DE1695385A1

DE1695385A1 - Substituierte Aminophenylessigsaeuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1695385A1
Application number: DE19681695385
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Borck; Johann Dr Dahm; Dr Hovy Jan Willem Herman; Volker Dr Koppe; Josef Dr Kraemer; Gustav Dr Schorre; Ernst Dr Schorscher
Original assignee: Merck Anlagen GmbH
Current assignee: Merck Anlagen GmbH
Priority date: 1968-03-01
Filing date: 1968-03-01
Publication date: 1971-04-08

Description

Substituierte Amincphenylessigsäuren sowie Verfahren zu. ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, da# substituierte Aminophenylessigsäuren der Formel 1 worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R3 H, Halogen, CF3, OH, NO2, CN, R7, R4 ein gegebenenfalls 1 - 2 Doppelbindungen enthaltendes Tetramethylen, R5 und R, gleich oder verschieden sind und Lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen oder Zusammen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochene lineare oder verzweigte Alkylenkette mit i - 14 C-Atomen, R7 Alkyl mit 1 - 4 tomen, A COOA1, CONA2A3, CCNA4, C(= NOH)OH oder C(OR7)3, A1 H, ein gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehrfachbindungen und/oder eine OH- und/oder eine NH2-Gruppe enthaltendes und/oder durch 0 einbis dreimal und/oder durch Y unterbrochenes und/oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit jeweils bis zu 12 0-Atomen, A5-NA4, Phenyl oder Aralkyl mit insgesamt 6 - 14 C-Atomen, A2 und A3 gleich oder verschieden sind und A A4 ein gegebenenfalls durch 0 oder Y unterbrocnenes Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen, A5 Alkylen mit 1 - 6 C-Atomen und Y S, NH, gegebenenfalls durch OH substituiertes N-Alkyl mit 1 - 6 0-Atomen, N-Phenyl oder N-Phenylalkyl mit 7 - 10 C-Atomen bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und ih@e quertären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihre Arhydride eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzn. die von einer guten analgetischen und antipyrotaschen Wirkung begleitet ist. So zeigte sich beispielsweise 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure am UV-Erythem des Meerschweinchens etwa 300 bis 500 mal so stark wirksam wie das bekannte Handelspräpara (p-Isobutylphenyl essigsaure)bei annähernd gleicher akuter Toxizität der beiden gennannien Substanzen an der Maus. Selbst gegenüber konstitutionell nicht vergleichbaren, sehr wirksamen und im Handel befindlichen Antiphlogistica, wie Phenylbutazon (1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-pyrazolidindion) und Indomethacin, (1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure). weist 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure entscheidende Vorteile auf. So ist die neue erfindungsgemä#e Verbindung gegenüber Phenylbutazon am UV-Erythem des Meerschweinchens etwa zeknmal so wirksam bei etwa gleicher akuter toxizität an der Maus und gegenüber Indomethacin dreimal so wirksam am UV-Erythem des Meerschweinchens bei nur etwa 1/25 der akuten Toxizität an der Maus.
4-Dipemndino-a-metLyl-naphthyl-l-essigsäure-methylester erwibe sich am UV-Erythem des Meerschweinchens etwa 100 bis 200 mal und im analgetischen Schleiftest an der Maus etwa dreimal so stark wirksam wie Ibufenac beiannähernd gleicher akuter toxizität der genannten Substanzen an der Maus. Auch gegenüber Phenylbutazon und Indomethacin ist der 4-Piperidino-amethyl-naphthyl-l-essigsäure-methylester erheblich überlegen. So ist diese neue erfindungsgemäße Verbindung gegenüber Phenylbutazon im analgetischen Schleiftest an der Maus fünfmal und am W-Erythem des Meerschweincnens etwa dreimal so wirksam bei etwas geringerer akuter Toxizität an der Maus und gegenüber Indomethacin gleich wirksam am UV-Erythem des Meerschweinchens bei nur-etwa 1/25 der akuten Toxizität an der Maus.
Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin R1 bis R6 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, sowie ibre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ibre Anhydride.
Ausgewählte Gruppen der Verbindungen nach der Erfindung sind insbesondere die folgenden: VErbindungen der Formel I, worin R1 b R3, R5, R6 und h die eines angegebene Bedeutung naben, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und R4 Butadien-(1,3)-ylen bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise. Methyl, Methyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur -NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise C1 oder Br, NO2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, A COOA1 bedeuten und R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel , worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutiin0T haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Pentamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel 1, worin R1 bis R3 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, R4 Butadien-(1,3)-ylen und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Pentamethylenkette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R4 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R5 und R6 zusammen eine gegenbenenfalls ein-oder zweifach durch Alkyl mit i bis 4 C-Atomen substituierte Pentamethylenkette und A COOA1 bedeuten.
Verbindungen der Formel 1, worin R1 bis R4 und A die eingange angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 is 4 C-Atomen substituierte Hexamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R3 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, R4 Butadien-(1,3)-ylen und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substi-, tuierte Hexamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halegen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, SCH3, SO2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Hexamethylen-Kette und A COOA1 bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und 5 und R6 zusammen ennE gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Tetramethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel 1, worin R1 bis R3 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, R4 3utadien-(1'3)-ylen und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-AQomen substituierte Tetramethylen-Kette bedeuten.
Yerbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alk, mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Tetramethylen-Kette und A COOA1 bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-pentamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R3 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, R4 Butadien-(1, 3)-ylen und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-pentamethylen-1cette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, SCH3, SO3H5 oder Alkyl mit , 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein0 oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxapentamethylen-Kette und A COOA1 bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-pentamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R3 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, R4 Butadien-(1,3)-ylen und R5 urrd R6 zusammen eine gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-penta-methylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, @@@, sCH3, SO2H5 oder Alkyl mit 1 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R und R zusammen eine gegebenenfalls ein-5 6 oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert 3-Thia-penta-methylen-Kette und A COOA1 bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-hexamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R5 und h die eingangs angegebene Bedeutung haben, R4 Butadien-(1,3)-ylen und R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-hexamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, SCH3, SC3H5, oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Oxa-hexamethylen-Kette und A COOA1 bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs ange-gebene Bedeutung haben und R und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl illit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-hexamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R3 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, R4 Butadien-(1,3)-ylen und R und R zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-hexamethylen-Kette bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise C1 oder Br, NO2, SCH3, SC2H3 oder Alkyl iiif t. 1 - 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R5 und R6 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte 3-Thia-hexamethylen-Kette und A COOA1 bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 bis R4 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen bedeuten.
Verbindungen uer Formel I, worin R1 bis R3 und A die eingangs angegebene 3edeutung hafen, R4 1,3-Butadien-(1,3)-ylen und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen bedeuten.
Verbindungen der Formel I, worin R1 vorzugsweise Methyl, Aethyl oder n-Propyl, R2 H, R3 in o-Stellung zur NR5R6-Gruppe steht und Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, NO2, SCH3, SC2H5 oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder H, R4 Butadien-(1,3)-ylen, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 6 C-Atomen und A COOA1 bedeuten sowie deren Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartären Ammoniumsalze. und gegebenenfalls ihre Anhydride.
