DE1617855C

DE1617855C - Therapeutic agent for treating acne

Info

Publication number: DE1617855C
Authority: DE
Inventors: Richard Malcolm Erie Couty; Ciufo Leonard Richard Greene County; N.Y. Cox (V.StA.)
Original assignee: Stiefel Laboratories, Inc., Green County, N.Y. (V.StA.)
Publication date: 1971-12-30

Description

Die Erfindung betrifft ein Therapeutikum zur externen Behandlung von Akne, das in einem chremeartigen Medium Benzoylperoxid enthält.The invention relates to a therapeutic agent for external Treatment of acne that contains benzoyl peroxide in a creamy medium.

Akne und Seborrhoe sind Zustände der menschlichen Haut, die durch eine übermäßige Absonderung von Sebum (Hauttalg) von den Talgdrüsen bedingt sind, die sich im Haarfettsystem befinden. Der Kanal, durch den das Sebum die Hautoberfläche erreicht, ist der Schlauch des Haarbalges. Die Anwesenheit einer übermäßigen Menge von Sebum in dem Schlauch und auf der Haut hat die Wirkung, den ständigen Abfluß des Sebum aus dem Schlauch des Haarbalges, zu blockieren und zum Erliegen zu bringen. Dieser Vorgang hat eine Verdickung des Sebums zur Folge, das zu einem festen Pfropfen wird, der als Mitesser bekannt ist. Durch diese Verstopfung wird eine übermäßige Verhornung der öffnung des Haarbalges eingeleitet, durch die der Schlauch des Haarbalges vollständig verschlossen wird. Die übliche Folge sind Papeln, Pusteln oder Zysten, die häufig von Bakterien befallen sind, die ihrerseits sekundäre Infektionen verursachen. Diese Veränderungen charakterisieren den Krankheitszustand, der als Akne und bei geringerer Schwere als Seborrhoe bekannt ist.Acne and seborrhea are conditions of the human skin that are caused by excessive secretion of sebum (skin sebum) from the sebum glands, which are located in the hair oil system. The channel, The tube of the hair follicle through which the sebum reaches the surface of the skin. The presence of a Excessive amount of sebum in the tube and on the skin has the effect of permanent drainage of the sebum from the tube of the hair follicle, to block and bring to a standstill. This process The result is a thickening of the sebum, which turns into a solid plug known as a blackhead is. This blockage induces excessive keratinization of the opening of the hair follicle, through which the tube of the hair follicle is completely closed. The usual consequence are Papules, pustules, or cysts that are often infested with bacteria, which in turn cause secondary infections. These changes characterize the disease state, called acne and less Severity is known as seborrhea.

Es sind viele äußerlich anzuwendende Therapeutika zur Behandlung von Akne und Seborrhoe bekannt, um das Blockieren des Schlauches des Haarbalges zu verhindern, den Schlauch nach einer Blockierung wieder zu öffnen, die infizierenden Bakterien oder das eingedeckte Sebum zu bekämpfen oder um eine Kombination dieser Wirkungen zu erreichen. Die hornartige äußere Schicht der Haut wird von toten Zellen gebildet, die im wesentlichen aus einer als Keratin bekannten Substanz bestehen. Die therapeutischen Mittel, die eine Blockierung des Haarbalgschlauches zu verhindern suchen, indem sie das Entfernen oder die Ablösung überschüssigen Keratins fördern, sind als keratolytische Mittel bekannt. So ist beispielsweise der Gebrauch von Schwefel als mildes Hautreizmittel zur Entfernung der Hornschicht der Haut und mit ihr zusammen der Rückstände, die die Haarbalgöffnungen verstopfen, bekannt. Auch andere Stoffe wie Resorcin und Salicylsäure wurden ebenfalls lange als keratolytische Mittel in der Behandlung von Akne verwendet. Es wurde kürzlich vorgeschlagen, Benzoylperoxid, das ein kräftiges Oxydationsmittel ist, als antibakterielles und keratolytisches Mittel bei der Behandlung von Akne zu verwenden. Ausgedehnte klinische Versuche mit diesem Stoff haben schlüssig seine Wirksamkeit für diesen Zweck bewiesen, und zwar allein oder insbesondere in Verbindung mit feinverteiltem Schwefel. Benzoylperoxid, (C₀H₅CO)₂O₂, ist ein farbloser, geruchloser, geschmackloser, kristalliner Stoff, der bei normaler Raumtemperatur stabil, aber brennbar ist und leicht explodieren kann, wenn er mechanischen Einwirkungen, Wärme oder Flammen ausgesetzt ist. Es handelt sich um ein kräftiges Oxydationsmittel, das für den Menschen absolut ungiftig ist. Bei der örtlichen Anwendung zeigt es keinerlei schädliche oder reizende Wirkungen. Da es auch nicht in das Gewebe eindringt und daher auch keine Eiweißausfällung bewirkt, wird es seit vielen Jahren wegen seiner antiseptischen und heilenden Eigenschaften äußerlich angewendet. Seit kurzem wird es auch als sehr wirksames keratolytisches und antibakterielles Mittel bei der Behandlung von Akne verwendet. Der Stoff wird zum besseren Aufbringen auf die Haut vorteilhaft in eine Creme- oder Salbengrundlage eingebracht. Benzoylperoxid ist jedoch in Wasser im wesentlichen unlöslich, und es. wird daher gewöhnlich in übliche Salben und Cremes, die Wasser und andere übliche organische und anorganische Bestandteile enthalten, in der Weise eingebracht, daß das Peroxid zuerst in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel wie Chloroform gelöst und dann mit den anderen wäßrigen und nichtwäßrigen Bestandteilen des Präparates gemischt wird. Man läßt dann die erhaltene Mischung mehrere Tage stehen oder altern,There are many topical therapeutic agents known for the treatment of acne and seborrhea, to prevent the tube of the hair follicle from blocking, to reopen the tube after a blockage, to fight the infecting bacteria or the covered sebum, or to achieve a combination of these effects . The horny outer layer of the skin is made up of dead cells, which consist essentially of a substance known as keratin. The therapeutic agents that seek to prevent blockage of the hair follicle tube by promoting the removal or shedding of excess keratin are known as keratolytic agents. For example, sulfur is known to be used as a mild skin irritant to remove the horny layer of the skin and, together with it, the residues that clog the openings in the hair follicle. Other substances such as resorcinol and salicylic acid have also long been used as keratolytic agents in the treatment of acne. It has recently been proposed to use benzoyl peroxide, which is a powerful oxidizing agent, as an antibacterial and keratolytic agent in the treatment of acne. Extensive clinical trials with this substance have conclusively proven its effectiveness for this purpose, either alone or in particular in conjunction with finely divided sulfur. Benzoyl peroxide, (C ₀ H ₅ CO) ₂ O ₂ , is a colorless, odorless, tasteless, crystalline substance that is stable at normal room temperature, but flammable and can easily explode when exposed to mechanical influences, heat or flame. It is a powerful oxidizing agent that is absolutely non-toxic to humans. When applied topically, it does not show any harmful or irritating effects. Since it does not penetrate the tissue and therefore does not cause protein precipitation, it has been used externally for many years because of its antiseptic and healing properties. Recently, it has also been used as a very effective keratolytic and antibacterial agent in the treatment of acne. The substance is advantageously incorporated into a cream or ointment base for better application to the skin. Benzoyl peroxide, however, is essentially insoluble in water, and so is it. is therefore usually incorporated into common ointments and creams containing water and other common organic and inorganic ingredients by first dissolving the peroxide in a volatile organic solvent such as chloroform and then mixing it with the other aqueous and non-aqueous ingredients of the preparation . The mixture obtained is then left to stand for several days or to age,

