DE1620195B - Optically active and racemic Berbin derivatives and a process for their preparation Precipitated from 1620172 - Google Patents
Optically active and racemic Berbin derivatives and a process for their preparation Precipitated from 1620172Info
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Description
CH3O,CH 3 O,
CH,OCH, O
(D(D
1515th
2020th
in der Z eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,3-Dimethoxy-lO-aminoberbin der allgemeinen Formel I, worin Z eine Aminogruppe bedeutet, mit salpetriger Säure bei nachträglicher Erhitzung umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin mit einem funktionellen Derivat der Essigsäure oder der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure umsetzt.in which Z is a hydroxyl group, an acetoxy group or a 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy group, characterized in that 2,3-dimethoxy-10-aminoberbin is used in a manner known per se of the general formula I, in which Z is an amino group, with nitrous acid Reacts subsequent heating and optionally then the 2,3-dimethoxy-10-hydroxy-berbin obtained with a functional derivative of acetic acid or 3,4,5-trimethoxybenzoic acid implements.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3 als Wirkstoff und üblichen JHilfs- und Trägerstoffen.5. Medicaments consisting of a compound according to claims 1, 2 or 3 as an active ingredient and usual auxiliary and carrier materials.
4040
Die Erfindung betrifft optisch aktives und racemisches 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin, 2,3-Dimethoxy -10 - acetoxy - berbin und 2,3 - Dimethoxy- - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy) - berbin und ein Verfahren zur Herstellung der genannten Berbinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to optically active and racemic 2,3-dimethoxy-10-hydroxy-berbin, 2,3-dimethoxy -10 - acetoxy - berbin and 2,3 - dimethoxy- - (3 ', 4', 5 '- trimethoxybenzoyloxy) - berbin and a Process for the preparation of the mentioned berbin derivatives of the general formula
CH, OCH, O
CH3OCH 3 O
(D(D
6060
Z eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxygruppe bein derZ denotes a hydroxyl group, an acetoxy group, a 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy group the
deutet.indicates.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle Tranquilizer- und analgetische Eigenschaften aus. Von besonderer Bedeutung ist 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin. These compounds are characterized by valuable tranquilizer and analgesic properties. 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin is of particular importance.
Die Verbindungen können verwendet werden zur Behandlung manischer Erregung, akuten Psychosen, Syndromen der Confusio mentalis, Ubererregbarkeit, UnruheundAngstzuständen,funktionellenorganischen Störungen, die durch psychische Anspannung hervorgerufen oder verstärkt werden, Neuralgien und verschiedenen Schmerzen. Sie werden buccal, transkutan oder rektal angewandt.The compounds can be used to treat manic arousal, acute psychosis, Syndromes of confusio mentalis, hyperexcitability, restlessness and anxiety, functional organic Disorders that are caused or exacerbated by psychological tension, neuralgia and various pains. They are used buccally, transcutaneously or rectally.
Die erfindungsgemäßen VerbindungenThe compounds according to the invention
1. 2,3-Dimethoxy-10-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-berbin, 1. 2,3-Dimethoxy-10- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -berbine,
2. 2,3-Dimethoxy-lO-acetoxy-berbin und2. 2,3-Dimethoxy-10-acetoxy-berbin and
3. 2,3-Dimethoxy-lO-hydroxy-berbin3. 2,3-dimethoxy-10-hydroxy-berbin
wurden hinsichtlich der Tranquilizerwirkung mit der bekannten Verbindung Tetrahydropalmatin unter Berücksichtigung der Toxizitäten verglichen.were taken with the well-known compound tetrahydropalmatine with regard to the tranquilizer effect Considering the toxicities compared.