Die folgenden Einzelverbindungen sollen die Erfindung genauer charakterisieren: 4-Di-n-butylamino-3-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-fluor-naphthyl-i-essigsu 4-Piperidino-3-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-fluor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-jod-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-hydroxy-a-methyl-napht} lyl-l-essigsäure 4-Piperidino-3-trifluormethyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-cyano-a-methyl-1laphtllyl-l-essigsaure 4-Piperidino-3-sulfamoyl-a-methyl-napIltllyl-l-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-a-methyl-napllthyl-l-essigsäure 4-Piperidino-3-metlloxy-a-methyl-naphtllyl-l-essigsäure 4-Piperidino-3-methylmercapto-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-dimethylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methylsulfamoyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-diäthylsulfamoyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-acetylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methylsulffnyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methylsulfonyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methoxy-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methylmercapto-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-diäthylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-nitro-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-äthoxy-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methylmercapto-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-äthylamino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-dimethylamino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-nitro-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-amino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methoxy-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methylmercapto-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-dimethylamino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-nitro-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methoxy-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methylmercapto-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-diäthylamino-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-nitro-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-amino-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methoxy-α-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α,α-dimethyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α,α-dimethyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α,α-dimethyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α,α-dimethyl-naphtyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-methyl-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-methyl-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-nitro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-methylmercapto-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-methoxy-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-brom-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-nitro-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-brom-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-nitro-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-3-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-2-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-2-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-2-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-chlor-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-2-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-2-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-äthylmercapto-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-nitro-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methoxy-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-nitro-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-nitro-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-nitro-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-amino-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-nitro-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-nitro-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Pyrrolidino-2-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-3-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Homopiperidino-2-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-3-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-2-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-2-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Morpholino-2-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiombrpholino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-nitro-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Thiomorpholino-3-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Homopiperidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Homopiperidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Homopiperidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Homopiperidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Homopiperidino-3-methoxy-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Homopiperidino-3-methoxy-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Pyrrolidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Pyrrolidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Pyrrolidino-3-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Pyrrolidino-3-methyl-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Morpholino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Morpholino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-3-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-3-amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Pyrrolidino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Pyrrolidino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Homopiperidino-3-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Homopiperidino-3-brom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Homopiperidino-3-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Homopiperidino-3-methyl-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Morpholino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Morpholino-3-chlor-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Morpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Morpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Morpholino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Morpholino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Homopiperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Homopiperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (+)-4-Pyrrolidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure (-)-4-Pyrrolidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-methyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-äthyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-äthyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-äthyl-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-methyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-brom-α-methyl-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-methyl-α-methyl-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-α-methyl-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-methyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-α-methyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-methyl-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-chlor-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-amino-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-brom-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methyl-α-methyl-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-2-methoxy-α-methyl-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-methylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-propylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-butylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-pentylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-hexylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-dodecylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-iso-butylesterr 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-iso-amylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester-hydrochlorid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-methylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-propylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-hexylester 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester 4-Homopiperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester (+)-4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester (-)-4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäureäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-crotylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-propargylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-hydroxyäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-methoxyäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-5'-hydroxyäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-5'-methoxyäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-5'-butoxy-pentylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3',6'-dioxa-8'-hydroxyoctylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-crotylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-propargylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-hydroxyäthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-mehyl-naphthyl-1-essigsäure-5'-methoxypentylester 