ίο damit das organische Lösungsmittel aus dem Präparat verdampfen kann, bevor es auf die Haut aufgetragen wird. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß sich Gasblasen bilden, wenn ein in der beschriebenen Weise hergestelltes, Benzoylperoxid enthaltendes Präparat einige Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt wird. Die Gasblasen zeigen an, daß zwischen dem Benzoylperoxid und der Grundlage irgendwelche Reaktionen stattfinden. Versuche haben gezeigt, daß die meisten Präparate, die Benzoylperoxid, Wasser und andere übliche organische und anorganische Bestandteile enthalten, ihre Wirksamkeit fortschreitend verlieren und daß nach etwa .4 Monaten der in dem Präparat verbliebene Gehalt an Benzoylperoxid unter einen Wert ( abgesunken ist, der erforderlich ist, um noch die gewünschten therapeutischen Wirkungen zu erzielen. Alle Versuche, derartige Präparate durch die Zugabe von Antioxydationsmitteln zu stabilisieren, ^ waren wirkungslos, weil diese Mittel die Wirksamkeit des Benzoylperoxid beeinträchtigen und dadurch verhindem, daß das Präparat noch seinen Zweck erfüllt. Daher ist es häufig üblich, bei der Herstellung von Benzoylperoxid enthaltenden Therapeutika dem Verbraucher getrennte Packungen mit Benzoylperoxid und einer Grundlage zu liefern, die der ,Verbraucher unmittelbar vor dem Gebrauch miteinander zu vermischen hat.ίο so that the organic solvent from the preparation may evaporate before it is applied to the skin. However, it has been found that gas bubbles form when a preparation containing benzoyl peroxide prepared in the manner described stored for a few days at room temperature. The gas bubbles indicate that between the benzoyl peroxide and the basis any reactions take place. Tests have shown that most Preparations containing benzoyl peroxide, water and other common organic and inorganic ingredients, gradually lose their effectiveness and that after about .4 months the one remaining in the preparation Benzoyl peroxide content has fallen below a value (which is necessary in order to still achieve the desired to achieve therapeutic effects. All attempts to make such preparations by adding of antioxidants to stabilize, ^ were ineffective, because these agents reduce the effectiveness of the Affect benzoyl peroxide and thereby prevent the preparation from fulfilling its purpose. Hence it is common practice in the manufacture of therapeutic agents containing benzoyl peroxide to the consumer To deliver separate packs of benzoyl peroxide and a base that the consumer can immediately use must be mixed together before use.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Benzoylperoxid enthaltendes Therapeutikum zu schaffen, das während einer Zeitspanne stabil bleibt, die mindestens der üblichen Lebensdauer handelsüblicher pharmazeutischer Produkte gleich ist. Diese Aufgabe wird nach der Erfindung dadurch gelöst, daß das Therapeutikum eine gleichmäßige Dispersion von sehr feinkörnigem Benzoylperoxid-Teilchen in einer Mi- ( schung von.Wasser und organischen Emollientia, die in bezug auf die anderen Bestandteile des Therapeutikums nichtpolar und nichtionisch sind, enthält.The invention is based on the object of creating a therapeutic agent containing benzoyl peroxide, that remains stable for a period of time at least as long as the normal commercial life pharmaceutical products is the same. This object is achieved according to the invention in that the Therapeutic agent a uniform dispersion of very fine-grain benzoyl peroxide particles in a mi ( water and organic emollients that are non-polar and non-ionic with respect to the other components of the therapeutic.

