DE1620210A1 - Derivate des Thebains und Oripavins und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Derivate des Thebains und Oripavins und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
8 MÜNCHEN 27, DEN
RECKITT & SONS LIFTED, Hull, Yorkshire /England
Derivate des Thebains und Oripavins und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue Derivate des Thebains und
Oripavins und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze
einschließlich der quaternären Ammoniumsalze der Amine sowie ein Verfahren zu ihrer Herstel3.ung.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der nachstehenden
allgemeinen 3?ormel und die pharmazeutisch verträglichen
Salze dieser formel geschaffen:
σ ο
00
03
Hm»
Ia
Hierin bedeuten:
η die Zahl 1 oder 2\
η die Zahl 1 oder 2\
Y die Ätheno-(-CH=CH-) oder Äthano-(-CH2-CH2-)Gruppe}
Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe; R1 ein Wasserstoffatom, eine Aeetonyl- oder Phenacylgruppe,
eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils
bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die an den Kohlenstoffatomen
1 bis 5 (Kohlenstoffatom 1 befindet sich neben dem Stickstoffatom) durch eine alicyclische*-, Aryl-, subst.-Aryl-,
Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, subst.-Aryloxy-, heterocyclische,
Amino- oder subst.-Aminogruppe substituiert sein kann;
H2 ein Wasserstoffatom, eine alicyclische Gruppe mit 5
bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine subst. Arylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei
die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe an den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 (Kohlenstoffatom 1 befindet sich neben
dem Stickstoffatom) durch eine alicyclische, Aryl-, subst.-Aryl-,
Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, subst.-Aryloxy**
sauerstoff hai tige heterocyclische, stickstoffhaltige* heterocyclische, Amino- oder subst.-Aminogruppe substituiert sein kann, vorausgesetzt« daß das Kohlenstoff atom 1
0 09Bl0/1753
.182.02 ΙΌ,
keine Doppel- oder Dreifaehbindung trägt?
R- β teilt t wenn η »1 ist, eine der oben für R2 angegebenen
Gruppen dar, und I^'und R* können zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden Bind, einen heterocyclischen
Ring, bilden, und wenn Z eine Carboxylgruppe
ist, können, Rg oder R, eine Amino- öder subst«-Aminögruppe
darstellen, wenn die andere Gruppe Rg oder R*
"Wasserstoff ist;
R5 bedeutet t wenn η = 2 ist, die zweiwertige -(CSHgIg-Grruppe,
und
R bedeutet eine Methylgrüppe, wenn Z eine Oarbonylgruppe
ist und Wasserstoff oder eine Methylgruppe, wenn Z eine
Methylengruppe ist. ,.; -
Rg kann, außerdem eine aiicyclische Gruppe darstellen, die
3 oder 4 Kohlenstoff atome enthalt, und wenn η = 2 ist und
R- die zweiwertige Gruppe -(CSHg}«— bedeutet, kann Rg auch
die aiigegebene zweiwertige Gruppe darstellen*
R5 kann auch eine zweiwertige Arylgruppe äarstellen, beispielsweise
eine Phenylengruppe, wenn η = 2 ist·
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind therapeutisch wertvoll, da sie die Fähigkeit besitzen, das ·
009.8 IQ/17 53
Nervensystem zu beeinflussen, insbesondere auf Grund ihrer zentralen Effekte, wie einer analgetischen, sedativen
und Antihustenwirkung und in bestimmten Fällen ihrer Fähigkeit,
der Wirkung von narkotischen Drogen entgegenzuwirken und auch ihrer Beruhigungewirkung auf die periphere
autonome Neryenfunktion.
Das erfindungegemäße Verfahren zur Herstellung der oben
angegebenen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze besteht darin, daß eine Verbindung der
Formel ' ■' v
Ib
MeO
worin E, E1, Y und Z die oben angegebene Bedeutung zukommt,
und X ein Chloratom darstellt, wenn Z eine Carbonylgruppe
ist und eine p-Toluolsulfonatgruppe darstellt, wenn Z eine
Methylengruppe ist,, mit der entsprechenden Aminoverbindung
0 09810/1753
der Formel KHR9R,, NHR5.R*.NHR5. oder ΗΪΓ ■ χ c HH,
25 3 2 ^CH^CH^-
je nach dem Wert von η und der Bedeutung der Reste R«
und R~, wie oben definiert, die für die herzustellende
Verbindung erforderlich ist,umgesetzt wird, wobei die
Reaktion unter geeigneten Bedingungen zur Herstellung
des gewünschten Produktes durchgeführt wird, worauf gegebenenfalls
die Verbindung in ein pharmazeutisch ver—
trägliches Salz überführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Y = endo-Itheno-,
Z = Garbonylgruppe und η = 1, in denen weder Rg
noch Ri, eine Amino- oder subst. -Aminogruppe darstellen,
d.h. die Amide der allgemeinen Formel
MeO
aus JSs^erit^^^ Formel
0 0981CT/17 53
KeO
III
hergestellt werden. Die Herstellung dieser Ester wird in
der britischen Patentanmeldung 25735/65 beschrieben. Die
Ester III werden über die freien Säuren in die entsprechenden
Säurechloride überführt, aus denen die Amide II durch Umsetzung mit Aminen MHpH, hergestellt werden.
Sie analogen bis-Amide, d.h. die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin η = 2 ist, werden aus diesen Säure chloriden durch Heaktion mit Diaminen (HNH2 )2· IU oder
HIi UH erhalten.
/τετ fTX '
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Y = endo-Äthenogruppe
und Z = Carbony!gruppe, in denen entweder
B2 oder R, eine Amino- oder subst.-Aminogruppe darstellen,
GG9810/T7S3
-τ-
620210
d.h.« die Hydrazide der allgemeinen lormel II, können duroh
Umsetzung der oben erwähnten Säurechloride mit einem Überschuß
der Hydrazine HHB2R* hergestellt werden. Die Hydrazide können außerdem durc^^msetzung der Beter III mit
einem großen Überschuß der HydrasineHNH2 R3 hergestellt
werden.
Die Amine der allgemeinen formel
HeO
HeO
IV
-R-
können duren Reduktion der Amide III, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid,
hergestellt werden. Die analogen bis-Amine werden in ähnlicher Weise aus den bis-Amiden erhalten* V
009 810/17 53
Die Amine der allgemeinen Formel IV können ebenfalls
durch Umsetzung der Alkohole der allgemeinen Formel
HeO
MeO
CH2- OH
- R-
mit p-Toluolsulfonsäurechlorid unter Bildung vonp-Toluolsulfonsäureestern
(Tosylestern) und anschließende Umsetzung derselben mit den Aminen HNRgH, hergestellt werden.
Die analogen bis-Amine werden ähnlich aus diesen Tosylestern durch Umsetzung mit den Diaminen (HURp J?*** erhalten..
Die Alkohole V werden durch Reduktion der Ester III, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R = H,
Y eine endoltheno-," Z eine Methylen/und η ■·■! ist, d.h.
Verbindungen der allgemeinen Formel
009810/1753
162021G
κ - a«
HeO
Vl
können durch Entmethylierung der obigen Verbindungen VII
mit einem Alkalihydroxyd in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Diäthylenglykol, bei Temperaturen wenig oberhalb 2000O hergestellt werden» Die analogen entmethylierten
bis-Amine können in ähnlicher Weise aus den bis-Aminen
erhalten werden« ·
Der größte Teil dieser Amine und Amide kann au den entsprechenden
6il4-öndoÄthanoderivaten unter Verwendung
eines PaHadium-Kohlekatalysatars sowie mit Raney-Nickel-EatalysatQr
hydriert werden. Das letztere Verfahren
ist natürlich nur zur Herstellung der jeniger Verbindungen
der obigen Formel anwendbar, in denen die Substituenten
an &en beiden Stickstoffatomen keine Gruppen enthalten,
die unter diesen Reduktionebedingungen angegriffen
werden*
009810/1753
Die Amide, Hydrazide und Amine, welche die 6s14-endoÄthano-'
Gruppe enthalten, können nach den oben erwähnten Verfahren aus den 6:14-endoÄthanoestem hergestellt werden, deren
Herstellung wiederum in der britischen Patentanmeldung 23733/65 beschrieben ist. .
"\ - _ Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
6, H-endoÄthenotetrahydrothebain-T-carbonsäure-hydrophlorid
200 g öYH-endoÄthenotetrahydrathebain-T-carbonsäureäthylester
wurden auf einem Dampfbad 3 Stunden mit wässriger HCl (500 ml konzentrierte HCl, 500 ml Wasser) erhitzt.
Die Lösung wurde noch heiß filtriert. Auf dem Piltrat
schiedsisich beim Abkühlen weiße Kristalle ab, die abfiltriert
und gut mit eiskaltem Wasser gewaschen wurden. Die
erhaltene Säure wurde in heißfcm Wasser gelöst und mit Kohle
behandelt. Uach dem Filtrieren und Abkühlen erhielt man
160 g eines Produktes vom P - 246 bis 2470C
Analyse C22H25OjH-HOL. 1/2 H2Q-Berechnet;
C 61,6} H 6,4$
Gefunden s 61 »2 6,736
Gefunden s 61 »2 6,736
009810/1753
Die freie Aminosäure wurde durch kontinuierliche Ätherextraktion
aus einer wässrigen Lösung des Hydrochlorids,
die auf pH 6,1 eingestellt war, erhalten. Auf diese Weise
fiel sie in Form von Prismen vom F « 2300O aus Äthanol
Analyse C22E25O5N 1 1/2 HgO
Berechnet: C 64,45 H 6
Gefunden : 64,65 β
Berechnet: C 64,45 H 6
Gefunden : 64,65 β
B ei s ρ ie 1 2
7-Chlor car"bonyl-6,14-endoätheno^tetrahydro thebain-hy-dro Chlorid
6,14-endoÄth^notetrahydrothebain-7-cärbonsäure-4iydrochlprid
(70 g), wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und in
einem Vakuumofen bei 1200C getrocknet, wurden in 200 ml
trockenem Benzol verrührt und ait Eiswasser gekühlt, während
langsam 25 ml Oxalylchlorid zugesetzt wurden. Hier- '
bei wurde xmter ieuehtigkeiteausschluB gearbeitet. Nach
der Zugabe des Oxalylchlorids wurde die Reaktionsmisehung
auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Hierbei wurde HCl
entwickelt, und_ die Eeaktipnsmis«hung wurde über Nacht
stehen gelassen, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Benzol, HCl-GaB und überschüssiges Oxälylehlorid wurden
0 0 9810717S3
im Teilvakuum bei etwa 4O0C abgezogen. Weiteres Benzol
wurde zugesetzt und das Verfahren wiederholt. Die verbliebenen
flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck bei 900C entfernt. Ein weißliches Produkt von konstantem
Gewicht ergab sich bei der Wiederholung dieses Verfahrens. Ausbeute/ 70 g.