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-essigsäure-crotylester 3-Methyl-4-piperidino-α-methylnaphthyl-1-essigsäure-propargylester 3-Brom-4-peridino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-hydroxyäthylester 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-methoxyäthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3',6'-dioxa-3'-hydroxy-octylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-amino-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-amino-propylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylaminoäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylaminoäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-di-n-propylaminoäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-dimethylaminopropylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3-diäthylaminopropylester 4-Piperidino-α-methyl0naphthyl-1-essigsäure-2'-methyl-3'-diäthylamino-propylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-aminoäthylester 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-aminoäthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylamino-äthylester 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylamino-äthylester 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylamino-äthylester 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylaminoäthylester 4-Homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylamino-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylamino-äthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-däthylamino-äthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-diäthylamino-propylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-methyl-3'-diäthylamino-propylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-cyclohexylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-cyclopentylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-cyclohexyläthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-cyclohexylpropylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-cyclohexylester 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-cyclopentylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-cyclohexyl-äthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-cyclohexyl-propylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-(1'-methyl-piperidyl-4')-ester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-(1'-methyl-piperidhyl-3')-methylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-(1"-methyl-piperidyl-2")-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-piperidino-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-pyrrolidino-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-homopiperazinoäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-morpholinoäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-thiomorpholinoäthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphhyl-1-essigsäure-2'-(N'-methylpiperazi @)-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-(N'-phenylpiperazino)-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'(N'-2"-hydroxyäthyl-piperazino)-äthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-piperidinopropylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-pyrrolidinopropylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-(N'-methylpiperazino)-propylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-piperidino-äthylester 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-piperidinoäthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-pyrrolidino-äthylester 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-pyrrolidino-äthylester 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-piperidino-äthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-morpholinoäthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-(N'-methylpiperazino)-äthylester 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-(N'-phenylpiperazino)-äthylester 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-piperidino-propylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-3'-pyrrolidino-propylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-phenylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-o-methyl-phenylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-benzylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2-phenyläthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-phenylester 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-o-methylphenylester 3-Chlor-4-piperidinc-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-benzylester 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-benzylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-phenyläthylester 4-Homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-phenyläthylester 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-dimethylaminoäthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-diäthylamino-äthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-methylthioäthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-dimethylamino-propyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-diäthylamino-propyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-hydroxyäthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N,N-bis-(2'-hydroxyäthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-methyl-N-(2'-dimethylamino-äthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-methyl-piperazid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-phenyl-piperazid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-hydroxyäthyl)-piperazid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-piperidinoäthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-pyrrolidinoäthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-morpholinoäthyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphtyl-1-essigsäure-N-[2'-(N'-methylpiperazin -äthyl]-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-[2'-(N'-phenylpiperazino)-äthyl]-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-piperidinopropyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-pyrrolidinopropyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-morpholinopropyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-[3'-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-amid 4-Homopieridino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-dimethylamino-äthyl)-amid 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-dimethylamino-äthyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-diäthylamino-äthyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-diäthylamino-äthyl)-amid 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-diäthylaminoäthyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-methylthio-äthyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-dimethylamino-propyl)-amid 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-diäthylamino-Propyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-hydroxyäthyl)-amid 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-hydroxy-@@@@@)-amid 3-Chlor-4-homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-hydroxyäthyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N,N-bis-(2'-hydroxyäthyl)-amid 4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure-N,N-bis-(2'-hydroxyäthyl)-amid 3-Chlor-@-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-methyl-N-(2'-dimethylamino-äthyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N0methylpiperazid 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-äthylpiperazid 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-phenylpiperazid 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure-N-phenylpiperazid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-hydroxyäthyl)-piperazid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-piperidino-äthyl)-amid 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-pyrrolidino-äthyl)-amid 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2'-morpholino-äthyl)-amid 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-piperidino-propyl)-amid 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(3'-N'-phenylpiperazino-propyl)-amid 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acethydroxamsäure 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-acethydroxamsäure 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-orthoessigsäure-triäthylester 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-orthoessigsäure-triäthylester, sowie deren Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihre Anhydride.
Die Erfinc1ng wird ferner cherakterisiert durch:-Pharmazeulische Zubereitungen, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen; pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend l bis 2000 mg einer Verbindung der Formel 1 neben Üblichen Träger- und Zusatzstoffen; Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I.
Verfahren war Erzielung einer analgetischen und/oder antipyretischen und/oder entzündungshemmenden Wirkung in bebevesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I

