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand des Chloroformextrakts wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; F. 113 bis 1140C. Die Ausbeute beträgt 78% der Theorie.9 g (0.04 mol) of 11-methyl-5.11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 22.4 g (0.4 mol) of potassium hydroxide , dissolved in 50 ml of water, are added to 65 ml of ethanol. The mixture is heated under reflux for 20 minutes and then 57 g (0.4 mol) of methyl iodide are added dropwise over the course of 30 minutes. After 3 hours heating under reflux the mixture is concentrated to approximately l / 5 of the volume in vacuo, makes the cooled solution with dilute sodium hydroxide solution alkaline and extracted with chloroform. The residue of the chloroform extract is recrystallized from aqueous ethanol; F. 113 to 114 ° C. The yield is 78% of theory.
C14H13N3O (239,3):C 14 H 13 N 3 O (239.3):
Berechnet ... C 70,28, H 5,48, N 17,56%;
gefunden .... C 70,60, H 5,59, N 17,60%.Calculated ... C 70.28, H 5.48, N 17.56%;
found .... C 70.60, H 5.59, N 17.60%.
5-Äthyl-l l-methyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[ 1,4]benzodiazepin-6-on5-ethyl-l l-methyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] - [ 1,4] benzodiazepin-6-one
56,3 g (0,25 Mol) 11 - Methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und 20 g Kaliummethylat werden in einem Gemisch von 250 ml absolutem Dioxan und 250 ml tertiärem Butanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, tropft innerhalb von 45 Minuten 45 g (0,3 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die heiße Lösung, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um; F. 101 bis 102°C. Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie.56.3 g (0.25 mol) of 11-methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 20 g of potassium methylate are in a mixture of 250 ml of absolute dioxane and 250 ml of tertiary Butanol heated under reflux for 2 hours. It is allowed to cool and 45 g are added dropwise over a period of 45 minutes (0.3 mol) ethyl iodide and heated under reflux for 2 hours. The hot solution is filtered and evaporated the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from cyclohexane; M.p. 101 to 102 ° C. The yield is 72% of theory.
C15H15N3O (253,3):C 15 H 15 N 3 O (253.3):
Berechnet ... C 71,13, H 5,97, N 16,59%;
gefunden .... C 70,90, H 6,00, N 16,83%.Calculated ... C 71.13, H 5.97, N 16.59%;
found .... C 70.90, H 6.00, N 16.83%.
5-n-Propyl-ll-methyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[ 1,4]benzodiazepin-6-on5-n-Propyl-II-methyl-5, II-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepin-6-one
Die Verbindung wird aus ll-Methyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und n-Propylbromid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 98 bis 100°C (aus Benzin); Ausbeute: 65% der Theorie.The compound is made from ll-methyl-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and n-propyl bromide obtained in the manner indicated in Example 4; 98 to 100 ° C (from gasoline); Yield: 65% of theory.
IOIO
C16H17N3O (267,3):C 16 H 17 N 3 O (267.3):
Berechnet ... C 71,89, H 6,41, N 15,72%; gefunden .... C 71,70, H 6,36, N 15,65%.Calculated ... C 71.89, H 6.41, N 15.72%; found .... C 71.70, H 6.36, N 15.65%.
5-Allyl-1 l-methyl-5,1 l-dihydro-6 H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on 5-Allyl-1 l-methyl-5,1 l-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepin-6-one
Die Substanz wird aus ll-Methyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und Allylbromid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 89 bis 9O0C (aus Essigester); Ausbeute:· 57% der Theorie.The substance is obtained from ll-methyl-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and allyl bromide in the manner indicated in Example 4; F. 89 to 9O 0 C (from Essigester); Yield: 57% of theory.
C16H15N3O (265,3): 2J C 16 H 15 N 3 O (265.3): 2J
Berechnet ... C 72,43, H 5,70, N 15,84%; gefunden .... C 72,70, H 5,81, N 16,03%.Calculated ... C 72.43, H 5.70, N 15.84%; found .... C 72.70, H 5.81, N 16.03%.
5-Methyl-ll-äthyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on 5-methyl-ll-ethyl-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepin-6-one
Die Verbindung wird aus ll-Äthyl-5,ll-dihydro-6H-pyri'do[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und Methyljodid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 127 bis 128°C (aus Essigester); Ausbeute: 58% der Theorie.The compound is made from II-ethyl-5, II-dihydro-6H-pyri'do [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and methyl iodide obtained according to the manner indicated in Example 4; Mp 127 to 128 ° C (from ethyl acetate); Yield: 58% of theory.
C15H15N3O (253.3):C 15 H 15 N 3 O (253.3):
Berechnet ... C 71,13, H 5,97, N 16,59%; gefunden .... C 71,40, H 6,13, N 16,47%.Calculated ... C 71.13, H 5.97, N 16.59%; found .... C 71.40, H 6.13, N 16.47%.
5,1 l-Diäthyl-5,1 l-dihydro-6 H-pyrido[2,3-b]- ' [l,4]benzodiazepin-6-on5.1 L-diethyl-5.1 L-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] - '[1,4] benzodiazepin-6-one
Die Substanz wird aus ll-Äthyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und Äthyljodid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 95 bis 97°C (aus Cyclohexan); Ausbeute: 76% der Theorie.The substance is made from ll-ethyl-5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and ethyl iodide obtained in the manner indicated in Example 4; M.p. 95 to 97 ° C (from cyclohexane); Yield: 76% of theory.
C16H17N3O (267,3):C 16 H 17 N 3 O (267.3):
Berechnet ... C 71,89, H 6,41, N 15,72%; gefunden .... C 72,00, H 6,50, N 15,80%.Calculated ... C 71.89, H 6.41, N 15.72%; found .... C 72.00, H 6.50, N 15.80%.
B e is ρ i e1 9B e is ρ i e1 9
5-Allyl-ll-äthyl-5,l l-dihydro-6 H-pyrido[2,3-b]-5-Allyl-II-ethyl-5, l-dihydro-6 H-pyrido [2,3-b] -
[l,4]benzodiazepin-6-on[1,4] benzodiazepin-6-one
Die Substanz wird aus 11-Äthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und Allylbromid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise mit absolutem Dioxan als Lösungsmittel erhalten; F. 135 bis 1370C (aus Essigester); Ausbeute: 56% der Theorie.The substance is obtained from 11-ethyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and allyl bromide in the manner indicated in Example 4 with absolute dioxane as the solvent; F. 135 to 137 0 C (from ethyl acetate); Yield: 56% of theory.
C17H17N3O (279,3):C 17 H 17 N 3 O (279.3):
Berechnet ... C 73,10, H 6,13, N 15,04%;
gefunden .... C 73,20, H 6,12, N 14,85%.Calculated ... C 73.10, H 6.13, N 15.04%;
found .... C 73.20, H 6.12, N 14.85%.
Claims (5)
R2 Hal NH
R 2
Family
ID=
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