DE1618373B - Process for the preparation of acylaminoalkyl-benzenesulfonylureas - Google Patents
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Description
X-CO-NH-Y -/^VsO2-NH-CO-NH-R1 X-CO-NH-Y - / ^ VsO 2 -NH-CO-NH-R 1
herstellt, in welcher bedeutetmanufactures, in which means
X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolekularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy, niedermolekularen Acyl; Benzoyl, Trifluoromethyl, niedermolekularen Acyloxy, —CN oder —NO2 substituiert sein kann und gegebenenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy tragen kann,X (a) a phenyl radical which has a fluorine, chlorine, bromine, low molecular weight alkyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or phenoxy, low molecular weight acyl; Benzoyl, trifluoromethyl, low molecular weight acyloxy, —CN or —NO 2 can be substituted and, if necessary, can also carry fluorine, chlorine, bromine, low molecular weight alkyl, alkoxy or alkoxyalkoxy as a further substituent,
(b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,(b) a naphthyl radical, which is optionally substituted once or twice by chlorine, bromine, low molecular weight alkyl or alkoxy can be substituted,
(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest, (c) a tetrahydronaphthyl or indanyl radical,
(d) einen Thienylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann,(D) a thienyl radical, which is optionally one or two times by low molecular weight Alkyl, alkoxy, alkoxy-alkoxy, allyloxy, benzyloxy, chlorine or bromine can be substituted,
(e) einen 3,4-Teträrriethylenrest, ; Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Gruppierung(e) a 3,4-Teträrriethylenrest; Y is a hydrocarbon chain with 2 to 3 carbon atoms, preferably the group
CH2 CH2 , ·
R1 (a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,CH 2 CH 2 ,
R 1 (a) alkyl with 3 to 6 carbon atoms,
(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,(b) cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms,
(c) Cyclohexenyl,(c) cyclohexenyl,
(d) mit ein bis zwei Methylgruppen substi-r tuiertes Cyclohexyl, wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,(d) Substi-r with one to two methyl groups tuted cyclohexyl, the methyl groups preferably in the 4-position on the Cyclohexyl radical,
(e) Cyclohexylmethyl, Cyclqhexenylmethyl,(e) Cyclohexylmethyl, Cyclqhexenylmethyl,
(fj Endomethylen - cyclohexyl, Endomethylen - cyclohexenyl, Endomethylen - cyclohexylmethyl, Endomethylen - cyclohexenylmethyl, (fj endomethylene - cyclohexyl, endomethylene - cyclohexenyl, endomethylene - cyclohexylmethyl, endomethylene - cyclohexenylmethyl,
(g) Nortricyclyl.(g) nortricyclyl.
Das Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfinsäuren oder deren Alkalisalze in Gegenwart von Thionylchlorid mit HydroxyharnStoffen umsetzt oder daß man Acylaminoalkyl-benzolsulfinsäurehalogenide mit Hydroxyharnstoffen umsetzt. The process for the preparation of acylaminoalkylbenzenesulfonylureas is characterized in that benzenesulfinic acids or their alkali salts in the presence of thionyl chloride with hydroxyurea converts or that acylaminoalkyl-benzenesulfinic acid halides Reacts with hydroxyureas.
Die Reaktionen werden zweckmäßig in einem indifferenten Lösungsmittel oder Suspensionsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt.The reactions are expediently carried out in an inert solvent or suspending medium carried out at elevated temperature.
Als Verdünnungsmittel sind beispielsweise geeignet: aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Petroläther, Cyclohexan, Dekahydronaphthalin, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichloräthylen, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol oder organische Äther, wie Dioxan.Examples of suitable diluents are: aliphatic or aromatic hydrocarbons, Petroleum ether, cyclohexane, decahydronaphthalene, benzene, toluene, xylene, chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, tetrachloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene or organic ethers such as dioxane.
Oftmals empfiehlt es sich, während der Reaktion stark zu rühren.It is often advisable to stir vigorously during the reaction.
Zur Aufarbeitung kann das Reaktionsgemisch nach beendigter Reaktion mit stark verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt werden, wobei die entstandenen Benzolsulfonylharnstoffe in die wäßrige Lösung gehen und nach Abtrennung vom organischen Lösungsmittel durch Ansäuern ausgefällt werden können.For work-up, the reaction mixture can, after the reaction has ended, with very dilute aqueous Ammonia are treated, the benzenesulfonylureas formed going into the aqueous solution and after separation from the organic solvent can be precipitated by acidification.