Analyse C22H24°4N C1*HC1
Berechnet! Cl 16,2?» Gefunden : Cl 16,1$
6,14-endoÄtheno--7-aminocarbönyltetrahydrothebain
Einer Aufschlämmung von 7-Chlorcarbonyl-6, H-endoäthenotetrahydrothebain
(hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in wasserfreiem Äther wurde tropfenweise
überschüssiger 0,880 Ammoniak zugesetzt. Die Anfangsreaktion war sehr heftig. Dann wurde das Produkt abfiltriert,
mit wenig Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristalli- '
siert unter Bildung von Prismen vom 3? = 1200C.
Analyse G22H26li2°4'Ii20
Berechnets C 66,0; H 7,0$
Gefunden : 66,0 6,"
009810/1753
B e !spiel 4
6,14~endoÄtheno-7-aminomethyltetrahydrothebäin
5 g des Amids von Beispiel 3 in 25 ml Tetrahydrofuran
wurden zu einer, rückflußsiedenden Aufschlämmung Von 2,4 g Mthiumaluminiumhydrid (5 Äquivalente) in 100 ml Tetrahydrofuran
gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt und vorsichtig mit gesättigter wässriger NatriumkaliumtartratlöBung
zersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen lösungen wurden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Methanol umkristallisiert,
wobei 3»5 g Prismen vom F = 2TO0O erhalten
wurden.
Analyse ' CggHggITgO^^gO
Berechnet! C 65,1; E 7
Gefunden. $ 64|6 7
Berechnet! C 65,1; E 7
Gefunden. $ 64|6 7
Dihydrochlorid F = 2400O.
Analyse Ö22H28N2°3 * 2^01* 2H2°
Berechnet: C 5514; H 7»1" jt
Öefünden 55,8 7,1?δ.
Berechnet: C 5514; H 7»1" jt
Öefünden 55,8 7,1?δ.
00081071753
Beispiel 5
6,1 ^-endoÄtheno^-dimethylaminocarbonyltetrahydrothebain
Eine Aufschlämmung des Säurechlorids von Beispiel 2 in
wasserfreiem Äther wurde langsam mit überschüssigem Dime thylamin versetzt. Dann wurde Wasser zugesetzt, die
Mischung kontimerlich mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte
wurden eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert zu Prismen vom Ϊ » 125 ·
Analyse C24H30IT2O414H2O
Berechnet: C 67,15 H 7,5$ *
Gefunden ; 66,8 7,6#
6, H-endoÄtheno-7-dimethylaminomethyltetrahydrothebain
22,5 g des Amids von Beispiel 5 wurden langsam zu einer
gerührten Aufsehlämmung von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Außenkühlung
gegeben. Die Mischung wurde langsam zum Rückfluß erhitzt
und 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung gekühlt und mit 9 g Wasser (d.E. 2 g Wasser für je .1 g
eingesetztes Lithiumaluminiumhydrid), dem Tetrahydrofuran
003810/1753
zugesetzt war, verdünnt. Die Mischung wurde filtriert,
dem Filtrat Kohle zugesetzt»die Lösung filtriert und mit
Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft, das zurückbleibende öl mit Wasser durchgerieben
und die feste Base getrocknet. Ausbeute« 11,8 g vom
P = 50 bis 52°. 12,5 g Dihydrochlorid vom P «235 bis
238° wurden erhalten.
Analyse
Berechneti O 61,5s H 7f3i K6,0$
Gefunden s 62»J 7,1 5*7^.
Bei sp i e 1 7
6,14-endoÄ^theno-7-dimethylaminomethyltetrahydrothebainmethochlorid
: ;
In eine Losung von 1>35g des Amins von Beispiel 6 in
trockenem Äther, der auf >-3Q° gekühlt war, wurde langsam
Methyl chloridgas eingeleitet.. Nach 3wöchigem Stehen der
Mischung bei Zimmertemperatur wurde die Mischung filtriert.
Das Produkt wurde mit Äther gewaschen und getrocknet und
ergab 0,58 g vom £ = 277 Ms 278°. : .
Analyse 02
Berechnet: C 67,2j K 799i H S,5
Gefunden s 65,5 7ä6 6,2
OÖ98I0717S3
Beispiel 8
6,14-endoÄtheno-7-dimethyl8JBlinomethyltetrahydrothebainmethjodid
Die Herstellung erfolgte durch. Zusatz von Methyljodid zu
einer lösung des Amins von Beispiel 6 in Äther· Das Produkt wurde aus Äthanol in Form von Prismen vom P - 2920O
umkristallisiert.
Analyse C24 H32li203#CH3J
Berechnet: C 55,8; H 6,6$
Gefunden ι 55,8 6,6$.
Berechnet: C 55,8; H 6,6$
Gefunden ι 55,8 6,6$.
6,14-endoÄtheno~7-dimethylaminömethyltetrahydrooripavin
13,4 g der Base von Beispiel 6 wurden zu einer Lösung von 33 g Kaliumhydroxyd in 160 ml Diäthylenglykol, die unter
einer Stickstoffdecke bei einer Temperatur in der Größen Ordnung von 20O0O am Rückfluß kochte, gegeben. Dann wurde '
die Temperatur allmählich auf 2280G erhöht und die Mischung unter heftigem Rühren unter einer Stickstoffdecke
gekocht, bis eine mit dem Zehnfachen ihres Volumens wasserverdünnte Versuchsprobe eine homogene lösung ergab.
009810/17 53
BAD
';■■■■■■ V - 17 - 162Q2101
Die Mischung wurde in eine gesättigte Aairaoniumchloridlösung
ausgezogen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem
Chlorwasserstoff versetzt. Das Dihydrochlorid wurde durch
Zusatz von Äther gefälltund gesammelt. Ausbeute* 10 g,
P «224 bis 226°.
Analyse C23H30N2O3^HCl, 3H2O
Berechnet;G 54,3? H 7,5i tf 5,5 j Cl 13,9#
Gefunden : 54,5 7,4 5,3 13,79$
B e i a ρ i e 1 TO
6,14-endoÄtheno-7-diä■fellylaminocarbonylt etrahy drothebain
11 g des Säurechlorids von Beispiel 2 wurden langsam unter gutem Rühren zu 10 ml Diäthylamin in 100 ml Wasser
gegeben» Die Mischung wurde auf 40° erhitzt. Beim Abkühlen
wurde das Produkt abfiltriert, gut gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5 g vom 3? » 175 bis 176°.
Analyse Ö2^34N2°4 '
Berechnets C 71,1; H 7,8; H 6t4#
Gefunden : 71,3 7,8 6,596.
009810/1153
Beispiel 11
6,14-endoÄtheno-7-diäthylaminomethyltetrahydrothebain
Das Amid von Beispiel 10 wurde nach dem Verfahren von
Beispiel 6 reduziert. Das Produkt hatte einen P » 118
bis 119°.
Analyse C26H36N2°3
Berechnet; C 73*5? H 8,5J .N-'6,6^
Gefunden : 73»7 8,6 6,656.
B ei s pi el 12
6,14-eiidoÄtheno-7-cyclohexylaminocarbonyltetrahydrothebain
8,8 g des Säurechlorids von Beispiel 2 wurden mit 2 g
Cyclohexylamines g Triethylamin und 100 ml trockenem Benzol 2 Stunden, erhitzt. Benzol und überschüssiges Triäthylamin
wurden abdestilliert und der erhaltene Peststoff aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt
4,5 g vom P =97 bis 98°.,
Analyse C28H36ir2°4
Berechnet: C 72,3 J H 7,8j IT 6,0?ί
Gefunden : 72,3 7,8 6,1?6.
009810/1753
BAD ORIGINAL
~ 19 V
1Β20210
Be i s ρ i e 1 13
6,14-endoA'theno-7-cy clohexylaiainome thyltetrahydrothebain
14g des Amids von Beispiel 12 in trockenem Dioxan wurden zu einer Auf schlämmung von 2,3 g Iiithiumaluminiumhydrid
in trockenem Dioxan mxter Rühren und Außenkühlung
gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
gekühlt und mit 4,6 ml Wasser in Dioxan langsam
unter Rühren und Kühlen versetzt. Die Mischung wurde filtriert
und das Piltrat zurSrockne eingeengte Das Produkt
wurde aus wässrigem .Methanol und dann unter Kohlezusatz
aus Methanol umkristallisiert« Man erhielt 3» 9 g einer
Base vom Y = 203 bis 204°♦ . '
Analyse ;. ^28^38^2^3 ·
Berechnet χ G 74» 6 J H S95 J H 6 s
Gefunden j 74,2 ' 8|5 6»
Beispiel 14 " ·, :
6 j 14- endoAtheno-7-pr opylajninocärbonylt etr ahy dro thebain
Dieses wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 unter
Verwendung von Propyiamin hergestellt. Das Produkt liatte
einen P = 97 bis 100°.
009810/1753
Analyse C25H32N2°4
Berechnet; C 70,7i H 7,6; N 6,6$
Gefunden t 70,0 7,4 6
Beispiel 15
6,14-endoÄtheno-7-propylaminoraethyltetrahydrothebain
13 g des Amide von Beispiel 14 in trockenem Dioxan wurden au einer Aufschlämmung von 2 1/2 .g Lithiumaluminiumhydrid
in trockenem Dioxan unter Rühren und Außenkühlung zugegeben. Die. Mischung wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
gekühlt, langsam mit 5 ml Wasser in Dioxan unter Rühren und Kühlen versetzt. Die Jiischung wurde filtriert, dem
Piltrat wurde Kohle zugesetzt, die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt« Man erhielt 6 g
des Dihydrochloride vom P β 173 bis 175°.