Es hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Therapeutika im Hinblick auf ihre Benzoylperoxidkomponente vollkommen stabil sind, auch wenn sie Temperaturen ausgesetzt werden, die höher sind, als sie beim normalen Gebrauch des Produktes zu erwarten sind. Wenn gemäß der Erfindung die Grund- ■ lage, in der das Benzoylperoxid dispergiert ist, nur Wasser und organische Emollientia enthält, die im wesentlichen nichtpolar und nichtionisch in bezug auf die anderen Bestandteile des Präparates sind, und wenn das Präparat im wesentlichen von gelöstem Benzoylperoxid frei ist, dann tritt weder eine Zersetzung des Benzoylperoxids noch eine Reaktion mit der Grundlage ein. Daher ist das Benzoylperoxid in der Lage, seine volle therapeutische Wirksamkeit als oxydierendes und keratolytisches Mittel zu entfalten, · wenn es örtlich auf die Haut des Patienten aufgetragen wird. Die Mengenverhältnisse von Benzoylperoxid, Wasser und organischen Emollientia, die in dem Präparat enthalten sind, sind nur insoweit von Bedeutung, wie sie die therapeutische Wirksamkeit und die kosme:It has been found that the therapeutic agents according to the invention with regard to their benzoyl peroxide component are perfectly stable even when exposed to temperatures that are higher, than can be expected from normal use of the product. If according to the invention the basic ■ location in which the benzoyl peroxide is dispersed, contains only water and organic emollients that are present in the are essentially non-polar and non-ionic with respect to the other components of the preparation, and if the preparation is essentially free of dissolved benzoyl peroxide, no decomposition will occur of the benzoyl peroxide still reacts with the base. Hence the benzoyl peroxide is in the Able to develop its full therapeutic effectiveness as an oxidizing and keratolytic agent, when applied topically to the patient's skin. The proportions of benzoyl peroxide, The water and organic emollients contained in the preparation are only relevant to the extent that how to improve the therapeutic effectiveness and the kosme:

tische Verwendbarkeit beeinflussen. Demnach kann das erfindungsgemäße Therapeutikum etwa 1 bis 25 Gewichtsprozent Benzoylperoxid, 2 bis 25 Gewichtsprozent von mindestens einem organischen Emolliens, das in bezug auf die anderen Bestandteile der Mischung im wesentlichen nichtpolar und nichtionisch ist, und etwa 50 bis 90 Gewichtsprozent Wasser enthalten. Das Präparat kann außerdem vorteilhaft etwa 1 bis 25 Gewichtsprozent feinverteilten Schwefel enthalten sowie Emulsionsbildner für die wäßrigen und nichtwäßrigen Phasen des cremeartigen oder flüssigen Mediums, antibakterielle Wirkstoffe, eine Schimmelbildung verhindernde Stoffe u. dgl.affect table usability. Accordingly, the therapeutic agent according to the invention can be about 1 to 25 percent by weight benzoyl peroxide, 2 to 25 percent by weight of at least one organic Emollient that is substantially non-polar and non-ionic with respect to the other ingredients of the mixture, and about 50 to 90 weight percent water contain. The preparation can also advantageously contain about 1 to 25 percent by weight of finely divided sulfur contain as well as emulsifying agents for the aqueous and non-aqueous phases of the creamy or liquid Medium, antibacterial agents, mold-preventing substances and the like.

Nach der Erfindung hergestellte Therapeutika besitzen eine Stabilität, die die normalen Anforderungen an ein pharmazeutisches Produkt hinsichtlich der normalerweise zu erwartenden Lebensdauer und Lagerfähigkeit bei weitem übersteigen. Wenn beispielsweise das erfindungsgemäße Produkt bei 40° C gelagert wird, ist nach Ablauf von 12 Monaten das Benzoylperoxid noch in seiner vollen Menge vorhanden. Dies entspricht einer normalen Lagerfähigkeit von 8 Jahren.Therapeutic agents made according to the invention have a stability that meets normal requirements of a pharmaceutical product with regard to the expected lifespan and shelf life far exceed. For example, if the product according to the invention is stored at 40 ° C, the benzoyl peroxide is still present in its full amount after 12 months. This matches with a normal shelf life of 8 years.