Die als Ausgangsstoffe benutzten Benzolsulfinsäuren lassen sich durch Reduktion entsprechender Benzolsulfochloride nach an sich bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Reduktion mit Natriumsulfit. Sie sind in Wasser schwer löslich, lassen sich aber relativ leicht, beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchloriden, in die entsprechenden Sulfinsäurechloride überführen.The benzenesulfinic acids used as starting materials can be reduced by reducing the corresponding benzenesulfonyl chlorides obtained by methods known per se, for example by reduction with sodium sulfite. They are sparingly soluble in water, but can be relatively easily, for example by treatment with Thionyl chlorides, convert into the corresponding sulfinic acid chlorides.
Insbesondere eignet sich das Verfahren für die Herstellung von solchen Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen, die durch die allgemeine Formel I charakterisiert sindIn particular, the process is suitable for the preparation of such acylaminoalkyl-benzenesulfonylureas, which are characterized by the general formula I.
-SO2-NH-CO-NH-R1 -SO 2 -NH-CO-NH-R 1
35 und die sich demgemäß aus Benzolsulfinsäuren der allgemeinen Formel 35 and which are accordingly made up of benzenesulfinic acids of the general formula
SO2H (II)SO 2 H (II)
oder deren Alkalisalzen oder Benzolsulfinsäurehalogeniden der allgemeinen Formel IIIor their alkali salts or benzenesulfinic acid halides of the general formula III
SOHaI (III)SOHaI (III)
und Hydroxyharnstoffen der allgemeinen Formel IVand hydroxyureas of the general formula IV
■ ' '·' .■■■■■ ■■ '' · '. ■■■■■ ■
HOHO
N — CO — NH- R1 N - CO - NH - R 1
(IV)(IV)
herstellen lassen.can be produced.
In den allgemeinen Formeln bedeutetIn the general formulas means
X (a) einen Phenylrest, der mit einem Fluor, Chlor, Brom, niedermolalularen Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Phenoxy, niedermolekularem Acyl, Benzoyl, Trifluoromethyl, niedermolekularen Acyloxy, —CN oder -NO2 substituiert sein kann und gegebenenfalls darüber hinaus als einen weiteren Substituenten Fluor, Chlor, BromX (a) is a phenyl radical which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, low molecular weight alkyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or phenoxy, low molecular weight acyl, benzoyl, trifluoromethyl, low molecular weight acyloxy, —CN or —NO 2 and optionally also as a further substituent fluorine, chlorine, bromine
I 618I 618
2020th
niedermolekulares Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy tragen kann,low molecular weight alkyl, alkoxy or alkoxy-alkoxy can carry,
(b) einen Naphthylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor, Brom, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann,(B) a naphthyl radical, which is optionally substituted once or twice by chlorine, bromine, low molecular weight Alkyl or alkoxy can be substituted,
(c) einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest, (c) a tetrahydronaphthyl or indanyl radical,
(d) einen Thienylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, Chlor oder Brom substituiert sein kann,(d) a thienyl radical, which is optionally substituted once or twice by low molecular weight alkyl, Alkoxy, alkoxy-alkoxy, allyloxy, benzyloxy, chlorine or bromine can be substituted,
(e) einen 3,4-Tetramethylen-thenylrest.(e) a 3,4-tetramethylene-thenyl radical.
1515th
Die unter (a) genannte Bedeutung von X ist bevorzugt. Von den für X stehenden disubstituierten Phenylresten
sind solche bevorzugt, die die Substituenten in 2- und 5-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.
In den allgemeinen Formeln bedeutet weiterThe meaning of X mentioned under (a) is preferred. Of the disubstituted phenyl radicals representing X, preference is given to those which have the substituents in the 2- and 5-positions to the carbonamide group.
In the general formulas further means
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise die GruppierungY is a hydrocarbon chain with 2 to 3 carbon atoms, preferably the group
CH2 CH2 ,
R1 (a) Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,CH 2 CH 2 ,
R 1 (a) alkyl with 3 to 6 carbon atoms,
(b) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,(b) cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms,
(c) Cyclohexenyl,(c) cyclohexenyl,
(d) mit ein bis zwei Methylgruppen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Methylgruppen vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,(d) Cyclohexyl substituted with one or two methyl groups, the methyl groups are preferably in the 4-position on the cyclohexyl radical,
(e) Cyclohexylmethyl, Cyclohexenylmethyl,(e) cyclohexylmethyl, cyclohexenylmethyl,
(f) Endomethylen - cyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylen - cyclohexylmethyl, Endomethylen - cyclohexenylmethyl,(f) endomethylene - cyclohexyl, endomethylene cyclohexenyl, endomethylene - cyclohexylmethyl, Endomethylene - cyclohexenylmethyl,
(g) Nortricyclyl.(g) nortricyclyl.