Analyse· C25H34li2°3 ·
Berechnet* C 59,8j H 7,6? ΪΓ 5,9$ Cl 14,1$
Gefunden j. 59,5 7,7 5,5 13,
Beispiel 16
6,14-endoÄ" theno-7-propylaminomethyltetrahydrooripavin
Die Herstellung erfolgte aus der Base von Beispiel 15
nach dem Verfahren von Beispiel 9· Das Produkt hatte
• "00981071753
einen Ρ = 205 bis 207°.
| Analyse | σ | 24*32® | 2°3 · | 2H2O |
| Berechnett | C | 66,6 | ί H | 8,4; »" |
| Gefunden : | 66,1. | ■- . -.-. | 8,0 | |
| B e i s ρ i | e I | 17 | ||
6,14-endoÄtIleno-7-diisopropylaIninocarbonyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung von Diisopropylamin, Das Produkt
hatte einen 2 = 184,5 bis 185,5°*
Analyse Sfts^i '
Berechnet: C 72,0; H 8,2? Ii 6,0$
Gefunden : 71,9 8,2 5»9#.
B e i s ρ i e 1 ."■".- 18 ·
6,14-endoA! theno^-diisopropylaminoäthy Itetrahy dr othebain
Die Herstellung erfolgte aus dein Amid von Beispiel
nach dem Verfahren von Beispiel 6. Das Produkt hatte einen
F'« 106 bis 109°.
Analyse
-Berechnet: α 74,2? H 8,91 If 6,2$
Gefunden ι 75,8 8,8 6,25$.
■".■■' 0O981O/T753
Beispiel 19
6,14-endoÄtheno-7-di-n-butylaminocarbonyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach, .dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung von Di-n-butylamin. Dae Produkt hatte
einen F ■ 132 bis 133°.
Analyse "C30H42N2°4
Berechnet: C 72,8} H 8,6; N 5,
Gefunden : 72,7 * 8,6 5>
B e i s pie I 20
6,14-endoÄtheno-7-di-n-butylaminomethyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus dem Amid von Beispiel 19 nach
dem Verfahren von Beispiel 6. Das Produkt hatte einen P = 95 bis 100°.
Analyse C3OH44N2°3 * H2° ·
Berechnet: C 72,2} H 9,3} Ii 5,6?6
Gefunden : 71 »6 9,0 5,75^.
Beispiel 21 '
6,14-endoÄtneno-7-dicyclohexylaminocarbonyltetrahydro
thebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung von Dicyclohexylamin. Das Produkt
009810/1753
hatte einen P ä 212 bis 214°.
Analyse C34H^2O4 V
Berechnet* C 74,9? H 8,4-ϊ Κ 5»ί?έ
Gefunden ί 74,9 8,2 5,0$.
B e i a t> i e 1 22 ■.".; ;
6 f 14-endoÄtheno-7-dicyclG^
35ie Herstellung erfolgte aus dem Amid von Bei spiel 21
nach dem VerfaLhien von Beispiel 6* Das Produkt war ein
Analyse Ο34
Berechneti <Gf 76,6j -H
Gefunden s 76,0 :
Berechneti <Gf 76,6j -H
Gefunden s 76,0 :
B e i s fi i el 23 : / : ; ;
6,14-endoÄtheno-7-n-butylalninocarbonyltetral^äröröthebain
Hie Herstellung erfolgte naeSi^ dem Verfahreii^ τοη Beispiel
Ί 2 unter Verwendung von Butylamin· Bas Prodiifet hatte als
Hydrocnlorid einen ϊ~ 165 bis 170°*"
Analyse, Ö26H34K2<*4 ♦
Berechneti ö 65,7; H 7t45 K 5,
Gefunden ί 65,7 ?»4· 5,
009810717&3
Beispiel 24
6,14-endoÄ theno-7-n-butylaminoinethyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus dem Amid von Beispiel 23
nach dem Verfahren von Beispiel 15. Das Produkt war
ein Öl. .
ein Öl. .
Analyse G26H36li2°3 * T 1/2 H2°
Berechnet: O 69fOj E 8,6; H 6,2}t
Gefunden s 68,7 7,9 6,0$.
Gefunden s 68,7 7,9 6,0$.
Beispiel 25
6,H-endoÄtheno^-dimethylaminoäthylaminomethyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus 3 g eines nach dem Verfahren
von Beispiel 12 unter Verwendung von Dime thy läthylendiamin
hergestellten Amids und 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Dioxan nach dem Verfahren von Beispiel
15. Die erhaltene freie Base wurde in 1,5 g eines zerfließenden Trihydrochlorids überführt.
Analyse °26H37ii3O3 "
Berechneti C 55,1j H 7,5; JS 7,
Gefunden j 55»4 8,1 7,
009810/17 53
B ei spiel 26
6,14-enaoÄtheno-7-(4-chloranilinomethyl)-tetraliydro^
6,14-enaoÄtheno-7-(4-chloranilinomethyl)-tetraliydro^
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren von
Beispiel 12 unter Verwendung von 4-Ghloranilin hergestellten Amid nach dem Verfahren von Beispiel 15* Das Produkt
hatte einen P = 72 bis 74°.
Analyse C28H3 ^i2O5Cl .1/2 H2O
Berechnets C 68,9 j H 6,6; N 5,
Gefunden: 69,1 6>7 5»
B e i s ρ i el 27
6,14-endoÄtheno-7-( 2,4«di chlorani linome thyl) -1 e tr.ahy dr othebain
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren von
Beispiel 12 unter Verwendung von 2,4-Dichloranilin hergestellten
Amid nach dem Verfahren von Beispiel 15. Das Pro dukt hatte einen P =.75 bis 780C, .
Analyse -
Berechneti C 65,5f H 5,9; f
Gefunden t 65,4 6f2
00981Q/t753
B e i s ρ i e 1 28
6,14-endoA" theno-7- (4-chlorbenzylaminocarbonyl) -tetrahydro
thebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung von 4-Chlorbenzylamin» DaB
Produkt hatte einen F = 165 bis 1660C.
Analyse C29H31N2O41Cl
Berechnet; C 68,7? H 6,2; N 5 Gefunden t 68,5 6,2 5
Berechnet; C 68,7? H 6,2; N 5 Gefunden t 68,5 6,2 5
Beispiel 29 .
6,14-endoÄtheno-7-(4-Ohlorbenzylaminomethyl)-tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus dem Amid von Beispiel 28
nach dem Verfahren von Beispiel 15. Dae Produkt hatte
einen P= 135 bis 136°0·
Analyse C29H33li2O3G1
Berechnet: C 70,6? E 6,8j N 5,7i 01 T9ZiL-Gefunden
ί 70,6 6,8 5,6 7,1?6.
Bei sp i e 1 30
6,14-endoÄtheno-7- (N-me thylanilinojcarbonyl) -tetrahydrothebain
009810/1753
I..620210-
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel 12 unter Verwendung von H-Methylänilin. Das
Produkt hatte einen ?■ « 180 bis 1810C»
Be i s p.i e 1 31
6,14-endoilth«no-7-Cl!r^metnylaxiilinomethyl)-te1;rahydrb^
thebain
Die Herstellung erfolgte aus dem Amid von Beispiel 30
nach dem Verfahren v.on Beispiel 6. Das Produkt hatte
einen; F= 162 bis 166°G.
Analyse ^29^34^2^3
Berechneti C 75,9} H ?;5f ·
Gefunden s 75,7 7»596-
Beispiel 32
6,14-endoÄtheno-7- (If-isoamylanilino carbonyl) ^tetrahydrothebain
- \ ■ \
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung yon ii^lsoamylanilins Das^ Produkt
hatte einen F= 160 bis °
009810/17 S3
Beispiel 33
6,H-endoÄtheno-7-(N-isoamylanilinomethyl)-tetrahydro
thebain
Die Herateilung erfolgte aus dem Amid von Beispiel 32
nach dem Verfahren von Beispiel 6. Das Hydrochlorid hatte einen F = 137 bis 1450C.
Analyse G33H42N2°3 * 2HG1 ' 2H2°
Berechnet: C 63,6; H 7,
Gefunden : 64,0 7»
Beispiel 34
6,14-endol theno-7- (li-me thylcyclohexylaminomethyl) -tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren von
Beispiel 12 unter Verwendung von N-Methylcyclohexylamin
hergestellten Amid nach dem Verfahren von Beispiel 6, Das Produkt hatte einen ϊ1 β 143 bis 1440C
Analyse °29Η4Ο1ί2Ο3 ·
Berechnet* C 74,9; H 8,7; # 6,0^
Gefunden ί 74,8 8,7 6,O?6.
G 0 9 810/1753
B ei s
ν
i e 1 55
6, 14-endoÄthenö-7- (dibenzyiaminomethyl) -tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren von
Beispiel 12 unter Verwendung von Dibenzylamin hergestellt ten Amid nach dem Verfahren von Beispiel 6. Das Produkt
hatte einen B1 = 50 bis 520C. .
Analyse ^^(ftS
Berechnett C 78,8; H ?93; N 5, t$6
Gefunden $ 79,0 7,4 5,1$.
B eis ρ ie 1 36 :
6,14-endoÄ theno-7- (N-aiethylcyclopentylaminomethyl) -tetrahydro
thebain .
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren von
Beispiel 12 unter Verwendung von N-Methyleyclopentylamin
hergestellten Amid nach dem Verfahren von Beispiel 6. Das Produkt hatte einen F = 152 bis 1530C.
Analyse- C2ÖK381I2% ■
Berechnet« C 74,6j H 8,5? 'S 6,29t
Gefunden 74,8 8,5 6
0OQf1Ö/17
Beispiel 37 '
6,14-endoÄtheno-7-- (pyrrolidinocarbonylj-tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung von Pyrrolidin» Das Produkt hatte einen P = 218 bis 219°C.
Analyse C26H32N2^4
Berechnet! C 71,5; H 7,4; N 6,4# Gefunden s 71,8 7,4 6,456.