Das erfindungsgemäße Therapeutikum muß ausreichend Benzoylperoxid enthalten, um therapeutisch wirksam zu sein, und sollte andererseits nicht mehr Peroxid enthalten, als in der Grundlage gleichmäßig dispergiert werden kann, um eine gut und gleichmäßig auftragbare Creme oder Salbe zu bilden. Diese Betrachtungen ergeben, daß die Mischung wenigstens etwa 1 Gewichtsprozent und nicht mehr als 25 Gewichtsprozent Benzoylperoxid enthalten sollte. Gegenwärtig wird ein Präparat vorgezogen, das zwischen 5 und 10 Gewichtsprozent Benzoylperoxid enthält. Der Benzoylperoxid-Bestandteil des Präparates sollte von hoher Reinheit sein, d. h. in der Größenordnung von 98 ± 1% (C₆H₅CO)₂O₂, und in Form von relativ kleinen kristallinen Teilchen vorliegen. Benzoylperoxid hoher Reinheit in Form von trockenen Kristallen mit einer solchen Teilchengröße, daß wenigstens 99% ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,25 mm passieren (60maschiges Sieb der Tyler Standard-Reihe) ist im Mandel erhältlich und kann in dieser Form unmittelbar mit den anderen Bestandteilen des Präparates vermischt werden, ohne daß vorher eine Verminderung der Teilchengröße der Peroxidkristalle erforderlich wäre, um das fertige Therapeutikum zu bilden. Es wird jedoch gegenwärtig die Verwendung von Benzoylperoxid in einer etwas gröberen- kristallinen Form bevorzugt, die mit Wasser feucht abgepackt ist, wodurch sich eine wesentlich größere Sicherheit bei der Handhabung des Peroxids ergibt. Das feucht abgepackte Peroxid ist staubfrei, frei fließend und dispergiert schnell in dem fließfähigen Medium, das die übrigen Bestandteile des neuen Präparates enthält. Die verschiedenen Bestandteile des Präparates werden sorgfältig miteinander vermischt, und es wird zugleich die körperliche Größe der Teilchen des kristallinen Benzoylperoxids reduziert, indem die Mischung gemahlen wird, um ein Endprodukt zu erhalten, das gemäß der Erfindung fein verteiltes Benzoylperoxid enthält.The therapeutic agent according to the invention must contain sufficient benzoyl peroxide to be therapeutically effective and, on the other hand, should not contain more peroxide than can be evenly dispersed in the base in order to form a cream or ointment which can be applied well and evenly. These considerations suggest that the mixture should contain at least about 1 weight percent and no more than 25 weight percent benzoyl peroxide. A preparation containing between 5 and 10 percent by weight benzoyl peroxide is currently preferred. The benzoyl peroxide component of the preparation should be of high purity, ie in the order of 98 ± 1% (C ₆ H ₅ CO) ₂ O ₂ , and be in the form of relatively small crystalline particles. Benzoyl peroxide of high purity in the form of dry crystals with a particle size such that at least 99% pass a sieve with a mesh size of about 0.25 mm (60-mesh sieve of the Tyler standard series) is available in the almond and can be used in this form directly the other ingredients of the preparation are mixed without a prior reduction in the particle size of the peroxide crystals would be required in order to form the final therapeutic agent. However, it is currently preferred to use benzoyl peroxide in a somewhat coarser crystalline form which is packaged moist with water, which results in a much greater safety in handling the peroxide. The moist packed peroxide is dust-free, free-flowing and disperses quickly in the flowable medium that contains the other components of the new preparation. The various ingredients of the preparation are carefully mixed together and at the same time the physical size of the particles of the crystalline benzoyl peroxide is reduced by grinding the mixture in order to obtain an end product which, according to the invention, contains finely divided benzoyl peroxide.

Das Produkt enthält außerdem zwischen 2 und 25 Gewichtsprozent von wenigstens einem und üblicherweise mehreren, im wesentlichen nichtpolaren und nichtionischen organischen Emollientia, Die organischen emolliereiuien Bestandteile des Therapeutikums sollen unter jenen ausgewählt werüeii, in denen Benzoylperoxid im wesentlichen unlöslich ist und die in bezug auf Benzoylperoxid und die anderen Bestandteile des Präparates im wesentlichen nichtionisch und nichtpolar sind. Die Ausdrücke »nichtionisch« und »nichtpolar«, wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf emollierende organische Verbindungen, die bei Normaltemperaturen in Wasser unlöslich sind oder, wenn sie in Wasser löslich sind, darin nicht in nennenswertem Maße ionisieren. Solche Verbindungen sind beispielsweise, wenn auch nichtThe product also contains between 2 and 25 percent by weight of at least one and usually several, essentially non-polar and non-ionic organic emollients, the organic emollieriuien components of the therapeutic agent should be selected from those werüeii, in those with benzoyl peroxide being substantially insoluble and those with benzoyl peroxide and the others Components of the preparation are essentially non-ionic and non-polar. The terms "non-ionic" and "non-polar" as used herein refer to emollient organic Compounds that are insoluble in water at normal temperatures or, if they are soluble in water, do not ionize in it to any significant degree. Such connections are, for example, if not

ίο ausschließlich, aliphatische Alkohole und Glycolc mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und die Ester dieser Säuren.ίο exclusively, aliphatic alcohols and glycolc with 2 to 20 carbon atoms, fatty acids having 12 to 20 carbon atoms and the esters of these acids.

