DE1617362A1 - Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzoegerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln Die Erfindung betrifft ein neues, in einfacher Weise durchführbares Verfahren zur Herstellung von zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneimitteln mit verzögerter, d. h. über einen längeren Zeitraum erfolgender, Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln unter Verwendung von Wachsen-als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse.
• Pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe (Retardeffekt), bei denen die eingeschlossenen Wirkstoffe gewöhnlich im gesamten Gastrointestinaltrakt während eines Zeitraumes von mehreren Stunden freigesetzt werden, unterscheiden sich grundlegend von magensaftresistenten, darmlöslichen Überzügen, die das Arzneimittel vor dem Angriff im Magen schützen und die gesamte Menge des Arzneimittels im wesentlichen auf einmal im Darm freigeben.
• Es ist bekannt, zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen-mit verzögerter Wirkstoffabgabe in fester Form, wie Tabletten und Kapseln, Wirkstoffe in einen Wachaträger einzubetten.
• Zwecks Verbesserung der Freisetzung der eingeschlossenen Wirkstoffe aus dem Waohsträger, d. h. um anfänglich eine hohe (Initialdosis) und sodann über eine relativ lange Zeitspanne eine langsame Wirkstoffabgabe zu gewährleisten, so daß z. B. ein gewünschter Arzneimittelspiegel im Blut für etwa 4 bis 12 Stunden aufrechterhalten wird, ist bereits vorgeschlagen worden, dem Wachs oder Wachsgemisch einen kleinen Teil eines hydrophilen Kunstwachses, beispielsweise eines Polyäthylenglykolesters einer Fettsäure mit 12 bis lß Kohlenstoffatomen, zuzusetzen (deutsche Auslegeschrift 1.219.176).
• Die Herstellung von Arzneimitteln zur peroralen Verabreichung in Form von Kapseln erfolgt bei den bekannten Verfahren in der Weise, daß das Wachs oder Wachsgemisch zunächst durch Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 85 ° bis etwa 120 oC geschmolzen wird, in die erhaltene Schmelze der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch sowie gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe unter Rühren suspendiert werden und die geschmolzene Masse sodann abgekühlt und mittels einer geeigneten Mühle unter Bildung von Kügelchen zerkleinert wird.
• Anschließend muß zur Erzielung einer gleichmäßigen korngröße der Kügelchen gesiebt werden, wozu Siebe zweckmäßiger Größenordnung und Maschenweite erforderlich sind. Erst nach dem Absieben der groben und feinen Anteile können die Kügelchen von nunmehr weitgehend gleichmäßiger Korngröße durch übliche Maßnanmen in vorgefertigte Hartkapsel (Steckkapsel)-Unterteile eingefüllt und diese durch Aufsetzen der entsprechenden Oberteile verschlossen werden.
• Da beim Füllvorgang neben einer möglichst einheitlichen Korngröße des Füllgutes die gute Rieselfähigkeit des Materials. eine weitere Voraussetzung für eine genaue und gleichmaßige Dosierung darstellt und da andererseits die einzufüllenden, die Wirkstoffe einschließenden Wachskugelchen schon bei wenig von der normalen Raumtemperatur abweichenden Temperaturen in vielen Fällen zum Verkleben oder Zusammenbacken neigen, ergibt sich beim Arbeiten nach diesen bekannten Verfahren häufig die Notwendigkeit, zusätzlich zu den bereits ohnehin erforderlichen Verfahrensschritten eine Vorbehandlung des Füllgutes mit Gleitmitteln oder Antiklebmitteln vornehmen zu müssen, die diese Verfahren noch umständlicher und aufwendiger macht.
• Die Aufwendigkeit der bekannten Verfahren zur Herstellung von Arzneikapseln unter Verwendung von Wachsen oder Wachsgemischen als Einbettungsmasse für die Wirkstoffe kann auch dadurch nicht wesentlich vereinfacht werden, daß man - wie ebenfalls bereits vorgeschlagen wurde - das Abkühlen und das Mahlen der Wachs-Wirkstoff-Suspension in einem Arbeitsgang durch Versprühen vornimmt.
• Die Durchführung dieses Vorschlags erfordert den Einsatz teurer IçIaschinen, deren Aufstellung relativ viel Raum in Anspruch nimmt. iMafGabe der Erfindung ist die Schaffung eines wesentlich vereinfacllten, leicht durchzuführenden Verfahrens, das es gestattet, zur peroralen Verabreichung bestimmte Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln unter Verwendung von Wachsen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse ohne großen maschinellen Aufwand herzustellen und das sowohl zur Herstellung gefüllter Hartkapseln, als auch zur Fertigung von Weichkapseln geeignet ist.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt darin, durch weitgehende Variation der Zusammensetzung des Wachsträgers die Freisetzungsbedingungen für die darin eingeschlosseplen Wirkstoffe je nach den gewünschten Zweck besser, gleichmäßiger oder gestaffelter steuern zu können, als dies bisher bei den bekannten Zusammensetzungen möglich war.
• Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstelluno von gefüllten, zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneikapseln mit verzögerter Wirkstoffabgabe unter Verwendung von WacE-sen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Wachs oder Wachsgemisch aufschmilzt, in die Schmelze den Wirkstoff oder das Wirkstoffg .sch suspendiert und die so erhaltene Suspension im geschmolenen Zustand entweder: a) in vorgefertigte Steckkapsel-Unterteile eingießt und auf diese nach erfolgter Abkühlung die Kapsel-Oberteile aufsetzt oder b) während der Herstellung der Kapseln in oder zwischen bereits vorgeformte Kapselhälften einspritzt und diese anschließend unter Ausbildung der anderen Kapselhälfte oder durch Verschweißen der beiden vorgeformten Kapselhälften zur fertigen Kapsel ausformt Gemäß Verfahrensweise a) kann das Eingießen der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension bei der Verwendung fertiger Steckkapseln (Hartgelatinekapseln) zweckmäßig in die in eine geeignete Vorrichtung eingesetzten Kapsel-Unterteile nach dem Prinzip der Suppositorien-Herstellung vorgenommen werden, d.h. durch Eingießen von Hand oder durch automatisches Einfüllen mittels passender Kanülen. Das Erstarren der in die Kapsel-Unterteile eingefüllten geschmolzenen Wachsmischung, das vor dem Aufsetzen der Kapsel- - Oberteile erfolgen muß, kann durch Kühlung beschleunigt werden, vorzugsweise unter Verwendung einer Kühlschleuse oder eines Kühlkanals.
• Diese erfindungsgemäße Verfahrensweise hat gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß der Herstellungsvorgang von der Bildung der Wachs-Wirkstoff-Suspension bis zum Verschließen der gefüllten Steckkapseln in nur drei unmittelbar aufeinanderfolgenden Arbeitsgängen bei vergleichsweise niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden kann, nämlich: 1. Suspendierung des Wirkstoffes oder des Wirkstoffgemisches unter Rühren in dem geschmolzenen Wachs oder Wachsgemisch bei einer Temperatur von etwa 70 ÖC, 2. Eingießen der Wachs-Wirkstoff-Suspension im geschmolzenen Zustand in die Steckkapsel-Unterteile, 3. Aufsetzen der Kapsel-Oberteile nach erfolgter Erstarrung der Schmelze.
• Gemäß Verfahrensweise b) kann das Einfüllen der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension auch während der Herstellung der Kapseln (Weichgelatinekapseln) erfolgen, beispielsweise vor dem Schließen der oberen Naht durch Einspritzen mittels eines Füllkeils zwischen die gegenüberliegenden, teilweise bereits miteinander verschweißten Kapselhälften, die zuvor durch gegenläufige Formwalzen aus zwei erwärmten Gelatinefolien ausgestanzt worden waren (Scherer-Verfahren).
• Anstelle des Einfüllens der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension zwischen zwei bereits vorgeformte Kapselhälften kann das Eingießen auch in durch Saugwirkung aus einer Folie aus Gelatine oder anderem elastischen Material hergestellte vorgeformte Kapselhälften erfolgen.
• Die Bildung der fertigen Weichkapseln erfolgt dann entweder durch Verschweißen der beiden vorgeformten, mit der Füllung versehenen Kapselhälften (Scherer-Verfahren) oder durch Ausbildung der anderen Kapselhälfte zum Abdecken der gefüllten Hälfte mittels einer Preßform ebenfalls aus einer entsprechenden Folie und anschließende Ausformung und Verschweizung zur fertigen Kapsel.
• Zur Erzielung der gewünschten verzögerten Wirkstoffabgabe können für das vorgeschlagene Verfahren physiologisch unbedenkliche Wachse oder wachsartige Substanzen oder deren Mischungen verwendet werden, beispielsweise Naturwachse, wie Bienenwachs, teilsynthetische Wachse, wie höhere Fettalkohole oder deren Gemische (Cetostearylalkohol) oder hydriertes Rizinusöl, oder vollsynthetische Wachse, wie PoLyäthylenglykole (Polywachse) oder deren Mono- oder Diester mit Fettsäuren.
• Den Wachsen oder Wachsmischungen können zur Modifizierung ihrer Eigenschaften kleine Mengen höherer Fettsäuren, wie Stearinsäure, Hartwachse, wie Carnaubawachs, physiologisch indifferente Kohlenwasserstoffwachse, wie Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallines Paraffin und dergl. sowie niedrigmolekulare Polyäthylenglykole zugesetzt werden. Insbesondere sind für das erfindungsgemäße Verfahren solche Wachse oder Wachsmischungen geeignet, die einen Schmelzpunkt von etwa 50 0 bis 80 oC aufweisen und die dazu neigen, bei Abkühlung innerhalb kurzer Zeit zu erstarren. Vorzugsweise soll das Wachs oder Wachsgemisch jedoch aus einem hydrophilen Kunstwachs, wie einem Polyäthylenglykol mit wachsartigen Eigenschaften (Polywachs) oder einem Polyäthylenglykolester einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, bestehen oder zur Beschleunigung der Wirkstoffabgabe Anteile eines derartigen hydrophilen Kunstwachses enthalten.