B e i s ρ i e 1 38
6,14-endoÄtheno-7-(pyrrolidinomethyl)--tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus dem Amid von Beispiel nach dem Verfahren von Beispiel 6. Das Produkt hatte
einen P = 59 bis 60pC.
Analyse C26H34li2°3
Berechnet: C 73,8| H 8,1; H
Gefunden : 73,8 8,1
Beispiel 39
6,14-endoÄtheno-7- (K-me thylTjutylaminomethyl) -te trahy dr
thebain
009810/1753
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren von
Beispiel"12 unter Verwendung von N-Methylbutylamin hergestellten Amid nach dem Verfahren von' Beiepiel 6. Das
Kydrochlorid hatte einen E =163 bis 1650C*
Analyse C27H38N203 * 2HG1
Berechnet: C 63,3i H 7,9j N 5,5j 01 13>8#
Gefunden : 61,7 8,1 5,5 15,2$.
B e is -pie I Ί-.; 40 ^
6 91 ^.-endoÄtheno-?- (iT'-methyl.-sec ,«-butylaminomethylj-tetrahydrothebain
. , ; '
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren γαηι
Beispiel 12 unter Verwendung von N-Methyl-sec.-butylämin
hergestellten Amid nach dem Verfahren von Beispiel 6» Das
Hydrochlorid hatte einen P = 163 bis 1660O,
Analyse C27H38N2O5 . 2HCl . 4H2O
Berechnet: C 55,5} H 8,3; N 4,8^ .
Gefunden : 55,6 8S2 4,6?S. V
Beispiel 41 _
N,U1-Bis-(7-carbonyl-6,14-endoäthenotetrahydrothebain)-hexamethylendiamin
0 :-..
0 09810/1753
11 g wie in Beispiel 2 beschrieben hergestelltes 7-Chlorcarbonyl-6,14-endoäthenotetrahydrothebain
wurden mit 1,45 g 1,6-Hexamethylendiamin und 5 g Triäthylamin in 150 ml
trockenem Benzol erhitzt. Das Benzol wurde abdestilliert ' und der Rückstand in Wasser gegeben« Da& Produkt wurde abfiltriert,
gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auebeute: 8,8 g vom P » 202 bis 203°C.
Analyse C50H62N4O8
Berechnet: C 7Ο,9ϊ Η 7,4? U 6,6$
Gefunden ί 71,3 7,5 6,3$.
Beispiel 42
N,Nf-Dimethyl-N,N' -bis-^-methyl-ö,14-endoäthenotetrahydrothebain)-hexamethylendiamin
Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung von 2 g eines
durch Reduktion des Amids von Beispiel 41 nach dem Verfahren von Beispiel 15 hergestellten Amins, gelöst in
trockenem Äther, mit überschüssigem Methyljodid bei Zimmertemperatur
im Verlauf mehrerer Tage. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute· 1,5 g Dihydrojodid vom P =190
bis 191°.
"009010/17 53
Analyse
Berechnet: O 56,6; H 6,6; N 5 ,-.If J 23,O#
Gefunden: 53,6 6,6 5,1 23,2#»
B e i a ρ i e 1 43
K-AlIy 1-6", 1 ^endoäthenotetrahydronorthebain-T-carbonsäüre-hydrochlorid
50 g N-Allyl-6,H-endoäthenotetrahydronorthebain-7-carbonsäureäthylester
(hergestellt nach britischer Patentanmeldung 23733/65) wurden 3 Stunden auf dem Dampfbad mit
wässriger HCl (250 ml konz.HCl, 250 ml Wasser) erhitzt.
Beim Abktihien schieden sich aus dem Filtrat weiße Kristalle
ab, die abfiltriertj, gut mit eiskaltem Wasser gewaschen
und getrocknet wurden. Ausbeute: 37?7 g eines
Produktes vom ϊ1 = 195 bis 199°·
B e is ρ i el 44
Ϊί-Allyl-7-chlorcarbonyl-6,14-endoäthenotetrahydronorthebain-hydro
chlörid . r
24 g wie in Beispiel 43 beschrieben hergestelltes N-AlIy
1-6,14-endoäthenote.trahydronorthebain-7-carbonsäure-
v- -
hydrochlorid in 200 ml Ghloroform wurden bei Zimmertemperatur
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von
9810/1753
30 ml Oxalylchlorid in 50 ml Chloroform versetzt. Die
Mischung wurde 6 1/2 Stunden zum schwachen Sieden erhitzt, Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand Mt
Äther gewaschen. Ausbeutet 23 g·
Analyse Ο^Ι^γΟ^ΝΟ*
Berechnet s Cl 15,3?£
Gefunden : 14,556. ·
B ei sp i e 1 45 *
N-Allyl-6,14-endoätheno-7-morphoiinocarbonyltetrahydro~
northebain
23 g N-AlIy1-7-chlorcarbony1-6,14-endoäthenotetrahydronorthebain-hydröchlorid
wurden mit 50 ml Horpholin behandelt. Nach lOminütigem Erwärmen auf einem Dampfbad
wurde die Mischung in 500 ml Wasser gegossen. Der gummiartige
Niederschlag wurde nach Waschen mit Wasser.unter Dekantieren fest. Ausbeute: 20 g. Eine aus Äthanol umkristallisierte
Probe hatte einen F = 136 bis 1380C,
Analyse °28Η34ΙΓ2Ο5
Berechnet: C 70,3 j H 7,2j IT 5,9?4
Gefunden : 70,1 7,2 5,95ί.
009810/1753
B e i s pie 1 46
N-Allyl-6,14-endoätheno-7--morpholinomethyltetrahydronorthebain-."·
(a) Eine Lösung von 1,8 g des Amids von Beispiel 45 in
20 ml trockenem iDetrahydröfuran wurde zu einer Aufschlämmung
von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml trockenem
Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung 4 1/2
Stunden zum Rückfluß erhitzt..Die Mischung wurde gekühlt
und vorsichtig mit einer gesättigten wässrigen Lösung von
Natriumkaliumtartrat zersetzt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt und die wässrige Schichtmit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen wurden ,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedämpft, und der
Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. 0,7 g
Rohprodukt wurden zweimal aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und ergaben 0»16 g eines Produktes vom P=
160 bis.-1610O. - ' ^
Analyse ^oeß-ztßnQA
Berechnet ί G 72,4f H 7*β; IT 6,
Gefunden : 72»1 >■, 7»9 5>
(b) Eine Lösung von 50 g H-Ällyl-6,14-endoäthenotetrahydronorthebain-7-carbonsaureäthylester
in 350 ml trockenem letrahydrofuran. wurde langsam zu einer gerührten Mischung
009810/1753
von 6,25 g lithiumaluminiumhydrid in 250 ml. trockenem
Tetrahydrofuran gegeben, und die erhaltene*Mischung
wurde 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung vorsichtig
mit einer gesättigten wässrigen lösung von Natriumkaliumtartrat
zersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht fünfmal mit je 100 ml
Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft und das Produkt aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 34,7 g N-Allyl-6,14-endoätheno-7-hydroxylmethyltetrahydronorthebain
vom P = 1210C. Eine aus Aceton-Leiehtpetroleum umkristallisierte
Probe hatte einen P = 121 bis 1220O.
Analyse C24H29N04
Berechnet j G 72,9$ Η 7,4ϊ F 3>
Gefunden ι 72,4 7,4 3>
39,8 g N-AlIy1-6,14-endoätheno-7-hydroxymethyltetrahydronorthebain
und 39»8 g p-ToluolsulfonylChlorid wurden in
125 ml Pyridin gelöst,und'die Mischung wurde nach 2tägigem
Stehen bei Zimmertemperatur in überschüssiges kaltes Wasser gegossen und das Ganze auf etwa 5O0C erwärmt. Die
Flüssigkeit wurde dekantiert und durch frisches kaltes
Wasser ersetzt. Das erstarrte öl wurde gewonnen, in EIs-
009810/17 53
essig gelöst, die Lösung.verdünnt, mit1 Kohle behandelt
und das Produkt "durch Alkalis chinachen mit Ammoniak gewonnen. Kristallisation aus Methanol ergab 44 g N-Allyl-6,14-endoätheno-7-p-toluolsulf
onyloxymethylt e trahy dr onorthebain vom F = 110°.
| Analyse | C | 67 | 5N0 | 6s | 6,4i | ί S | 5, |
| Berechnet; | 67 | ,7; | H | 6,5 | 5, | ||
| Gefunden ϊ | »6 | ||||||
Eine lösung von 10 g dieses Tosylesters in 50 ml Morpholin
wurde 4 1/2 Stunden zum Bückfluß erhitzt. Nach Abziehen
von etwa 15 ml überschüssigen Morpholins bei vermindertem
Druck wurde der Rückstand in überschüssiges Viasser gegos sen
und der Niederschlag gesammelt. Die Umkristallisation
aus wässrigem Äthanol ergab 6,8 g des Produktes vom I1 =
1590G. Das Produkt war mit dem nach Verfahren (a) hergestellten
identisch, wie durch Dünnschichtchromatographie, Hischschmelzpunkt und InfrarotSpektrum bestätigt wurde.
B ei s ρ i el" 47
N-Allyl-6,14-endoätheno-7- (N-methylanilinomethyl) -t etrahydronorthebain
EineMischung von 6,06 g des Tosylesters von Beispiel
46 (b) und 12 ml IT-MethylaniliiL wurde unter Stickstoff 11
009810/17B3
Stunden im ölbad auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen wurde
Natronlauge zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde bei einem auf 0,1 mm verminderten Druck 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt,ä8d überschüssiges
Methylanilin zu entfernen. Der glasige Rückstand wurde
in Äther gelöst und mit 2n Salzsäure (2 χ 15 ml) extrahiert.
Beim Stehen der saueren lösung schieden sich 0,25 g Kristalle ab, die verworfen wurden. Die Lösung '·
wurde mit Kohle behandelt, filtriert, mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert und die Extrakte
eingedampft. Der wacheartige Rückstand wurde über einer Aluminiumoxysäule chromatographiert und mit Benzol-Äthanol
eluiert. Das Produkt wurde weiter gereinigt durch Auflösen in Säure, Behandlung mit Kohle, Alkalischstellen mit
Ammoniak und Sammeln. Die !Trocknung ergab 0,96 g vom P « 48 bis 500C.