worin

Itil der Rest R4

1

R3

bedeutet und R1 bis R6 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, sowie ihr Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen und quartären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihrer Anhydride, die darin bestehen, daß mana) fa@ls Carbonsäuren der Formel I erhalten werden sollen, worin A 00H bedeutet, funktionelle Säurederivate solcher Carbonsauren, wie insbesondere Amide, Thioamide, Thioester, Ester, IIydrazide, Säurehalogenide, Azide, Anhydride, Iminoester, Amidine, Hydroxamsäuren, Nitrile, Trihalogenmethane, Säureiminohalogen$de, in neutralem, saurem oder alkalischem Medium verseift oder insbesondere tert.Alkylester, wie tert. Butylester, thermolytisch zersetzt oder b) Verbindungen der Formel II worin Z, R1 und R2 die erngangs angegebene Bedeutung haben und L eine zu einer Carboxylgruppe oxydierbare Gruppe wie insbesondere -CHo, CH2OH, CH3, 1-Alkenyl, t i ny L, 1 2-1)ihydroxyalkyl oder 1-Oxo-alkyl, bedeutet, oxydiert oder c) ein Diazoketon der Formel III worin Z und R1 die eingangs angegebene edeutung haben, untor den üblichen Bedingungen einer Wolff-Umlagerung in Gegenwart von Wasser, A1OH, A2A3NH, A4NH oder NH2OH, worin A1 bis A4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, umlagert oder d) eine metallorganische Verbindung der Formel IV worin hl Metall, insbesondere Alkalimetall, Cd-R7, Zn-R7 oder Mg-Halogen bedeutet und Z, R1, R2 und R7 die eingangs angegebene nedeutung haben, mit Kohlendioxid umsetzt oder @) ein Halogenketon der Formel V