Die Ausdrücke »in denen. Benzoylperoxid imThe expressions »in which. Benzoyl peroxide im

wesentlichen unlöslich ist« und »im wesentlichen frei von gelöstem Benzoylperoxid« beziehen sich auf solche nichtpolaren und nichtionischen organischen Verbindungen, in denen Benzoylperoxid unlöslich oder nur sehr wenig löslich ist. So können beispielsweise in 100 g Wasser, Diäthylenglycol oder den wasserunlöslichen höheren Alkoholen und Fettsäuren nur weniger als 0,1 g Benzoylperoxid gelöst werden. Nur wenig mehr löslich ist Benzoylperoxid in Äthylen- und Propylenglycolen sowie in Äthyl-, Isopropyl-, Butyl- und Hexylalkohol.is substantially insoluble "and" substantially free of dissolved benzoyl peroxide "refer to such non-polar and non-ionic organic compounds in which benzoyl peroxide is insoluble or is only very slightly soluble. For example, in 100 g of water, diethylene glycol or the water-insoluble higher alcohols and fatty acids only less than 0.1 g of benzoyl peroxide are dissolved. Just Benzoyl peroxide is less soluble in ethylene and propylene glycols as well as in ethyl, isopropyl, butyl and hexyl alcohol.

Emollierende organische Verbindungen, die in dem erfindungsgemäßen Therapeutikum typischerweise Verwendung finden können, umfassen unter anderem Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Isobutylalkohol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexylalkohol, Isohexylalkohol und die im wesentlichen wasserunlöslichen höheren Alkohole, die in den vorstehend genannten Alkoholen löslich sind oder von diesen Alkoholen erweicht werden. Weiterhin sind zu nennen Äthylenglycol, Diäthylenglycol, Polyäthylenglycol, Propylenglycol und dergleichen, Laurinsäure, Mysistinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure u. dgl., Äthyllaiirat, Isopropyllaurat, Äthylmyristat, n-Propylmyristat, Isopropylmyristat, Äthylpalmitat,_# Isopropylpalmitat, Methyl-Emollient organic compounds that can typically be used in the therapeutic agent of the invention include, inter alia, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, hexyl alcohol, isohexyl alcohol and the essentially water-insoluble higher alcohols which are soluble in the alcohols mentioned above or be softened by these alcohols. Also to be mentioned ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, and the like, lauric acid, Mysistinsäure, palmitic acid, stearic acid, oleic acid and. The like., Äthyllaiirat, isopropyl Äthylmyristat, n-propyl myristate, isopropyl myristate, Äthylpalmitat, _# isopropyl palmitate, methyl

palmitat, Methylstearat, Äthylstearat, Isopropylstearat, Butylstearat, Isobutylstearat, Amylstearat, Isoamylstearat, Butyloleat, Propyloleat, Isopropyloleat und dergleichen.palmitate, methyl stearate, ethyl stearate, isopropyl stearate, Butyl stearate, isobutyl stearate, amyl stearate, isoamyl stearate, butyl oleate, propyl oleate, isopropyl oleate and like that.

Weiterhin enthält das Therapeutikum etwa 50 bis 90 Gewichtsprozent Wasser, in dem, wie. oben erwähnt, Benzoylperoxid im wesentlichen unlöslich ist. Außerdem enthält es außer dem Emulsionsbildner für die wäßrigen und nichtwäßrigen Phasen der Zusammensetzung, wie beispielsweise Polyäthylenglycol-1000-monostearat, Schutzmittel, wie Methylparaben (Methylester von Parahydroxybenzoesäure), zur Verhinderung von Schimmelbildung.Furthermore, the therapeutic agent contains about 50 to 90 percent by weight of water, in which, as. mentioned above, Benzoyl peroxide is essentially insoluble. In addition to the emulsifier, it also contains for the aqueous and non-aqueous phases of the composition, such as polyethylene glycol 1000 monostearate, Protective agents, such as methyl paraben (methyl ester of parahydroxybenzoic acid), to prevent it of mold growth.

Das Therapeutikum enthält außerdem vorteilhaft etwa I bis 25% feinverteilten.Schwefels und vorzugsweise etwa 2 bis 10% gefällten Schwefels nach den Reinheitsvorschriften der pharmazeutischen Uberwachungsbehörde der USA. (U.S.P. grade). Schwefel ist ein antimikropisches und keratolytisches. Mittel, das seit langem in der Behandlung von Akne Ver-Wendung findet.The therapeutic also advantageously contains from about 1 to 25% finely divided sulfur, and preferably about 2 to 10% precipitated sulfur according to the purity regulations of the pharmaceutical supervisory authority of the USA. (U.S.P. grade). Sulfur is an antimicropic and keratolytic. Medium, which has long been used in the treatment of acne.