Analyse °3iH36li2^3 * l/2&2Q
Berechnet: C 75,4} H 7,6? N 5,73* Gefunden : 75,4 7,3 5,9#.
Berechnet: C 75,4} H 7,6? N 5,73* Gefunden : 75,4 7,3 5,9#.
Beispiel 48
K-AlIy1-6,14-endoätheno-7-n-propylaminomethyltetΓahydronönjiaebain
009810/1753
Eine Mischung von 4 6 des iosylesters von Bei spiel 46(b)
und 20 ml n-Propylamin wurde 72 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Propylamin wurde verdampft, wässrige
Natronlauge zugesetzt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Me Chloroformextfakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet-und verdampftv. Das zurüqkbleibende Öl
wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt ,
filtriert, alkalischgestellt und mit Äther extrahiert.
Die ,Ätherextrakte wurden getrocknet« mit ätherischer HCl
behandelt und das feste Hydrochlorid gesammelt» 20minütiges Kochen des Peststoffes in 100 ml Aceton ergab einen
kristallinen Niederschlag, der zweimal durch Ausfällen mit
Äther aus Lösung in Methanol kristallisiert wurde. Das
Produkt wurde dann über Phosphorpentoxyd 5 Stunden bei
100°ö und 0,5 mm Druck getrocknet. Man ernielt'- so 0,79 g
DihydroChlorid vom P = 183 bis 0
Analyse
Berechneti C 61,4i H 7,6j Cl
Gefunden j 6tvi * 7,5
B e i s ν te 1 49 ' ; ■
N-Allyl-7-benzylaminomethyl-6^^/14-endoäthenptetrahy dro
northebain
098J0/17
10 g des foe-liters von Beispiel 46(b) wurden 19 Stunden
bei 13O0C mit 20 ml Benzylamin erhitzt. Überschüssiges
Benzylamin wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Natronlauge gewaschen
und dreimal mit Äther extrahiert. Die getrocknete Ätherlösung wurde eingedampft und der Rückstand in warmer 2n
Salzsäure gelöst. Aus der gekühlten Lösung schied sich ein Peststoff ab, der aus Äthanol und Petroläther (K 60
bis 80°) umkristallisiert wurde, wobei 6,7 g des Dihydrochloride erhalten wurden. Eine Probe, die weiter umkristallisiert
und dann bei 600C und 0,1 mm Druck über
| Phosphorpentoxyd | 0Si | getrocknet | wurde | , hatte P « 193 C. |
| Analyse | G | H36N2O3 . | 2HCl . | H2O |
| Berechnetί | 64,7; H | 7,Oi | Cl 12,3# | |
| Gefunden s | e 1 | 64,5 | 7,0 | 12,1#. |
| Bei s jp i | 50 |
N-Allyl-6,H-endoätheno^-phenäthylaminömethyltetrahydronorthebain
.
10 g des Tosylesters von Beispiel 46(b) wurden 16 Stunden
bei 13O0C mit 20 ml Phenäthylamin erhitzt. Überschüssiges
Phenäthylamin wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit Natronlauge behandelt und mit Äther
009810/1753
ORIGIMAL INSPECTED
ORIGIMAL INSPECTED
extrahiert. Die Verdampfung der Ätherextrakte, schließlich
bei vermindertem Druck, ergab ein gelbes Glas, welches in verdünnter Salzsäure gelöst wurde. Die Lösung wurde
mit Äther gewaschen, mit Kohle behandelt, filtriert» mi-fc
Ammoniak alkalisch gestellt und der Niederschlag gesammelt.
Das Produkt wurde weiter durch Umwandlung in das Hydrochlorid und Basischstellen, Chromatographie an einer '
Aluminiumoxydsäule unter Elution mit Äthylacetat und
wiederholte Umkristallisation aus Petroläther vom K 4-0
bis 60° gereinigt. Das Produkt bildete aus Nadeln bestehende Eosetten vom F =72 bis 73°.
Analyse · Gjrfi-zf^2®3
Berechnet: O 77,1gH 7,7» N 5,6$
Gefunden : 77,3 7,4 5,7#.
Bei s ρ i e 1 51
Nr-AlIy 1-6, I^endoätheno^-piperidinomethyltetrahydronorthebain
Sine Lösung von 10 g des 3?osylesters von Beispiel 46(b)
in 50 ml Piperidin wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Die Hauptmenge des überschüssigen Piperidins wurde unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Hückstand wurde mit
009810/1753
ORIGINAL
ORIGINAL
Natralauge behandelt und mit Äther extrahiert. Die Eindampfung der Ätherextrakte, zum Schluß unter vermindertem
Druck, ergab ein Öl, welches in verdünnter Salzsäure gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit
Kohle behandelt, filtriert und alkalisch gestellt. Extraktion mit Äther und Eindampfen der Extrakte ergaben
ein bernsteinfarbenes Glas. Das Produkt wurde wiederum in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Äther gewaschen, mit
Kohle behandelt, filtriert, alkalisch gestellt und mit -Äther extrahiert. Die Verdampfung der Ätherextrakte ergab
ein klares Glas, welches über einer Aluminiumoxydsäule
unter Elution mit Äthylacetät Chromatograph!ert
wurde. Das Produkt wurde zweimal aus Petroläther vom K
40 bis 60° umkristallisiert und ergab das kristalline Amin vom P = 930C.
Analyse CggH^gNgO*
Berechnet? C 75,3» H 8,3; N 6,
Gefunden : 75»5 8,2 5,
Be i s ρ i e 1 52
6,14- endoÄtheno-7- (N-äthylanilinome thyl) - tetrahydro thebain
Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren von
Beispiel 12 unter Verwendung von N-Äthylanilin hergestell-
•Q09810/1753
ten Amid nach dem Verfahren von Beispiel 6. Das 9ydrochlorid
hatte einen P = 116 Ms 1180C.
Analyse C3oH36N2O3. ■· 2HC1 · 3H2O
Berechnet: C 61,2} E 7,4;'» 4,9i Cl 12,5$
gefunden : 60,7 7*4 5/1 12
B ei β ρ ie I 55
6,14-endoÄtheno-7-(N-äthylanilinomethyl)-tetrahydrooripavin
9,5 g der Base von Beispiel 52 wurden einer Lösung von 28 g
Kaliumhydroxyd in 200 ml Diäthylenglykol, die bei einer;
Temperatur in der Größenordnung von 190 G unter einer
Stickstoff decke am Bückfluß kochte, zugesetzt.'"'pie Temperatur wurde allmählich gesteigert und die löschung "bei einer
Temperatur in der Größenordnung von 210 bis 2200G
und mit heftigem Rühren unter einer Stickstoffdecke am
Rückfluß gekocht, bis eine Versuchsprobe tiiit dem zehnfachen Volumen Wasser verdünnt eine homogene Lösung ergab.
Dann wurde die Mischung in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung
ausgezogen. Das Produkt wurde abfiltriert, in Äthanol gelöst, Kohle zugesetzt," die Lösung wurde filtriert und äthanOlischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Bei
Ätherzugabe fiel das Dihydrochlorid aus und wurde gesammelt.
Ausbeute: 3,6 g vom Ϊ1= 180 bis 1820C*
0981071753
Analyse Ο29Η34Ν2Ο3 · 2H2°
Berechnet: C 61,4? H 7,1 ί Ν 4,9; Ol 12,5?έ
Gefunden : 61,3 7,5 5,1 12,
Beispiel 54
6 j 14-endoÄtheno-7-morpholinocarbonyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung von Morpholin. Das Produkt hatte einen
P= 200 bis 2Q1QC.
• ■ -
Analyse · C26H32^2°5
Berechnet: C 69,2; H 6,9; IT 6»2#
Gefunden : 68,7 7,0 6,2#.
Beispiel 55
6,14-endoÄtheno-7-morpholinomethyltetrahydrothebain
(a) Die Herstellung erfolgte aus dem Amid von Beispiel
nach dem Verfahren von Beispiel 6* Das Produkt hatte eir
nen P =197 bis 980C.
Analyse C26H34li204
Berechnet: C 71, Ij H 7,8| IT
Gefunden : 71,0 7,5
009810/1753
) 11,5 g 6,14-endoÄtheno-7-]iydroxymetliyltetrahydrothebain,
9g p-Ioluolsulfonylchlorid und 75 ml Pyridin
wurden zusammengebraciit, bei Raumtemperatur über Nacht
stehengelassen und dann in 3QQ ml passer gegossen. Die
wässrige Schicht wurde vom ausgeschiedenen Gummi dekantiert und letzterer zweimal mit Wasser gewaschen und
dann in 150 ml warmer 2n Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen
der Lösung kristallisierten 9,7 g 6,H-endoÄtheno-7-ptoluolsulfonyloxymethyltetrahydrothebain-hydrochlorid
in Form von Prismen vom F = 138 bis 145 0·
Eine Lösung von 1,58 g dieses Tosylester-hydrochlorids
in 7,2 ml Mbrpholin wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht»
Die Lösung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und die
ausgeschiedene Base (0,76 g) gesammelt. Umkristaliisation
aus Äthanol lieferte das Produkt in Form von Prismen vom F= 196 bis 1980G allein oder gemischt mit nach Verfahren
(a) hergestelltem Material.
B e is ρ i e 1 56 ;
6,14-endoItheno-7-piperidinomethyl^tetrahydrothebain
(a) Die Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren
von Beispiel 12 unter Verwendung von Piperidin hergestell-
ÖO't-8 10/17 53
tem Amid nach dem Verfahren von Beispiel 6. Das Produkt
hatte einen F = 149 bis 1510C
Analyse C27^36^2^'3
Berechnet: C 74,2; H 8,3? N 6, Gefunden: 73,2 8,3 6,
(b) Eine Mischung von 5 g des Tosylesters von Beispiel 55
(b) wurde 7 1/2 Stunden mit 26 ml Piperidin zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und in Wasser ausgezogen.
Die ausgeschiedene Base (3,86 g) wurde gesammelt. Ihre
Umkristallisation aus Äthanol ergab 3,13 g eines Produktes
vom Έ s 150 bis 1510C Dünnschichtchromatographie und
Infrarotspektrum ergaben die Identität dieses Produktes
mit dem nach Verfahren (a) hergestellten.