It,

1

Z-CO-C-I:n logen

I

R2

worin Z, R1 und R2 die erngangs angegebene Bedeutung haben und Halogen Chlor, Brom oder Jod bcdeutet unter den üblichen Bedingungen einer Faworskij-Umlagerung umlagert oder i') eine Verbindung der Formel VI oder VII worin Z, R1 und R2 die eingangs und M die im Abschnitt d) angegebene Bedeutung haben und B1 OH, verestertes OH, OM, Cl, Br oder J und RA durch B1 substituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten, mit Kohlenmonoxid umsetzt oder g) ein Malonsäurederivat der Formel VIII worin Z, R1 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert oder h) ein ß-Kotosäurederivat der Formel IX worin A, Z und R die eingangs angegebene Bedeutung haben und R8 Acyl oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einer Saurespaltung unterwirft oder i) eine Verbindung der Formel I, worin zusätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare oder reduzierbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen vorhanden sind, wie i-nsbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin bis R7 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere OH-, Sll-, NH2- und/oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierte OH-, SH- oder NH2-Gruppen uncl/oder eine oder Liehrere C=O-und/oder C=S-Gruppen und/oder eine oder mehrere C=N- und/oder C=C-Doppelbindungen und/oder C@C-Dreifachbindungen enthalten und/oder worin R1 und R2 zusammen 0 oder S oder eine Alkyliden-Gruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder worin R1 Halogen, OH, SH, NH2 oder durch Kohlenwasserstoffreste substituiertes OH, SH oder NH@ bedeutet und/oder worin der Benzolkern zusätzlich in 2- bzw. 3-Stellung und/oder worin R4 - falls R4 Butadien-1,3-ylen bedeutet - in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung Halogenatome und/oder Diazoniumsalz-Gruppierungen tragen und/oder worin für A eine Benzylester- oder -amid- oder Benzyläquivalente Ester- oder Amide Gruppierung steht, die hydrogenolytisch in die Carboxylgruppe oder die Gruppe -CONHA1 verwandelt werden kann, Worin A die eingangs angegebene Bedeutung hat, oBer eine Verbindung der Formel X Z1 - R9 X ein cin Anion, R10 Alkyliden mit 1 - ? C-Atomen und R11 Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, R1 bis R6 und A die eingangs angegebene Bedeutung haben und R10 sowie R1 eine oder mehrere C=C-Doppel- oder C#C-Dreifachbindungen enthalten und auch miteinander direkt Qder über ein Sauer stoff- oder schwefelatom ringförmig vorbunden sein können, mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder j) eine Verbindun-g der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII bzw. eine Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XIV worin Z, R2 und R7 die eingangs und M die in Abschnitt d) angegebene Bedeutung haben und X einen mit M als MX abspaltbaren Rest, insbesondere Halogen, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, umsetzt oder k) eine Verbindung der Formel XV-mit einer Verbindung der Formel XVI bzw. eine Verbindung der Forpiel XVII mit einer Verbindung der Formel XVIII worin R1, R2, Z und A die eingangs und M und X die in den Abschnitten d) und ;) angegebene Bedeutung haben und Q II oder M bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt oder R5-NH-Z1 XXII R5 - X1 XXIV R6NH-Z1 XXIII R6 - X1 XXV und wobei R5 und R6 die eingangs angegetene Bedeutung haben, Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, in in Verbindung XIX bevorzugt eine elektronenanziehende Gruppe bedeutet, wie NO2, oder CF3 (wo@e@ R1, R2 und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben) und Xi einen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Rest, wie insbesondere Halogen, OH, Acyloxy, eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, einen Schwefelsäure-, Alkylschwefelsäure- oder SulfonsäurereSt bedeutet und beide Reste X1 der Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit dem Amin XXI auch zusammen ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeuten können oder 1) eine Verbindung der Formel XIX mit einem Amin der Formel XX oder ein Amin der Formel XXI, XXII oder XXIII mit einer Verbindung der Formel XXIV bzw. XXV unter N-Alkyl@erungsbedingungen umsetzt, wobei die Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXI nach der eingangs für R5 und R6 angegebenen Bedeutung zusammen auch eine einzige Verbinduag darstellen können m) eine Aminoverbindung der Formel I mit einem oder zwei ver-Schiedenen geradkettigen oder verzweigten Olefinen mit 2 - 7 C-Atomen oder mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkadien mit 4 - 14 C-Atomen, dessen Kette auch durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrçchen sein kann, umsetzt oder Aminovereindungen der Formel XXII bzw. XXIII mit einem geradkettigen oder verzweigten Olefin mit 2 - 7 C-Atomen, das auch mit den Resten R5 bzw. R6 direkt oder über eLn ileteroatom, wie 0, S, verbunden sein kann, umsetzt oder n) eine Verbindung der Formel XXVI, ZIH XXVI worin Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, nit einem Amin der Formel XXVII,

IL

5) N-IIalogen XXSrII

G

worin R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben und Halogen@ Cl, Br oder J bedeutet, insbesondere in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, umsetzt oder o) in eine Verbindung der Formel I, die anstelle von R3 Wasser stoff enthält, den Substituenten R3 einführt; und zwar, falls R3 Chlor, Brom oder Jod bedeutet, durch Halogenierung, insbesondere durch Umsetzung mit elementarem Halogen, bevorzugt unter Zusatz von Katalysateren, wie Exsen-III-, Aluminium-, Antimon-III-ahlogeniden, Zinn-IV-halogeniden, mit unterhalogenigen Säuren, tert.-Butylhypohalogeniten, Verbindungen verschiedener Halogene untereinander, wie Cl@, Chlor, BrJ, SO2-Halogenen, bevorzugt unter Zusatz von Persäuren, und N-Halogencarbon-säureamiden sowie -imiden oder, falls R3 Jod bedeutet, durch Jodierung, insbesondere auch durch Umsetzung der 2- bzw. 3-Hg-acetatverbindung mit Jod oder, falls.
R3 NO2 bedeutet, durch Nitrierung, insbesondere durch Umsetzung mit Stickoxiden, Nìtroniumsalzen, bevorzugt unter Zusatz von Friedel-Crafts-Katalysatoren, HNO3, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure, Acetanhydrid, H2SO4, Pyroschwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, H2SeO4, HClO4, mit Acylnitraten, wie Acetyl- oder Benzoylnitrat, mit Salpetersäureestern, wie Aethylnitrat, mit Nitrosulfonsäure, NitrosylschweSelsäure, Nitroguanidin, mit Metall-(wie Cu-, Fe-, Mn-; Co-, Ni-)-nitraten im Gemisch mit Acetanhydrid oder Eisessig oder, falls R3 R7, SR7, SOR7, SO2R7 oder bedeutet, worin Ri, R2 und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben, insbesondere durch Umsetzung nit R7X2 oder Olefinen mit 1 - 4 C-Atomen bzw. durch Umsetzung mit R7SX2, R7SOX2, R7SO2X2 oder