Obwohl nicht genau bekannt ist, worauf die keratolytische Wirkung auf die Haut beruht, wird angenommen, daß Schwefelwasserstoff, der sich bei der Berührung von Schwefel mit tierischem Gewebe bildet, mit dem Alkali in den GewebefiUssigkeiten reagiert und aktive Sulfide bildet, die ihrerseits die Keratolyse fördern. Die Kombination von gefälltem Schwefel mit Benzoylperoxid bewirkt eine bedeutend stärkereAlthough it is not known exactly what causes the keratolytic effect on the skin, it is believed that hydrogen sulfide, which is formed when sulfur comes into contact with animal tissue, reacts with the alkali in the tissue fluids and forms active sulfides, which in turn cause keratolysis support financially. The combination of precipitated sulfur with benzoyl peroxide causes a significantly stronger one

Kcratolyse als jede der Substanzen, wenn sie allein verwendet wird. Die Vorgänge, die zu diesem Ergebnis führen, sind nicht bekannt. Es kann jedoch sein, daß die stark oxidierenden Eigenschaften des Benzoylperoxid die Reaktion zwischen den aktiven Sulfiden und dem Keratin erleichtern oder daß das Benzoylperoxid eine direkte Wirkung auf das Keratin hat, die das Keratin für die Einwirkung der Sulfide besser zugänglich macht. In jedem Fall führt die Kombination von Benzoylperoxid und Schwefel in dem erfindungsgemäßcn Präparat zu Eigenschaften, die für die Behandlung von Akne besonders nützlich sind.Kcratolysis than any of the substances when used alone. The operations that lead to this result lead are not known. However, the strong oxidizing properties of the Benzoyl peroxide to facilitate the reaction between the active sulfides and the keratin or that Benzoyl peroxide has a direct effect on the keratin, which the keratin for the action of the sulfides makes it more accessible. In either case, the combination of benzoyl peroxide and sulfur results in the preparation according to the invention to properties which are particularly useful for the treatment of acne are.

Das Präparat wird hergestellt, indem sorgfältig und gründlich Benzoylperoxid, ein oder mehrere organische EmoHientia, Wasser und die anderen Bestandteile des Präparates miteinander vermischt werden. Vorteilhaft wird das Medium, indem das Benzoylperoxid zu dispergieren ist, zuerst hergestellt, indem von den wäßrigen und nichtwäßrigen Phasen dieses ac Mediums eine Emulsion gebildet wird. Das Benzoylperoxid und, sofern vorhanden, der Schwefel werden dann zu der Emulsion hinzugefügt und gründlich damit vermischt, um das erfindungsgemäße Therapeutikum zu schaffen. Wenn der Benzoylperoxid-Bestandteil in der Form von trockenen, sehr feinen kristallinen Teilchen.vorliegt, ist eine weitere Behandlung, der Mischung nicht erforderlich. Wenn jedoch das Benzoylperoxid in Form relativ grober, mit Wasser feucht verpackter Kristalle vorliegt, wird die Mischung von Benzoylperoxid und Wasser sorgfältig mit der vorher emulgierten Mischung des Emolliens und der Wasserbestandteile des Präparates gemischt, und es wird, dann die Zubereitung gemahlen, um die Teilchengröße der Benzoylperoxid-Kristalle mechanisch zu reduzieren, so daß im wesentlichen alle Teilchen kleiner sind als 0,25 mm.The preparation is made by carefully and thoroughly adding benzoyl peroxide, one or more organic EmoHientia, water and the other components of the preparation are mixed together. The medium in which the benzoyl peroxide is to be dispersed is advantageously first prepared by an emulsion is formed by the aqueous and non-aqueous phases of this ac medium. The benzoyl peroxide and, if present, the sulfur are then added to the emulsion and thoroughly mixed therewith to create the therapeutic of the present invention. When the benzoyl peroxide ingredient in the form of dry, very fine crystalline particles. is another treatment, the mixture is not required. However, if the benzoyl peroxide is relatively coarse in form, with If water is present in moist packed crystals, mix the benzoyl peroxide and water carefully mixed with the previously emulsified mixture of the emollient and the water components of the preparation, and it is, then the preparation ground to the particle size of the benzoyl peroxide crystals mechanically to be reduced so that essentially all of the particles are smaller than 0.25 mm.

Das Präparat wird örtlich auf die Haut des Patienten aufgetragen, indem die Creme oder Salbe einmal täglich gut eingerieben und für etwa 2 Stunden auf der Haut belassen wird, wonach sie durch Abwaschen mit Wasser entfernt wird. Wenn nach 2 Tagen die Behandlung erträglich bleibt, wird die Zeitdauer der Anwendung während 4 Tagen auf 4 Stunden täglich erhöht. Danach genügen gewöhnlich zur Weiterbehandlung nächtliche Anwendungen, solange keine Entzündungen auftreten. Gewöhnlich kommt es irgendwann innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung zu einem sehr heftigen und plötzlichen allgemeinen Schälen oder Schuppen der Haut an den so behandelten Stellen. Es wird dann die Behandlung zeitweilig unterbrochen, bis diese Reaktion nachläßt. Dann wird die Anwendung des Therapeutikums mit der vorhergehenden Behändlungsstufe wieder aufgenommen. · " ■ .The preparation is applied topically to the patient's skin by applying the cream or ointment once Rubbed in well every day and left on the skin for about 2 hours, after which it is washed off removed with water. If after 2 days the treatment remains bearable, the length of time will increase of use increased to 4 hours per day for 4 days. After that, usually suffice Follow-up treatment for nightly applications as long as there is no inflammation. Usually comes it becomes very violent and sudden sometime within the first 4 weeks of treatment general peeling or flaking of the skin on the sun treated areas. The treatment is then temporarily interrupted until this reaction subsides. Then the use of the therapeutic is resumed with the previous treatment stage. · "■.