In den vorstehenden und nachfolgenden Definitionen steht niedermolekulares Alkyl stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Niedermolekulares Acyl bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.In the definitions above and below, low molecular weight alkyl always stands for such with 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain. Means low molecular weight acyl an acyl radical (organic acid radical) with up to carbon atoms, preferably a straight chain or branched alkanoyl radical of the corresponding chain length.
Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genanntExamples of the bridge member Y may be mentioned
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
— CH(CH3) — CH2— -CH2-CH(CH3)-wobei - CH (CH 3 ) - CH 2 - -CH 2 -CH (CH 3 ) - where
CH2 CH2 CH 2 CH 2
bevorzugt ist.is preferred.
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende (CH3)CH2 Ring systems suitable as member X in the above formula are, for example, the following (CH 3 ) CH 2
3535
ClCl
6060
C2H5 C 2 H 5
OCH3 OCH 3
OCH2CH(CH3J2 OCH 2 CH (CH 3 J 2
OCH2CH = CH2 OCH2OCH3 OCH 2 CH = CH 2 OCH 2 OCH 3
OCH2CH2OCH3 OCH2CH2OC2H5 OCH 2 CH 2 OCH 3 OCH 2 CH 2 OC 2 H 5
OCH3 OC2H5 OCH 3 OC 2 H 5
CH3O OCH2CH2OCH3 CH 3 O OCH 2 CH 2 OCH 3
OC2H5 OC 2 H 5
OCH7CH = CH,OCH 7 CH = CH,
OCH2CH = CHOCH 2 CH = CH
OCH2CH2OCH3 OCH3 OCH 2 CH 2 OCH 3 OCH 3
F BrF Br
OCH2CH2OCH3 OCOCHOCH 2 CH 2 OCH 3 OCOCH
30 CH3CO30 CH 3 CO
H3C OCH3 H 3 C OCH 3
OCH2CH=CH2 QCH3 ' OCH 2 CH = CH 2 QCH 3 '
OCH2CH2OCH3 OCH.OCH 2 CH 2 OCH 3 OCH.
H,CH, C
OCH3 OCH 3
OC3H7(H)OC 3 H 7 (H)
OCH2OCH3 OCH 2 OCH 3
CH,CH,
OC2H5 OC 2 H 5
OCH2CH = CH2 OCH 2 CH = CH 2
OCH,OCH,
OCH,OCH,
Eine Darstellungsmethode für Hydroxyharnstoffe der Formel IV ist in der deutschen Patentschrift 1 131 655 beschrieben.A method of presentation for hydroxyureas of the formula IV is in the German patent 1 131 655.
Für die Umsetzung gemäß der Erfindung können beispielsweise folgende Hydroxyharnstoffe Verwendung finden:For example, the following hydroxyureas can be used for the implementation according to the invention Find:
HN-CO-NH-C4H9 HN-CO-NH-C 4 H 9
OHOH
HN- CO — NH OHHN-CO-NH OH
HN-CO —NH OHHN-CO-NH OH
H3CH 3 C
OC2H3 OC 2 H 3
OCH2CH2OCH3 HN-CO —NH-CH2-< OHOCH 2 CH 2 OCH 3 HN-CO -NH-CH 2 - <OH
Für die Herstellung der Verfahrensprodukte sind bereits andere Verfahren bekanntgeworden. Die Kondensation von Acylaminoalkylbenzolsulfinsäuren mitOther processes have already become known for the production of the process products. The condensation of acylaminoalkylbenzenesulfinic acids with
Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe in Frage Hydroxvharnstoffen wurde jedoch nicht beschrieben ,mm^H»V. c„ifinC3„rm «.ion fnWnH,· o^nannt- 35 oder vorgeschlagen.As examples of the hydroxyureas in question as starting materials, however, it was not described, mm ^ H »V. c "ifin C 3" r m ".ion fnWnH, · o ^ named- 35 or suggested.
Versuche, entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren mit Harnstoffen zu Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen zu kondensieren, sind bisher fehlgeschlagen. Es war daher überraschend, daß die analöge Reaktion von Benzolsulfonsäuren mit Hydroxyharnstoffen die gewünschten Produkte in guter Ausbeute liefert. Insbesondere war nicht zu erwarten, daß das sehr empfindliche Molekül der Acylaminoalkylbenzolsulfinsäure der Umsetzung zugänglich ist, ohne daß dabei die Acylaminogruppe in Mitleidenschaft gezogen wird.Attempts to use appropriately substituted benzenesulfonic acids with ureas to give acylaminoalkyl-benzenesulfonylureas to condense have so far failed. It was therefore surprising that the analogous Reaction of benzenesulfonic acids with hydroxyureas gives the desired products in good yield supplies. In particular, it was not to be expected that the very sensitive molecule of acylaminoalkylbenzenesulfinic acid the reaction is accessible without affecting the acylamino group is pulled.