• Als Wirkstoffe, die aus dem Wachs oder Wachsgemisch in der Arzneikapsel verzögert freigesetzt werden, sind für das erfindungsgemaße Verfahren z. B. folgende geeignet: Antitussiva, wie Codeinum phosphoricum, Analgetica, wie Acetylsalicylsäure, Pyrazolon-Derivate, Antibiotica, wie Penicillin, Ghloramphenicol, Coronardilatatoren, wie Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Sympathicomimetica, wie Ephedrin-Hydrochlorid.
• Die Freigabebedingungen der in das Wachs oder Wachsgemisch suspendierten Wirkstoffe können in weiten Grenzen durch Variation der Zusammensetzung des Wachses oder Wachagemisches, durch Wahl von Art und Menge der Wirkstoffe sowie durch das Mischungsverhältnis von Wirkstoffen zu Wachs bzw. Wachsgemisch geregelt werden, je nach der Wirkung, die man im einzelnen Falle zu erzielen wünscht.
• Durch die Verwendung von hydrophilem Kunstwachs sowie durch den Einsatz von grenzflächenaktiven Substanzen, wie Fettalkoholen oder Fettsäuren, zur Hydrophilierung lipophiler Bestandteile des Wachs gemisches sind eine Vielzahl von Möglichkeiten gegeben, die Freigabebedingungen den jeweiligen Bedürfnissen und Erfordernissen der Therapie weitgehend anzupassen.
• Die Erfindung wird anhand eines Beispiels näher erläutert: Beispiel Es wurden unter Verwendung von jeweils 50 mg Theophyllin Hartgelatine-Kapseln mit folgenden Zusammensetzungen gefüllt und deren Freigabebedingungen in künstlichem Magensaft bestimmt.
• Milligramm pro Kapsel 1. Polyäthylenglykol vom mittl. Mol.-Gew. 12000 (Polywachs 12000) 350 Theophyllin 50 Milligramm pro Kapsel 2. Polyäthylenglykol vom mittl, Mol.-Gew. 12000 (Polywachs 12000) 175 flüssiges Polyäthylenglykol (Polydiol 400) 135 Stearinsäure 40 Theophyllin 50 Milligramm pro Kapsel 3. Bienenwachs (Cera alba) 750 Polyäthylenglykol-l 000-distearat 750 Theophyllin 50 Herstellungsweise: Das jeweilige Wachsgemisch wurde durch Erwärmen auf etwa 60 00. geschmolzen. Das feingemahlene Theophyllin wurde dann mit etwa der gleichen Menge des geschmolzenen Wachsgemisches bezogen auf die Theophyllinmenge sorgfältig verrieben und anschließend mit der restlichen Menge des geschmolzenen Wachagemisches vermengt. Das auf diese Weise gleichmäßig in dem Wachsgemisch suspendierte Theophyllin zeigte keine Neigung zur Sedimentation. Die geschmolzene, hochviskose Wachs-Theophyllin-Suspension wurde dann in die Kapsel-Unterteile eingegossen. Das Erstarren der Schmelze wurde durch Kühlung beschleunigt, worauf die Kapsel-Unterteile mit der nunmehr erstarrten Fullung mit den entsprechenden Oberteilen verschlossen wurden.
• Die einzelnen Kapseln wurden zur Ermittlung der Freigabebedingungen über einen Zeitraum von mehreren Stunden der Einwirkung von künstlichem Magensaft ausgesetzt. Dabei wurden die aus der Tabelle ersichtlichen unterschiedlichen Freigabewerte erhalten. In der Tabelle wird die Wirkstoffabgabe in % in Abhängigkeit von der Zeit anhand der Kurven 1, 2 und 3, die den Zusammensetzungen 1, 2 und 3 entsprechen, graphisch dargestellt..
• Aus der Tabelle geht hervor, daß je nach Wahl der Zusammensetzung. des Wachsgemisches für die gleiche Nenge eines gleichen Wirkstoffes stark voneinander abweichende Freigabewerte erhalten werden können.

Claims (3)

1. patentansprilohe 1. Verfahren zur Herstellung von ur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln unter Verwendung von Wachsen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Wachs oder Wachsgemisch aufschmilzt, in die Schmelze den Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch suspendiert und die so erhaltene Suspension im geschmolzenen Zustand entweder: a) in vorgefertigte Steckkapsel-Unterteile eingießt und auf diese nach erfolgter BbkIihlung die Kapsel-Oberteile aufsetzt, oder b) während der Herstellung der Kapseln in oder zwischen bereits vorgeformte gapselhälften einspritzt und diese anschließend unter Ausbildung der anderen gapselhälfte oder durch Verschweißen der beiden vorgeformten Kapselhälften zur fertigen Kapsel ausformt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wachs oder Wachsgemisch hydrophiles Kunstwachs verwendet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem Wachs oder Wachsgemisch die Wirkstoffabgabe beschleunigende Zusätze zugegeben werden.