Fast alle Personen, die das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung von Akne angewendet haben, erzielten innerhalb der ersten wenigen Wochen der Behandlung eine endgültige Unterdrückung ihres Ausschlages. Die Haut wird zuerst deutlich weniger fettig und beginnt dann, sich zu schuppen. Personen mit einer leichten oder mittleren Papel- und Pustelakne erzielten in allen Fällen ein Verschwinden ihres Ausschlages und waren gewöhnlich innerhalb von drei Monaten gut unter Kontrolle. Personen mit mittelschwerer, Akne sprachen ebenfalls sofort auf das Mittel gut an, benötigten jedoch 4 bis 6 Monate, um die Akne gut unter Kontrolle zu bringen. Personen mit einer schweren zystischen Akne sprachen langsamer an als jene mit einer nichtzystischen Akne, erzielten jedoch, abgesehen von nur einigen Fällen, alle eine ausgezeichnete Unterdrückung ihres Ausschlages innerhalb von 6 bis 9 Monaten.Almost all people who have used the preparation according to the invention for the treatment of acne, achieved final rash suppression within the first few weeks of treatment. The skin becomes significantly less oily at first and then begins to flake off. People with mild or moderate papular and pustular acne resulted in their rash disappearing in all cases and were usually well under control within three months. People with moderate, Acne responded well immediately to the remedy, but took 4 to 6 months to resolve get the acne under control. People with severe cystic acne spoke more slowly than those with non-cystic acne but, with only a few cases, scored all excellent rash suppression within 6 to 9 months.

Die folgenden Beispiele sind typisch für nach der Erfindung hergestellte Therapeutika, ohne daß jedoch die Erfindung auf diese Beispiele beschränkt wäre:The following examples are typical of therapeutics made according to the invention, but are not considered to be the invention would be limited to these examples:

GewichtsprozentWeight percent

Benzoylperoxid 5,0Benzoyl peroxide 5.0

Stearinsäure 6,2Stearic acid 6.2

Isopropylpalmitat ..: 3,8Isopropyl palmitate ..: 3.8

Glycerylmonostearat 4,0Glyceryl monostearate 4.0

Polyäthylenglycol-lOOO-monostearat ... 5,2Polyethylene glycol lOOO monostearate ... 5.2

Propylenglycol 2,2Propylene glycol 2.2

Methylparaben 0,1Methyl paraben 0.1

Deionisiertes Wasser 73,5Deionized water 73.5

II Benzoylperoxid 1Q,OII benzoyl peroxide 1Q, O

Palmitinsäure 6,2Palmitic acid 6.2

Isopropylpalmitat 3,8Isopropyl palmitate 3.8

Glycerylmonostearat 4,0Glyceryl monostearate 4.0

Propylenglycol 2,2Propylene glycol 2.2

Methylparaben 0,1Methyl paraben 0.1

Deionisiertes Wasser 68,5Deionized water 68.5

III Benzoylperoxid 5,0III Benzoyl peroxide 5.0

Schwefelmilch 2,0Milk sulfur 2.0

Stearinsäure 6,2Stearic acid 6.2

Äthylstearat 3,8Ethyl stearate 3.8

Glycerylmonostearat 4,0Glyceryl monostearate 4.0

Propylenglycol 2,2Propylene glycol 2.2

Methyiparaben 0,1Methyiparaben 0.1

Deionisiertes Wasser 71,5Deionized water 71.5

IV Benzoylperoxid 5,0IV benzoyl peroxide 5.0

Schwefelmilch 10,0Milk of sulfur 10.0

Stearinsäure 6,2Stearic acid 6.2

Isopropylpalmitat 3,8Isopropyl palmitate 3.8

Glycerylmonostearat ... 4;0Glyceryl monostearate ... 4; 0

Äthylenglycol 2,2Ethylene glycol 2.2

Methylparaben 0,1Methyl paraben 0.1

Deionisiertes Wasser 63,5Deionized water 63.5

V Benzoylperoxid ..................... 5,0V Benzoyl peroxide ..................... 5.0

Schwefelmilch : 2,0Milk sulfur: 2.0

Myristinsäure 1,6Myristic acid 1.6

Amylstearat 1,0Amyl stearate 1.0

Glycerylmonostearat 1,0Glyceryl monostearate 1.0

Polyäthylenglycoi-lOOO-monostearat ... 1,3Polyethylene glycol lOOO monostearate ... 1.3

Propylenglycol 2,2Propylene glycol 2.2

Methylparaben 0,1Methyl paraben 0.1

Deionisiertes Wasser 85,8Deionized water 85.8

GewichtsprozentWeight percent

VI Benzoylpcroxid 5,0VI Benzoyl hydroxide 5.0

Schwefclmildi 10,0Sulfur mild 10.0

Stearinsäure 1,6Stearic acid 1.6

Isopropylpalmitat 1,0Isopropyl palmitate 1.0

Glyceryllaurat :.... 1,0Glyceryl Laurate: .... 1.0

Polyäthylenglycol-lOOO-monostearat ... 1,3Polyethylene glycol lOOO monostearate ... 1.3