Die Verfahrensprodukte finden Anwendung als Pharmaka zur Senkung des Blutzuckerspiegels.The process products are used as Pharmaceuticals to lower blood sugar levels.
Als
kommenden Sulfinsäuren seien folgende genannt:When
The following sulfinic acids may be mentioned:
-NH-CH2-CH2 -NH-CH 2 -CH 2
CO-NH-CH2 CO-NH-CH 2
CO-NH-CH2-CH2 CO-NH-CH 2 -CH 2
SO2HSO 2 H
SO2HSO 2 H
SO2HSO 2 H
OCH,OCH,
* VcO-NH-CH2-CH2^f VsO2H * VcO-NH-CH 2 -CH 2 ^ f VsO 2 H
/^-CO-NH-CH2-CH2-/ VsO2H/ ^ - CO-NH-CH 2 -CH 2 - / VsO 2 H
OCH3 OCH 3
/"^VCO-NH-CH2-CH2 -<^VsO2H/ "^ VCO-NH-CH 2 -CH 2 - <^ VsO 2 H
7, Ig 4-(ß- < 2 - Methoxy - 5 - chlorberizamido > äthyl)-benzolsulfinsäure, hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Sulfochlorids mit Na2SO3 (F. 106 bis 1080C) und 3,5 g N - (4 - Methylcyclohexyl)-N'-hydroxy-harnstoff werden in 60 ml Dioxan suspendiert. Eine Lösung von 2 ml Thionylchlorid (rf= 1,64) in 20ml Dioxan wird langsam zugetropft.7, Ig 4- (ß- <2 - methoxy - 5 - chlorberizamido> ethyl) -benzenesulfinic acid, produced by reducing the corresponding sulfochloride with Na 2 SO 3 (F. 106 to 108 0 C) and 3.5 g of N - ( 4 - methylcyclohexyl) -N'-hydroxyurea are suspended in 60 ml of dioxane. A solution of 2 ml of thionyl chloride (rf = 1.64) in 20 ml of dioxane is slowly added dropwise.
Die entstandene klare Lösung wird 2 Stunden auf 600C erhitzt. Beim Versetzen mit Wasser fällt ein Niederschlag aus, der mit 0,5%igem Ammoniak ausgezogen wird. Nach Ansäuern der ammoniakalischen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N - [4 - (ß - < 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido > äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 190° C (Ausbeute· 1,4 g).The resulting clear solution is heated to 60 ° C. for 2 hours. When water is added, a precipitate separates out and is extracted with 0.5% ammonia. Acidification of the ammoniacal solution and recrystallization from methanol gives N - [4 - (β - <2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - methylcyclohexyl) urea with a melting point of 189 to 190 ° C (yield x 1.4 g).
209 536/582209 536/582
9 109 10
Beispiel 2 hitzt. Nach dem Abkühlen wird der Petroläther ab-10,6 g4-[/?- <2-Methoxy-5-chlor-benzamido>- gegossen und der Rückstand mit 0,5%igem Ammoniak äthyl] - benzolsulfinsäure und 5,3 g N- Butyl- ausgezogen. Nach dem Ansäuern der ammoniakali-N' - hydroxyharnstoff werden in 80 ml Petroläther sehen Lösung und Umkristallisieren aus Methanol suspendiert. Im Laufe von 15 Minuten wird eine Lö- 5 erhält man N-[4-(/■;- < 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzsung von 4,7 g Thionylchlorid in 30 ml Petroläther zu- amido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harngetropft und anschließend 2 Stunden zum Sieden er- stoff vom F. 148 bis 149° C (Ausbeute 2,7 g).Example 2 is heating. After cooling, the petroleum ether becomes from -10.6 g4 - [/? - <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> - poured and the residue with 0.5% ammonia ethyl] benzenesulfinic acid and 5.3 g of n-butyl extracted. After acidifying the ammonia-N ' - Hydroxyurea will see solution in 80 ml of petroleum ether and recrystallize from methanol suspended. In the course of 15 minutes a lo- 5 is obtained N- [4 - (/ ■; - <2 - methoxy - 5 - chlorobenzsion of 4.7 g thionyl chloride in 30 ml petroleum ether zu- amido > - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- butyl - was added dropwise to urine and then boiled for 2 hours at a temperature of 148 to 149 ° C (yield 2.7 g).
Claims (2)
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