Die Wirkung des als Vergleichsverbindung ausgewählten Tetrahydropalmatins auf das Nervensystem ist aus Chemical Abstracts, 53 [1959], 13 390, und 62 [1965], 2155, bekannt, während die klinischen Untersuchungen von Yang in Acta Primae und Secondae Academiae, Shanghai Nr. 6, 577 [1959], beschrieben wurden.The effect of the tetrahydropalmatine selected as a comparison compound on the nervous system is known from Chemical Abstracts, 53 [1959], 13,390, and 62 [1965], 2155, during the clinical investigations by Yang in Acta Primae and Secondae Academiae, Shanghai No. 6, 577 [1959] became.
1. Tranquilizerwirkung1. Tranquilizer effect
Die Tranquilizerwirkung wird mit dem Test der schiefen Ebene bestimmt. Man verwendet eine Korkplatte, die in einem Winkel von 70° zur Horizontalen angeordnet ist und die nahe ihrem oberen Rand eine horizontal befestigte Metalleiste aufweist. Eine normale Maus, die etwa 15 cm unterhalb der Leiste auf die Platte gesetzt wurde, klettert nach kurzer Eingewöhnungszeit auf der geneigten Fläche nach oben bis zu der Leiste, wo sie eine Ruhestellung erreicht.The tranquilizer effect is determined using the inclined plane test. A cork board is used which is arranged at an angle of 70 ° to the horizontal and which is near its upper edge a Has horizontally attached metal bar. A normal mouse that is about six inches below the bar the plate has been set, after a short period of getting used to it, it climbs upwards on the inclined surface up to the groin, where it comes to rest.
Die Tiere werden 15, 30, 45 Minuten, 1, IV2, 2, 2V2, 3, 3V2 und 4 Stunden nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts beobachtet, wobei bei jeder Dosis die Anzahl der Mäuse festgestellt wird, die die schiefe Ebene nicht hinaufklettern.The animals are observed 15, 30, 45 minutes, 1, IV 2 , 2, 2V2, 3, 3V2 and 4 hours after the administration of the product to be tested, the number of mice which do not climb the inclined plane being determined at each dose climb up.
Die Produkte wurden auf intraperitonealem Weg in saurer Lösung an Gruppen von fünf Mäusen mit verschiedenen Dosen verabreicht. Die maximale Wirkung wurde zwischen 45 Minuten und I1I2 Stunden erzielt.The products were administered intraperitoneally in acidic solution to groups of five mice at various doses. The maximum effect was achieved between 45 minutes and I 1 I 2 hours.
Die graphische Darstellung der erhaltenen maximalen Wirkung, ausgedrückt in Prozent der die schiefe Ebene nicht hinaufkletternden Mäuse, in Abhängigkeit von dem Logarithmus der Dosen, gestattet die Bestimmung der Dosis, nach deren Verabreichung bei 50% der Versuchstiere maximale Wirkung eintritt (DP50).The graph of the maximum effect obtained, expressed as a percentage of the mice not climbing the inclined plane, as a function of the logarithm of the doses, allows the dose to be determined after administration of which in 50% of the test animals maximum effect (DP 50 ).
2. Bestimmung der Toxizität2. Determination of toxicity
Die Bewertung der Toxizität wurde bei Mäusen vom Stamm Rockland durchgeführt, die zwischen 18 und 22 g wogen. Das erfindungsgemäße Produkt ι wurde auf intraperitonealem Weg in steigenden Dosen an Gruppen von Mäusen verabreicht. Die Tiere wurden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. The evaluation of toxicity was carried out in mice from the Rockland strain, which between Weighed 18 and 22 g. The product according to the invention was administered intraperitoneally in increasing doses administered to groups of mice. The animals were kept under observation for one week.