B e i s ρ i e 1 57
6,14-endoltheno-7-piperidinomethyltetrahydrooripavin
Die Herstellung erfolgte aus der Base von Beispiel 56
nach dem Verfahren von Beispiel 53. Die Base hatte einen i1 = 114 bis 116°C Das Hydro Chlorid E β 270 bis 2800C
Analyse C26H34li2°3 * 2^1 * H2°
Berechnet: O 61,1; H 7,6; ϊί 5,4; Cl 13,
Gefunden 60»8 7,5 . 5,4 13,8?έ.
0 0 9810/1753
Be i sp i e 1 58
6, 1 A^endoJltheno-T-anilinomethyltetrahydrothebain
Pie Herstellung erfolgte aus einem nach dem Verfahren '
von Beispiel 12 unter Verwendung von Anilin hergesteil- ,
ten Amid nach dem Verfahren von Beispiel 15· Bae Produkt hatte einen Fe 8Ö bis 820O.
Analyse 028H32N203 * H2°
Berechnet*" C 72,6j H 7,4? K 6fi£ Gefunden 71,2. 7,1 6,2?ί.
Berechnet*" C 72,6j H 7,4? K 6fi£ Gefunden 71,2. 7,1 6,2?ί.
B ei sp i e 1 59
6,14-endoÄtheno-7-methylaminocarbonylt etrahydröthebain
Die Herstellung erfolgte nach^ dem Verfahren ^on Beispiel .
10 unter Verwendung von Methylamin. Das Produkt hätte
einen J= 215 bis 2160C.
Analyse G23H28!r204 *
Berechnet: C 68,2| H 792f H
Berechnet: C 68,2| H 792f H
Gefunden : 68,4 7,5 -
B e i spi e 1 60 ,
6,14*-endoÄtheno-7-hydrazinoearbonyltetrahydrothebain
00 98107175
(a) 11 g des Säurechlorid von Beispiel 2 wurden zu einem großen Überschuß an 99 bis 100#igem Hydrazinhydrat gegeben,
die Mischung wurde erhitzt und 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand aus
wässrigem Methanol und danach aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hatte einen F = 202 bis 203°C.
Analyse <*22H26N3°4
Berechnet* . C i6,6; H 6,9; N 10,6$
Gefunden : 66,1 6,9 10,5#.
(b) 2,5 g 6,i^-endoÄthenotetrahydrothebain-T-carbonsäureäthylester,
15 ml 99- bis 100#igeβ Hydrazinhydrat und
12,5 ml 2-Äthoxyäthanol wurden 18 Stunden am Rückfluß gekocht.
Dann wurde die Mischung abgekühlt und in 50 ml
Wasser ausgezogen. Der Peststoff wurde abfiltriert, in V/asser suspendiert und in Chloroform extrahiert. Die
Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Ausbeutes 1,1 g, F= 197 bis
2010C. DünnschichtChromatographie und Infrarotspektrum
ergaben, daß das Produkt mit dem nach Verfahren (a) hergestellten identisch war.
0 09810/1753
Beispiel 61
6,14-endoArthano-7- (N-methylcyolopjientylaininomethyl) tetrahydrothebain
~—— ———-
■ —^- i ■ ι I
2,25 g 6,14-endoÄtheno-7-(N-methylcyclopentylaminomethyl) tetrahydrothebain
(hergestellt nach Beispiel 36)> gelöst in 100 ml· Äthanol, wurden bei Zimmertemperattu? und atmosphärischem DrucJc in Gegenwart von T/2 g 10biger Palladiumkohle
hydriert, bis die Sauerstoffaufnähme beendet
war (30 Minuten). Der Katalysator wurde entfernt, die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt
und 1,64 g eines Produktes vom P = 1280C gesammelt.
Analyse C28H40Ii203
Berechnet: G 74,2; H 8,9; Ϊ 6,2j(
Gefunden s 74,5 8,9 6,256.
B ei s pi el 62
6,14-endoÄ'thano-7- (N-methylcyclohexyl..) -aminometnyl)-tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus der in Beispiel 34 hergestellten
entsprechenden endoÄthenoverbindung nach dem
Verfahren von Beispiel 61. Das Produkt hatte einen P β
115 bis 1170C.
009810/17 53
| Analyse | C29H42N2° | 3 | 9, | 1 | N 6, |
| Berechnet:" | C 74,6j | H | 9, | 6, | |
| Gefunden : | 74,1 | ||||
| B e i s ρ i | el 63 | ||||
6,14-endoÄthano-7-(piperidinometlqrl)-tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus der entsprechenden endo-Äthenoverbindung,
die in Beispiel 56 hergestellt wurde, nach dem Verfahren von Beispiel 61. Das Produkte zeigte
einen P = 69 bis 700G.
Analyse C27H38Ii2°3
Berechnet: C 73,9? H 8,7; K 6,
Gefunden : 73,6 8,7 6»
Beispiel 64
6 j 14-endoÄtheno-7- (morpholinocarbonyl)-tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte aus der nach Beispiel 54 erhaltenen
entsprechenden endoÄthenoverbindung durch Hydrierung
in Eisessig mit 10$ Palladium-Kohle-Katalysator bei
Erhöhtem Druck (4,22 atü) und 60°C. Der Katalysator
wurde dann entfernt, die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und das Produkt durch
009810/1753
Zugabe von Sodalösung ausgefällt. Das Produkt wurde gesammelt , mit Wasser gewaschen, und getrocknet.■Es zeigte
einen "F,= 196 bis 2000O.
Analyse C26H34.¥5
Berechnet« C 68,6; H 7,55 H 6,2#
Gefunden ι ' 68,3 7,6 6,1?S9
B e 1 s pi e 1 65
6, H-endoÄtheno-T-ätliylaminocarbonyltetranydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 aus 22 g des SäurechloridB von Beiepiel 2j 10 ml iriäthylamin,
50 ml wasserfreiem Äthylamin und 200 ml trocke
| nem Benzol. 7,5 | g Produkt vom F β 98 bis iOO°C wurden "- -■--.-"■ |
- - =■-".-. . - . 1H2O |
| erhalten. | -■ | J 7,5s t i>M ί. |
| Analyse c? | 4H30N2O4 | 7,4 6|5?δ. |
| Berechnets C | 67,4; 1 | |
| Gefunden : | 68,2 - | 6,14-endoÄtheno-7-äthylaIninomethyltetrahydrothebain |
| B e i s ρ i e 1 | 66 | |
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren feee von Beispiel
13, ausgehend von 7 g, äes Amids von Beispiel 65 in
0098lö/1763
trockenem Dioxan mit 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid. Das Produkt wurde in Form des Hydrochloride in 80$iger Aus
beute isoliert. P = 1050C.
Analyse C24H32N2°3 * 2HC1 * 1 1/2H20
Berechnet: 0 58,1; H 7,5; Cl 14,3$
Gefunden : 58,0 7,8 H
Beispiel 67
6,1 ^-endoÄtheno-^-isopropylaminocarbonyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 aus 20 g des Säurechlorids von Beispiel 2, 15 ml Triäthylamin,
6 ml Isopropylamin und 150 ml trockenem Benzol. Man erhielt 8,0 g eines Produktes vom i1 ■«* 87 bis
890C
Analyse G25H32ii204 '
Berechnet: C 70,7; H 7,6; N 6
Gefunden 70,0 7,5 6
Beispiel 68
6,1^-endoÄtheno^-isopropylaminomethyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
13 aus 17,5 g des ,Amide von Beispiel 67 in trockenem Di-
009810/1753
oxan mit 3,2 g Iiithiumaluminiumhydrid. Das Produkt wurde
als Hydrochlorid in 2Q$iger Ausbeute isoliert. P a 215
"bis 2180C.
Analyse C25H54F2O3 .. 2H01 . 2H2O .
Berechnet: C 57,7} H 7,8; N 5,4? Cl 13
Gefunden; 57,9 8,2 5,5 13
Bei Sp i e 1 69
6r14-endoitheno-7-(N-methylpiperazinocarbonyl)-tetrahydrothebain
.
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 aus 22 g des Säurechlorid von Beispiel 2, 10 ml Triäthylamin,
5,5 g N-Methylpiperazin und trockenem Benzol*
Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert mit einer
Ausbeute von 22,4 g. F =193 bis 195 0.
Analyse Ο27Η35ΪΓ3Ο4
Berechnets C 69,6; H 7,6$
Gefunden 69,6 7»6?ί.
Berechnets C 69,6; H 7,6$
Gefunden 69,6 7»6?ί.
B e i spie 1 70
6,14-endoÄtheno-7-(N-methylpiperazinomethyl)-tetrahydrothebain
00981Q/17 53
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
6 aus 18,4 g des Amide von Beispiel 69 in trockenem !tetrahydrofuran mit 3t5 g Mthiumaluminiumhydrid. 14,6 g
des Produktes in Torrn dee Hydrochloride vom P » 193 bis
1950C wurden isoliert.
Analyse C27H57K3O5 ·
Berechnetϊ G 52,7; H
Gefunden : 52,5
Berechnetϊ G 52,7; H
Gefunden : 52,5
Beispiel 71
6,14-endoÄtheno-7-cyclopropylaminocarbonyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 aus 22 g des Säurechlorids von Beispiel 2, 1Q ml Triäthylamin,
4 g Cyclopropylamin und trockenem Benzol. Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 14,0 g
vom I1 = 91 bis 920C.
Analyse G25H3Oli2O4.
Berechnet: C 71,0; H 7,2; H
Gefunden s χ 70,8 7,6
Berechnet: C 71,0; H 7,2; H
Gefunden s χ 70,8 7,6
Beispiel 72
6,14-endoÄtheno-7-cyclopropylaminome-thyltetrahydrothebain
009810/1753
Die -Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
13 aus 11 g des Amide von Beispiel 71 in trockenem Dioxan
mit 2 g lithiumaluminiumhydrid, 8,5 g des Produktes in
lorm des Hydrochlorids vom "ϊ.β 208 bis 2;10°G wurden isoliert.