R X2 in Gegenwart von Levrissäuren, insbesondere von

FriedeL-Crafts-Katalysa. toren, gegebenenfalls unter SX2 absp&l-

tende. Bedingungen, worin.
X2 bevorzugt Cl, Br, J, OH, Acyloxy, Alkylo, xy-, einen Schwefelsaure-oder Sulfonsäurerest. bedeutet oder p) in einer Verbindung der Formel I, worin R3 NH2 bedeutet, die NH2-Gruppe nach Ueberführung in ein Diazoniumsalz gegen Halogen, NO2, CN, R7S, R7O oder OH austauscht (worin R7 die eingangs angegebene Bedeutung hat), oder worin R3 CONH2 bedeutet, die CONE2-Gruppe durch wasserabspaltende Mittel, wie insbesondere P2O5, POCl3, PCl5 oder SOC12, in die CN-Gruppe umorandelt, oder worin R3 N02 bedeutet oder anstelle von R3 JO oder JO2 steht, die N02-Gruppe zu NH2 bzw. die JO- oder JO2-Gruppe zu Jod reduziert, oder worin anstelle von R3 NH-NH2 oder durch Kohlenwasserstoffreste substituiertes NHNH2 steht, diese Hydrazingruppierung durch Brom oder Jod ersetzt, oder worin R3 Halogen bedeutet,

ualogen gegen Nu (wobei

Bedeutung haben) aus2tauscht

R1, R2 die eingangs angegebene oder worin anstelle von R3 einer der Reste OM1, SM1,

oder SO steht

N111

und M1 H oder Metall, insbesondere Alkali-oder Erdalkalimetall bedeutet, iiicse anstelle von R3 stehenden Substituenten mit Olefinen mit 2 - 4 C-Atomen, Diazoalkanen mit 1- 4 C-Atomen oder mit Verbindungen R7X1, worin R7 die eingangs und X1 die in Abschnitt 1) angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter M1X1 abspaltenden Bedingungen umsetzt, oder worin R3 NH-R1 bedeutet, die N1-Gruppe durch Behandlung mit Ketenen mit 1 - 4 C-Atomen oder mit für Acylierungsreaktionen geeigneten Carbonsäurederivaten, wie Carbonsäureestern, -anhydriden, -halogeniden die sic von Carbonsäuren mit t - 4 C-Atomen ableiten, zur