Propylenglycol 2,2Propylene glycol 2.2

'Methylparaben 0,1'Methyl paraben 0.1

Deionisiertes Wasser 77,8Deionized water 77.8

VIl Benzoylpcroxid 5,0VIl benzoyl hydroxide 5.0

Stearinsäure 1,9Stearic acid 1.9

Palmitinsäure 1,2Palmitic acid 1,2

Isopropylpalmitat 1,2Isopropyl palmitate 1,2

Glyceryllaurat 1,2Glyceryl laurate 1,2

Polyätliylenglycol-lOOO-monostearat ... 2,5Polyethylene glycol lOOO monostearate ... 2.5

Propylenglycol 2,5Propylene glycol 2.5

Methylparaben 0,1Methyl paraben 0.1

Deionisiertes Wasser 84,4Deionized water 84.4

VIII Benzoylperoxid : 20,0VIII Benzoyl peroxide: 20.0

Laurinsäure 1,4Lauric acid 1.4

Isoamylstearat 1,9Isoamyl stearate 1.9

Glyccrylmonostearal 1,9Glyccrylmonostearal 1.9

Poiyäthylenglycol-lOOO-monostearat ... 1,2Polyethylene glycol lOOO monostearate ... 1,2

Propylenglycol 2,0Propylene glycol 2.0

Methylparaben '■ 0,1Methyl paraben ' 0.1

Deionisiertes Wasser 71,5Deionized water 71.5

IX Benzoylpcroxid 10,0IX benzoyl hydroxide 10.0

Schwcfelmilch 10,0Sulfur milk 10.0

Stearinsäure 0,7Stearic acid 0.7

Isopropylpalmitat 0,45Isopropyl palmitate 0.45

Glycerylmonostearat 0,45Glyceryl monostearate 0.45

Poiyäthylenglycol-lOOO-monostearat ... 0,6Polyethylene glycol lOOO monostearate ... 0.6

Diäthylenglycol 1,0Diethylene glycol 1.0

Methylparaben . 0,1Methyl paraben. 0.1

Deionisiertes Wasser 76,7Deionized water 76.7

GewichtsprozentWeight percent

X Benzoylperoxid 20,0X benzoyl peroxide 20.0

Seil wef el milch 25,0Rope wef el milk 25.0

Laurylalkohol 0,4Lauryl alcohol 0.4

Isopropylpalmitat 0,3Isopropyl palmitate 0.3

Glycerylmonostearat 0,3Glyceryl monostearate 0.3

Polyäthylenglycol-lOOO-monostearat ... 0,4Polyethylene glycol lOOO monostearate ... 0.4

Propylenglycol 0,6Propylene glycol 0.6

Methylparaben 0,1Methyl paraben 0.1

ίο Deionisiertes Wasser 52,9ίο Deionized water 52.9

Die am stärksten benutzte Zusammensetzung nach der Erfindung enthält 5% Benzoylperoxid und 2°/₀ Schwefel. Jedoch wurden Zusammensetzungen mit 20°/o Benzoylperoxid und bis zu 25°/₀ Schwefel bei Personen mit einer dunklen, sehr öligen Haut sowie bei Personen, die einen Widerstand gegen Zusammensetzungen geringerer Stärke entwickelt haben, mit Erfolg benutzt, während Zusammensetzungen mit nurThe most used composition of the invention contains 5% of benzoyl peroxide and 2 ° / ₀ sulfur. However compositions were used with 20 ° / o benzoyl peroxide and up to 25 ° / ₀ sulfur in persons with a dark, very oily skin as well as in individuals who have developed a resistance to compositions of lower strength with success, while compositions with only

zo l,25"/o Benzoylperoxid und 0,5°/₀ Schwefel bei Personen mit einer hellen und zarten Haut benutzt worden sind. In allen Fällen wurde das Präparat nach der Erfindung hergestellt und war stabil und bewahrte die volle Wirksamkeit seines Benzoylperoxid-Bestandteiles während einer Zeitspanne, d. h. während 8 Jahren und mehr, die bei weitem die normalen Anforderungen an ein pharmazeutisches Produkt überschritt. „ .. ,zo have been / o benzoyl peroxide and 0.5 ° / ₀ sulfur in individuals with a light and tender skin using l, 25 ". In all cases the preparation was prepared according to the invention and was stable and retained its full effectiveness benzoyl peroxide ingredient during a period of time, ie 8 years and more, which by far exceeded the normal requirements for a pharmaceutical product. "..,

Claims

Patent claims:

1. Therapeutic agent for the external treatment of acne, which is benzoyl peroxide in a creamy medium contains, characterized that it is a dispersion of very fine-grain benzoyl peroxide particles in a mixture of Water and organic emollients related to the other ingredients of the therapeutic are non-polar and non-ionic.

2. Therapeutic agent according to claim 1, characterized in that it is about 1 to 25 percent by weight and preferably contains from 2 to 10 percent by weight of finely divided sulfur.

109 653/149