■■■.-·:
Analyse C25%2li203 ,. 2HGl ·
'Berechnet*. G 56,0; H 7,5;
Gefunden : 56,5 S1I
'Berechnet*. G 56,0; H 7,5;
Gefunden : 56,5 S1I
Beispiel 73 -".'■"
6, H-endoltheno-T-ae^läminocarlionyltetrahydrothebäin
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 unter Verwendung von n-Hexylamin in 39^iger Ausbeute,
Das Produkt zeigte einen E= 63 bis 64°C. ■
Analyse ^2#28^'2°4- ·
Berechnet} C 69,6? H 8,39^
Gefunden : 69*6 8,2?i.
Beispiel 74-
6,1 A-endoÄtheno^-benzylaminocarbonyltetrahy drothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 aus 5,5 g des Säurechloridis-von Beispiel 2, 2,5 ml ·
981D/17
Triäthylamin, 1,35 g Benzylamin und trockenem Benzol.
Man erhielt 2,9 g Produkt vom.51 «■ 84 "bis 860C.
Analyse C29H32N2°4
Berechnet.· C 73,6; H 6,8; N 5
Gefunden s 73,0 6,8 6
Beispiel 75
6,H-endoÄtheno-7-( et -naphthylaminocarbonyl)-tetrahydro
thebain
Die Heretellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
12 aus 22 g des Säurechlorids von Beispiel 2, 10 ml Iriäthylamin, 7,2 o( -ITaphthylamin und trockenem
Benzol. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab eine Ausbeute von 54$ und F = 270 bis
2720C.
Analyse C32H32N2°4
Berechnet: C 75,6; H 6,3; N 5,5?&
Gefunden : 74,9 . 6,3 5
Beispiel 76
6,14-endoltheno-7-dibenzylaminomethyltetrahydrooripavin
009810/17 53
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
9 durch Zugabe von 27,5 g der Base von Beispiel 35zu
einer bei einer Temperatur von etwa 2300C unter einer
Stickstoffdecke am Rückfluß kochenden lösung von 44 g
Kaliumhydroxyd in 220 ml Diäthylenglykol. Dann wurde
das Erhitzen etwa 4 Stunden fortgesetzt. 23,5 g Rohprodukt wurden isoliert und aus Aceton umkristallisiert.
P =105 bis 1070G.
Analyse C35^38^2^3
Berechnet! G 78,6; H 7,2; K 5,2$
Gefunden ; 78,6 7,2 5,3$.
B e 1 s ρ i e 1 77 .
IT ,IP -Bis- (7-methyl-6,14-endoäthenotetrahydrothebain) piperazin
Eine Mischung von 10 g des nach Beispiel 55 (b) hergestellten
6,14-endoÄtheno-7-p~toluolsulfonoxymethyltetrahydrothebains
und 15 g Piperazinhydrat wurde 5 Stunden
ο · aui>
im Ölbad auf 140 C erhitzt. Das Rohprodukt wurde stfegebrochen,
mit heißem Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton kristallisiert. Man erhielt 1,0 g vom E =
| 260°C. | °4 | sPeo | 4 6 | 7,7 ί | ir 7, |
| Analyse | G | 73, | 1} H | 7,8 | 7, |
| Berechnet! | 73, | 4 | |||
| Gefunden % | |||||
009δ10/17 53
Beispiel 78
6,14-endoÄtheno-7*me thylaminomethylteträhydrothebain
Die Herstellung erfolgte durch Erhitzen von 7 g des nach
Beispiel 55(b) hergestellten Tosylesters mit überschüssigem
flüssigem Methylamin (20 ml) in einem verschlossenen Rohr auf etwa 900O während 6 Stunden. Das überschüssige
Methylamin wurde verdampfen gelassen, der Rückstand in Äther gelöst und die Ätherextrakte mit verdünntem
Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen. Der Ätherlösung wurde Methanol zugesetzt, wobei das Produkt ausfiel. Es
wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert und ergab ■·■ 1 g vom E= 118 bis 12O0C.
Analyse C22H3Oli2t53
Berechnet: C 72,2; H 7
Gefunden ϊ 72,2 7
Berechnet: C 72,2; H 7
Gefunden ϊ 72,2 7
B e i s ρ i e 1 79
6,14-eiidoÄtheno-7- ( q -hydroaqypropylaminomethyl) - te trahydrothebain
.
Die Herstellung erfolgte durch Erhitzen von 1Og des nach
Beispiel 55(b) hergestellten Tosylesters mit 30 ml 3-Aminopropanol
während 10 Stunden bei 90°C Die Mischung wurde
009810/1753
gekühlt, in 500 ml gesättigte Salzlösung gegoasen und
das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4,6 g Rückstand vom f » 68 bis TO0G.
Analyse 0Z^JpZ0A
Berechnet: G 70,4; H 8,0; Ν 6,
Gefunden s 70,6 8,0 €l,
Bei sp i el 80 , .. ,
6,14-endoÄtheno-7-(N-methyif U2?furylaminomethyl)-tetral^drothebain
Die Herstellung erfolgte durch. Erllitzen von 5* 2 g des
nach Beispiel 5-5(b:) hergestellten !Dosylesters mit 4 ml
Ii-MethyIfurfurylamin auf 14O°G fifcr etwa 4 Stunden. Die
Mschung wurde gekühlt, inüberschüssiges Wasser gegossen,
das Produkt gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. .Ausbeute: 3 groffli = i20. bis 1220G. -
| Analyse | .C28P34K2O4^. | 71,51 S | 1/2H2' | 0 |
| Berechnet! | C | 71,5 | t 5S · | K 5, |
| Gefunden : | 81 . | 5, | ||
| B e i sp i | e 1 |
6,14-endoA'theno-7-cy clopeni^lsMinomethylt e traliy dr o thebain
00981O/1753
Die Herstellung erfolgte durch 16stündiges Erhitzen von 5 g des in Beispiel 55(b) hergestellten Toeylesters mit
20 ml Cyclopentylamin zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen
wurde die Mischung in überschüssiges Wasser gegossen, das
Produkt gesammeltι gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeutei 58#, P.» 44 bis. 460C.
Analyse °27H351I2^3
Berechnet! 0 . 74,5; H 8
Gefunden s 74,4 8
Berechnet! 0 . 74,5; H 8
Gefunden s 74,4 8
Beispiel 82
6,14-endoJLtheno-7-phenäthylaminomethyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte durch 8stündiges Erhitzen von
5 g des in Beispiel 55(b) hergestellten Tosylesters mit
15 ml Phenäthylamin auf 1400O. Das Produkt wurde in Form
von 2j2 g des Hydrochloride vom 3? » 265 bis 2700C isoliert.
*
Analyse °3θΗ36]ί2Ο3 * 2HC1 * 1H2°
Berechnets O 64,Oj H 7,2? 01 .12,6#
Gefunden : 64,0 7,1 . Τ3,0?δ. B e i s pi e 1 83
6,14-endoA" thenO-7-Zcii- (ß-hydroxyäthyl) -aminome thyl/^tetrahydrothebain
009810/1753
Die Herstellung erfolgte durch 6stüiidiges Erhitzen von
IO g des in Beispiel 55(b) hergestellten Tosylesters
mit 30 ml Diäthanolamin auf 10O0C.. Die Mischung wurde
in 2 1 verdünnte Salzlösung gegossen und der erhaltene
Niederschlag gesammelt,, gewaschen und getrocknet. Auebeute:
4-,S g vom F =176 bis 179°C. -
Analyse O26^36^2°5
Berechnet: C 68,4} H 8,0; N 6,19J
Gefunden : 68,7 ' 8,1 . . 6,2#.
Beispiel 84
6, i^-endoÄtheno^-benzylaminomethyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte durch 8stündiges Erhitzen von
5 g des in Beispiel"55.Cb.) hergestellten Tosylesters mit
15 ml Benzylamin auf 1400C. Das Rohprodukt wurde aus
Methanol umkristallisiert und ergab .5>.2\g vom P=
bis 138°C.
Analyse C29H54N2°3 "
Berechnet: C 76,Oj H 7,5; N 6,t#
Gefunden : 76,1 7,6 6y2?i.
B e i sp i e 1 85
6,14-endoÄtheno-7-dimethylaIninocaxbonyltetΓahydrotn6bain
0O9Ö10/1753
Die Herstellung erfolgte durch portionsweisen Zusatz
von 15,2 g Y-Chlorcarbonyl-o^^endoäthano-tetrahydrothebain,
die nach dem Verfahren von Beispiel 2 aus 6,1^-endoÄthanotetrahydrothebain-^-carbonsäurehydrochlorid
hergestellt worden waren, unter gutem Rühren zu einer 33?£igen wässrigen Lösung von Dimethylamin
(40 ml) bei Raumtemperatur. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Rohprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Methanol, welches etwas Wasser enthielt, umkristallisiert. Ausbeute« 8,7 g vom P = 101
bis 1020C. .
Analyse Cg4Hj2N2Q*
Berechnet! 0 69,8? H ' 7,8j N 6,8j6
aefunden : 69,4 7,8 6
Beispiel 86 :
6,14-endoXthano-7-dimethylaminomethyltetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
6 aus 6,8 g des Amide von Beispiel 85 in trockenem Tetrahydrofuran
mit 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid. Das Produkt wurde in Form von 2,7 g dee Hydrochloride vom P » 245^0
(Zers.) isoliert.