NziC0R7-Gruppe

it1

acyliert (worin R1 und R7 die eingangs angege-@ene Bedeutung haben) oder diese Carbonamidgruppe aus einem ihrer ¢unktionellen Derivate hydrolytisch in Freiheit setzt, oder worin R3 5R7 bedeutet oder anstelle von R3 NO steht und R7 die eingangs angegebene, Bedeutung hat, die SR7-Gruppe zur SOR7- bzw. S02-R7-Gruppe oder die Nltrosozur Nitrogruppe oxydiert, oder worin anstelle von R3 ein Sulfonsäurerest, insbesondere ein Sulfonsäurehalogenid, ein Sulfonsäureester- oder ein Sulfonsäureanhydrid steht, dieses Sulfonsäurederivat mit einem Amin der Formel XXVIII worin R1 und R2 die eingangs angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder q) Verbindungen der Formel I, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und durch OM1 oder SM1 substituiertes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, einer der Susbstituenten OM1 bzw. SM1 auch durch X1 ersetzt sein kann, und M1 und X1 die in Abschnitt p) bzw. 1) angegebene Bedeutung haben, unter H2O-, H2S- oder M1X1-abspaltenden Bediungungen zu O-ring-oder S-ring-haltigen Verbindungen umsetzt oder r) VErbindungen der Formel XXIX worin R1, R2 und Z die eingangs angegebene Bedeutung haben, decarbonyliert oder 5) Verbindungen der Formel XXX mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder katalytisch aktivierten Wasserstoff behandelt oder mit einer Verbindung der Formel XII (R7M), worin R2 bis R7 und A die eingangs und Bs und M die in den Abschnitten i) und d) angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder t) eine Verbindung der Formel I, worin anstelle von A COOM1, COOR12, COOAcyl, COHal steht, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel XXXI bzw. mit einem durch formelle H2O-Abspaltung aus XXXI abgeleitetem Olefin bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXI abgeleitetem Epoxyd oder mit Verbindungen der Formeln XXXII bis XXXVI bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXIIY. und XXXIV abgeleitetem Aethylen imin oder mit Diazomethan, Diazoäthan, Phenyldiazomethan oder Hydroxyl amin A1OH XXXI A1OAcyl XXXII A2A3NH XXXIII A4NH XXXIV A2-N=C=O XXXV A1-X XXXVI worin A1 bis A4 die eingangs und M1 und X die zu in den Abschnitten p)und j) angegebene Bedeutung haben und R12 einen gegebenenfalls beliebig substituierten Kohlenwasserstoffrest bebedeutet, umsetzt oder u) Verbindungen der Formel I, worin anstelle von steht und R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten und A1 bis Au die eingangs angegebene Bedeutung haben, zu Carbonsäuren, Estern bzw. Amiden der Formel I hydrolysiert oder v) an Verbindungen der Formel I, worin anstelle von A ON steht, H2O unter Bildung von Amiden der Formel I anlagert oder w) verbindungen der Formel XXXVII in Gegenwart der Amine XXXIII bzw. XXXIV, insbesondere unter Zusatz von Polysulfiden, einer Willgerodt-Reaktion oder Verbindungen der Formel XXXVIII, insbesonderc unter Zusatz saurer Katalysatoren, einer Beckmann' schen Umlagerang oder Verbindungen der Formel XXXIX durch Umsetzung mit HN3 einem Schmidt'schen Abbau unterwirft worin Z, A1, R1 und R2 die eingangs angegebene Bedeutung haben, oder s) einen Aldeliyd der Formel XL mit Nitrohydroxylaminsäure oder Benzolsulfonylhydroxylamin, insbesondere in alkalischer Lösung, umsetzt oder ein Aldoxim eines Aldehyds der Formel XL worin Z, R1 und R2 die eingangs angegebene Bedeutung haben, insbesondere mit H2O2 oder Persäuren, zu einer Hydroxamsäure der Formel I oxydiert oder y) Verbindungen der Formel I, worin anstelle von A die bevorzugt als Salz vorliegende Gruppe C(=NR13)OR12 stellt, mit Alkoholen der Formel XLI oder Verbindungen der Formel X@II mit Orthokohlensäureestern der Formel XLIII,* R7OH XLI C(OR7)4 XLIII* worin A , Rl, R2, R7 und Z die eingangs und M, R12 und R13 die in den Abschnitten d), t) bzw. u) angegebene Bedeutung haben, zu Orthoestern der Formel I umsetzt oder z) Verbindungen der Formel XLIII mit Verbindungen der Formel XLIV oder Verbindungen der Formel XLV mit Verbindungen dor Formel XLVI oder Verbindungen der Formel XLVII mit Verbindungen der Formel XLVIII unter M1X3 abspaltenden Bedingungen umsetzt oder aus Verbindungen der Formeln XLIX bis XIII M1X3 abspaltet Z2-D-A6-X3 XLIII M1-Y-A7 XLIV Z2-D-A6-YM1 XLV X3A7 XLVI Z2-D-A5-X3 XLVII HNA4 XLVIII D COO, CONA2 oder X3 OH, SH, OAcyl, SAcyl oder X bedeuten, A6-Y-A7 und A8Y die Bedeutung von A1 und A9-Y-A10 die Bedeutung von A4 annimmt und A1,A4,A5,Y und Z die eingangs und M1 und X die in den Abschnitten p) bzw. angegebene