In der folgenden Tabelle sind die bei den obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sowie die diesen Werten entsprechenden therapeutischen Indizes angegeben.The table below shows the results obtained in the above investigations as well as those therapeutic indices corresponding to these values are given.
mg/kgDP50
mg / kg
mg/kgDL 50
mg / kg
Aus der obigen Tabelle geht, insbesondere unter Berücksichtigung der therapeutischen Indizes, hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich bessere Tranquilizerwirkung aufweisen als die als hervorragend wirksam bekannte Vergleichsverbindung. The table above shows, especially taking into account the therapeutic indices, that the compounds according to the invention have a significantly better tranquilizer effect than the comparative compound known to be extremely effective.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 2,3-Dimethoxy-lO-amino-berbin der allgemeinen Formel I, worin Z eine Aminogruppe bedeutet, mit salpetriger Säure bei nachträglicher Erhitzung umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin mit einem funktionellen Derivat der Essigsäure oder der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure umsetzt.The compounds of general formula I are prepared by being known per se Way 2,3-dimethoxy-lO-amino-berbin of the general formula I, in which Z is an amino group, reacts with nitrous acid with subsequent heating and optionally then the obtained 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin with a functional derivative of acetic acid or 3,4,5-trimethoxybenzoic acid.
Die Umwandlung des 2,3-Dimethoxy-10-aminoberbins in 2,3-Dimethoxy-lO-hydroxy-berbin wird in Salzsäure durch Einwirkung von Natriumnitrit und nachträgliche Erhitzung bewirkt.The conversion of 2,3-dimethoxy-10-aminoberbine into 2,3-dimethoxy-10-hydroxy-berbine is carried out in Hydrochloric acid caused by the action of sodium nitrite and subsequent heating.
Die Herstellung des als Ausgangsstoff benötigten 2,3-Dimethoxy-lO-amino-berbins ist in der deutschen Offenlegungsschrift 1 620 195 angegeben.The production of the 2,3-dimethoxy-10-amino-berbin required as a starting material is in German Offenlegungsschrift 1 620 195 indicated.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
2,3-Dimethoxy-lO-hydroxy-berbin (I mit Z = OH)2,3-dimethoxy-10-hydroxy-berbin (I with Z = OH)
Man gibt bei ungefähr 0°C 2,79 g 2,3-Dimethoxy-10-amino-berbin zu 56 cm3 5n-Salzsäure, fügt innerhalb von 15 Minuten eine Lösung aus 0,56 g Natriumnitrit in 28 cm3 Wasser zu und hält das Reaktionsgemisch 1J2 Stunde bei tiefer Temperatur.2.79 g of 2,3-dimethoxy-10-amino-berbin are added to 56 cm 3 of 5N hydrochloric acid at approximately 0 ° C., a solution of 0.56 g of sodium nitrite in 28 cm 3 of water is added over the course of 15 minutes holds the reaction mixture for 1 J for 2 hours at a low temperature.
Dann erhitzt man l/2 Stunde auf eine Temperatur von 85 bis 900C, kühlt dann ab und stellt den pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf 10 ein und hält bei tiefer Temperatur.Then heated l / 2 hour to a temperature of 85 to 90 0 C, then cooled and the pH value by addition of ammonia at 10 and lasts at low temperature.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit η-Natronlauge, fügt 1On-SaIzsäure bis zu dem pH-Wert 1 zu und neutralisiert dann durch Zugabe von Ammoniak.It is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with η-sodium hydroxide solution and 1On-hydrochloric acid is added up to pH 1 and then neutralized by adding ammonia.
Man extrahiert erneut mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und konzentriert auf ein kleines Volumen.It is extracted again with methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried and concentrated to a small volume.
Man versetzt mit 50 cm3 Äther, destilliert auf die Hälfte des Volumens, kühlt dann auf Eis, saugt ab, trocknet bei 800C und erhält 1,44 g, entsprechend einer Ausbeute von 50%, 2,3-Dimethoxy-10-hydroxyberbin; F. 260° C.50 cm 3 of ether are added, the mixture is distilled to half the volume, then cooled on ice, filtered off with suction, dried at 80 ° C. and 1.44 g, corresponding to a yield of 50%, 2,3-dimethoxy-10- hydroxyberbine; 260 ° C.