009810/175 3
| Analyse | C | 2ΛΑ0 | 3 * | 2 | HPI | * 1H2O |
| Berechnet: | O | 5Ö,8; | H | 7 | ,8? | ff 5, |
| Gefunden ι | 58,3 | 8 | ,2 | |||
| B e i s ρ i | e 1 | 87 |
6,14-endoÄthaiio-7*dibenzylaminomethyltetrahyärotheliain
1 g wie in Beispiel 35 beschrieben hergestelltes 6,14-endoÄtheno-7-dibenzylaiainomethyltetrahydrothebain,
gelöst in 200 al Äthanol, wurde bei Zimmertemperatur und
Atmosphärendrück in Gegenwart von 300 mg lOjSiger
Palladium-Kohle hydriert, bis die Wässerstoffaufnähme
aufhörte (1 Stünde). Nach Entfernung des Katalysators'
und des Lösungsmittels wurde das Produkt in Form von
0,8 g Hydrochlorid vom F = 173 bis i75°C isoliert.
| Analyse | C | 36H42li203 * | Z | • 2H2O | I |
| Berechnet; | C | 65,5} H | 7 | ||
| Gefunden : | 65,7 | ||||
| B e i s ρ i | e 1 | 88 | |||
| HGl | |||||
| .596 | |||||
6,1 A-endoÄthano-?- (N-methylfürf urylaminomethy^tetrahydröthebain
1,5 g wie in Beispiel 80 beschrieben hergestelltes 6,14-endoÄtheno-7-(N-methylf
urf urylaminomethyl) -tetrahydro-
009810/1753
thebain, gelöst in 150 ml Äthanol, wurden bei Zimmertemperatur
und Atmosphärendruck in Gegenwart von 250 mg 1Obigem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert, bis die
Wasserstoffaufnähme aufhörte · (2 Stunden). Nach Entfernung
von Katalysator und Lösungsmittel wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert und ergab 0,65 g vom P «
96 bis 97°C·
Analyse C28H36]i204 *
Berechnet: C 71,0$ H 7,9$
Gefunden t 71,6
Berechnet: C 71,0$ H 7,9$
Gefunden t 71,6
Beispiel 89
6, H-endoA'thano-7-morpholinomethyl tetrahydro thebain
15 g eyH-endoÄtheno^-hydroxymethyltetrahydrothebain,
gelöst in 100 ml Äthanol, wurden bei Raumtemperatur und
Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 g 10bigem Palladium-Kohle-Katalysator
hydriert, bis die Sauerstoffaufnahme aufhörte (3 Stunden). Nach Entfernung von Katalysator
und Lösungsmittel wurde das Produkt mit p-Toluolsulfonyl
chlorid nach dem Verfahren von Beispiel 55(b) umgesetzt
und ergab 12,0 g 6,14-endoÄthanö-7-p-toluolsulfonylo3?ymethyltetrahydrothebain
vom i1 s= 148 bis 1490O.
0098107175^
Analyse C29H35K06S
Berechnet: C 66^2; H 6,7; N 2,7? S6,
Gefunden : 66,2 6,1 2>8 5>
Eine lösung von 12 g dieses Äthanotosylesters in 75 ml
Morpholin wurde "8 Stunden am Hückfluß gekocht. Dann
wurde die üösung auf etwa 50 ml eingeengt und in Eis/
Wasser gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser
gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Ausbeute» 6,7 g voi J= 1880C.
Analyse .°26H36K2°4
Berechnet! 0 70,8; H 8,2j N 6
Gefunden ι 71,4 8/5 6
Beispiel 90
6,14-endoÄ thaxio-l-/jäi- Cß-by droqcyäthy 1) -aminome thyl7-tetrahydrothebain
Die Herstellung erfolgte nach dem Verfahren von Beispiel
89 durch 6stündiges Erhitzen von 8 g des Ithanotoaylesters
und 30 ml Diäthanolamin auf .1000O» Das Produkt
fiel in 71#Lger Ausbeute an,F'« 172 bis 1740G* ^
Analyse G26%8ir205 "" ^ ^
Berechnet: 0 68,1; H 8,4} H 6,$
Gefunden t 68,2 8f4 6,
162021Ό
Die vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen können
in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert
werden* die ihre pharmazeutiseh verträglichen Salze
und einen pharmazeutischen träger enthalten.. Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von
Dosierungseinheiten verwendet werden. Als Hinweis auf
die Antihustenwirkung der Verbindungen ergab sich beispielsweise
bei den Verbindungen von Beispiel 15 und 16 bei der Untersuchung an Meerschweinchen, daß ihre Wirksamkeit
1- bis 10mal so groß ist wie die von Codein. Eine Dosierungeeinheit dieser Verbindungen kann daher im
Bereich von 1,5 bis 15 mg liegen.
Die analgetisehen und Äntihusteneigenschaften vieler der
in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen werden in der folgenden Tabelle gezeigt. Zum Vergleich wurden die Ergebnisse von entsprechenden Versuchen unter Verwendung von Codein und Morphin angegeben»
t>Q38tÖ/t753
Verb.v. Beispiel
12 15 16 17 35 49 54 59 76 79 87
Codein Morphin
67 -
fabelle
anaigetisehe Wirkung
B /K
| 3 | »5 |
| ;>1öO | |
| 41 | »27 |
| 85 | |
| > 100 | |
| 9 | ,1 |
| > 100 | |
| O | |
| 24 | |
| 17 | |
| 2 | |
Antihustenwirkung
ED
50
mg/Kg
3' 21
3,5 15
5,4 12
0,37
2,4
0,7 30
7,5
Die unter der analgetischen Wirkung angegebenen Zahlen
wurden nach der Schwanzdruckmethode erhalten, wobei die Verbindung subkutan verabreicht wurde.
Die unter der Antihustenwirksamkeit angegebenen Zahlen gelten für Meerschweinchen gegenüber einem Zitronensäurevergleich, wobei das Arzneimittel oral verabreicht wurde·
09010/1753
Claims (1)
- tat e η tan θ ρ r ü cn eVerbindungen der allgemeinen FormelRONeOZ.Kworin η die Zahl 1 oder·2,Y die Ätheno-(-CH=GH-) oder Ä'thano-(-CH2-CH2-) Gruppe, Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe, R1 ein Vrasserstoffatom, eine Acetonylgruppe, eine Phenacylgruppe, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je bis zu 8 Kohlenstoffatoxnen, die am Kohlenstoffatom 1 bis 5 (Kohlenstoffatom 1 steht neben dem Stickstoffatom) mit" einer alicyclischen, Aryl-, subsij.-Aryl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, subst.-Aryloxy-, hetero- " cyclischen, Amino- oder subst.-Aminogruppe substituiert sein kann, Ö09810/17 53ci&ue UntertagenR2 ein Wasserstoffatom, eine· allcyclische"Gruppemit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,eine Arylgruppe, eine subst.-Arylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alinylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl-, Alkenyl'-, und Alkinylgruppe an den Kohlen^ stoffatomen 1 bis 4 (Kohlenstoffatom T steht neben dem Stickstoffatom) mit einer alicyclischen, Aryl-, subst»- Aryl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, subst,-ATyIoXy-J sauerstoffhaltigen heteroöyclischen-, stickstoffhaltigen heterocyclischen. Amino-, und subst.-Aminogrup'pe substituiert sein kann, vorausgesetzt, daß Kohlenstoffatom 1 keine Doppel- oder Dreifaphbindung tragt, R,, wenn η = T ist, eine der oben für R2 angegebenen. Gruppen oder Reste bedeutet,Rpv und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, und, wenn Z eine Carbonylgruppe ist,, entweder R2 od,er R, eine Amino- oder subst.-Aminogruppe darstellen, wenn die andere Gruppe R2 oder R, ein Wasserstoffatom ist9 wobei ' R, die divalente Gruppe -(CH2)2- darstellt, wenn η - 2 ist, und R eine Methylgruppe darstellt, wena Z eine Garbonylgruppe ist und Wasserstoff. od©r ©ine' Methylgruppe darstellt» wenn Z dieι Methylengruppe bedeutet$-.009 81Q/1753wobei Rg außerdem auch eine alicyclische Gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und, wenn η = 2 ist und R, die divalente Gruppe -(Gj^nf worin m eine Zahl von 1 bis einschließlich 8 darstellt, ebenfalls diese zweiwertige Gruppe darstellen kann und R-, wenn η = 2 ist, außerdem eine zweiwertige Arylgruppe sein kann,sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze,2. 6,14-endo-Ätheno-7«- (4-ehloranilinometiiyX) tetrahydrotheblain3. e.H-endo-ltheno-T-CF-methylanilimQmethylJtetrahydrothebain4. 6,14-endo-ÄthenQ»7» C dibessylaminome thyl) tetrahydr othebaine5.' 6,14-@ndo-Xt!i0ao-7- (N-äthylanilinomethyl) tetrahydrooripavin6. 6,14-endo-Ätheno-7-anilinome thyltetrahydrothebain.7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel009810717 53"»' τΟ ' fit ■' ·»HeOworin R, R-, T und Z die oben angegebene Bedeutung aufweisen und X ein Chloratom darstellt, wenn Z eine Carbonyl· gruppe ist und X eine p-Soluolsulfonatgruppe darstellt, wenn Z eine Methylengruppe bedeutet, mit einer je nach dem "Wert- von η und der Bedeutung der Reste R2 ^1^ % .gewählten Verbindung der lormel009810/1753^22x0.R-.NHR0, oder HN NH umgesetzt wird unterCJH2-CH2geeigneten Bedingungen und die eo erhaltene Verbindung danach gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträglichee Salz überführt wird.8, · Verfahren nach Anspruch 7f dadurch gekennzeichnet, daß X ein Ghloratom und Z eine Carbonylgruppe ist und das AcylChlorid aus einem Ester der FormelMeOMeO'CO.OÄtworin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt, durch Hydrolyse der Äthoxycarbonylgruppe unter Bildung der Carboxylgruppe und anschließende Umsetzung der so gebildeten Säure mit einem geeigneten Chlorierungsmittel unter Bildung des Acylchlorids hergestellt wird.009810/1753- TS--%9· . Verfahren nach Anspruch 7f dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Methylengruppe und X eine p-Eoluolsulfonat-Gruppe darstellen und das p-Toluolsulfonat durch Umsetzung von p-Ioluolsulfonylchlorid mit einem Alkohol der FormelMeON-R,MeO(3H2OHworin R* und Y die obige Bedeutung zukommt, hergestellt wird, wobei der Alkohol durch Reduktion eines Ester.der FormelMeON-R,MeOCO.Olt 009810/17531620510' hergestellt wird.10. Verfahren nach Anspruch T ^is 9t dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, eins Verbindung der FormelMeOGH2. JientEiethyliert wird, insbesondere unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxide in einem geeigneten lösungsmittel, wie Diäthylenglykol.11· Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bi8 1OSdadurch gekennzeichnet, daß, wenn Y eine endoÄthanogruppe bedeutet, als Ausgangsprodukt die entsprechende Verbindung mit einer endoÄthenogruppe verwendet und diese hydriert wird, insbesondere unter Verwendung eines Palladium-Kohleoder Iianey Hickel-Katalysators*'009810/1753
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