Das Produkt ist unlöslich in Äther und wenig löslich in Aceton, Benzol, Alkohol und Chloroform.The product is insoluble in ether and sparingly soluble in acetone, benzene, alcohol and chloroform.
Analyse: C19H21O3N = 311,37.Analysis: C 19 H 21 O 3 N = 311.37.
Berechnet ... C 73,29, H 6,80, N 4,50%;
gefunden .... C 73,1, H 6,8, N 4,8%.Calculated ... C 73.29, H 6.80, N 4.50%;
found .... C 73.1, H 6.8, N 4.8%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.The connection has not yet been described in the literature.
2,3 -Dimethoxy-10-hydroxy-berbin, rechtsdrehend,
F. 2700C, [α]!? = +379° (c = 0,6% Pyridin).
2,3 - Dimethoxy -10 - hydroxy - berbin, linksdrehend, F. 270°C, la]i° = -384° (c = 0,8% Pyridin).2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin, clockwise, F. 270 0 C, [α] !? = + 379 ° (c = 0.6% pyridine).
2,3 - Dimethoxy -10 - hydroxy - berbin, levorotatory, m.p. 270 ° C, la] i ° = -384 ° (c = 0.8% pyridine).
2,3-Dimethoxy-lO-acetoxy-berbin
(I mit Z = 0OC-CH3)2,3-dimethoxy-10-acetoxy-berbin
(I with Z = OOC-CH 3 )
Man suspendiert 100 mg 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin in 0,2 cm3 Pyridin, lügt 0,1 cm3 Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur zu und läßt nach dem Auflösen 1 Stunde stehen. Man versetzt mit Wasser, läßt 30 Minuten stehen, stellt durch Zugabe von Triäthylamin auf den pH-Wert 10 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser und trocknet; F. ~ 900C.100 mg of 2,3-dimethoxy-10-hydroxy-berbin are suspended in 0.2 cm 3 of pyridine, 0.1 cm 3 of acetic anhydride is added at room temperature and, after dissolution, left to stand for 1 hour. Water is added, the mixture is left to stand for 30 minutes, the pH is adjusted to 10 by adding triethylamine, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried; F. ~ 90 0 C.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 30 mg 2,3-Dimethoxy-10-acetoxy-berbin; F. etwa 100°C.After recrystallization from isopropyl ether, 30 mg of 2,3-dimethoxy-10-acetoxy-berbin are obtained; F. about 100 ° C.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.The connection has not yet been described in the literature.
' 2,3-Dimethoxy- 10-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-berbin (I mit Z ='2,3-Dimethoxy-10- (3', 4 ', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -berbine (I with Z =
OCH,OCH,
OCOOCO
OCH,OCH,
OCH,OCH,
Man suspendiert 175 mg 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin in 0,7 cm3 Pyridin und erwärmt bis zur vollständigen Lösung auf ungefähr 500C. Nach dem Abkühlenlassen der Lösung auf Zimmertemperatur versetzt man mit 115 mg 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid und läßt nach dem Auflösen 1 Stunde stehen.Suspending 175 mg of 2,3-dimethoxy-10-hydroxy-berbin in 0.7 cm 3 of pyridine and heated until complete dissolution at about 50 0 C. After allowing to cool the solution to room temperature, treated with 115 mg of 3,4, 5-trimethoxy-benzoyl chloride and after dissolving left to stand for 1 hour.
Man versetzt mit Wasser, stellt den pH-Wert desIt is mixed with water, adjusts the pH of the
Reaktionsgemisches durch Zugabe von Triäthylamin auf 10 ein, kühlt ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.Reaction mixture to 10 by adding triethylamine, cools, sucks the precipitate formed wash it off with water and dry it.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 178 mg 2,3-Dimethoxy-10-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-berbin; F. 142° C.After recrystallization from isopropanol, 178 mg of 2,3-dimethoxy-10- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy) -berbine are obtained; 142 ° C.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.The connection has not yet been described in the literature.
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