Bedeutung haben, oder za) eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppierung durch Wasserstoffanlagerung partiell oder ganz aufhydriert ist. und R3 sowie R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, iuit DeAydrierungsmitteln wie insbesondere Dehydrierungs-oder MetalloxidkataLysatorcn, Chloranil, Schwefel, Selen oder Alkyldisulfiden, behandelt oder zb) in eine Verbindung der Formel I, worin anstelle von -R4-die Restes und -R15 stehen und wobei R15 ein gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes und/oder funktionell abgewandeltes 3-Formyltrimethylen der Formel LIV oder ein gegebenenfalls 1 - 2 Doppelbindungen enthaltendes Tetramethylenderivat der Formel LV oder n-Butyl mit 1 - 2 Doppelbindungen und/oder gegebenenfalls einer Dreifachbindung bedeuten, worin X4 und X5 gleich oder verschieden sind und insbesondere OR13, Sr13, NR13 R14 oder zusammen auch O oder E bedeuten und R14, R13, E und X2 die in Abschnitt u) bzw. o) angegebene Bedeutung haben, insbesondere in Gegen art von Säuren und/oder Lewissäuren, wie Friedel-Crafts-Katalysatoren, oder gegebenenfalls mit wasserabspaltenden Mitteln, wie P2O5, POCl3, PCl5 oder SOCl2, oder gegebenenfalls unter anderen HX4X5- bzw. HX2-abspaltenden Bedingungen den bivalenten Substituenten R4 einführt oder zc) aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin für R4 ein durch X6 einfach substituiertes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes Tetramethylen steht und worin X6 einem it H als HX6 abspaltbaren Test, insbesondere Halogen oder gegebenenfalls bevorzugt durch Alkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Alkoxysulfonyl substituiertes OH, XH oder N112 bedeutet, den Substituenten X6 als iDE6 unter Ausbildung einer Doppelbindung eliminiert oder zd) aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin für R4 ein durch X7 und X8 in 1,2- oder 1,4- oder 3,4-Stellung doppelt substituiertes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes Tetramethylen steht; und worin X7 und X8 gleich oder verschieden sind und Cl, Br, J oder gegebenenfalls bevorzugt durch Alkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Alkoxysulfonyl substituiertes OH bedeuton, jeweils die beiden Substituenten X7 und X8 unter Ausbildunz-einer Doppelbinåung, insbesondere mit Metallen, wie In, Zn-Cu, Na oder Li, oder mit metallorganischen Verbindungen, wie Grignard- oder lithiumorganischen Verbindungen, eliminiert oder ze) die nech Abschnitt a - d hergestellten Verbindungen der rormei I gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglicher Salze mit Säuren oder Basen oder quartären hmmoniumsalze und/oder Anhydride umwandelt sowie gegebenenfalls Racematgemische der Formel I in die einzelnen Racemate auftrennt und gegebenenfalls vorliegende Racemate der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden trennt und/oder die Verbindungen der Formel I aus ihren Salzen mit Säuren oder Basen in Freiheit setzt.
Als Alkylgruppen in den Resten R1, R2, R3 und R7 kommen in Frage: Methyl, Methyl, n-Propyl, Isopropyl,n-Butyl, Isobutyl, ferner sek.-Butyl und tert.-Butyl. R4 bedeutet -(CH2)4-, -CH=CH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH=CH2- und -CH=CH-CH=CH-. Die Reste R5 und R6 bedeuten einzeln vorzugsweise: und zusammen in Form von Alkylenderivaten, gegebenenfalls durch O der S unterbrochenen Alkylenderivaten, vorzugsweise -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -CH2-O-(CH2)2-, -(CH)22-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)3-O-(CH2)4-, -CH2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(CH2)3-S-(CH2)3-, -(CH2)3-S-(CH2)4-, -(CH2)-O-(CH2)4-, -(CH2)2-P-(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)5-, -(CH2)-S-(CH2)3-, -(CH2)-S-(CH2)4-, -(CH2)2-S-(CH2)4-, Die Reste A1, A2 und A3 bedeuten vorzugsweise: Wasserstoff, Methyl, Aethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert,-Butyl, n-Pentyl, iso-Amyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Allyl, Grotyl, Hydroxymethyl, -Propargyl, ß-Hydroxyäthyl, ß-Hydroxyn-propyl, γ-Hydroxy-n-propyl, ß-Methoxyäthyl, ß-Aethoxyäthyl, 3-Oxa-5-hydroxy-pentyl, 3-Oxa-5-methoxy-penthyl, 3-Oxa-5-butoxy-pentyl, 3,6-Dioxa-8-hydroxy-octyl, 3,6-Dioxa-8-methoxy-octyl, 3-Oxa-äthoxy-penthyl, ß-Aminoäthyl, γ-Aminopropyl, ß-Dimethylaminoäthyl, ß-Diäthylaminoäthyl, ß-Di-npropylaminoäthyl, γ-Dimethylaminopropyl, γ-Diäthylaminopropyl, ß-Methyl-γ-diäthylaminopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, ß-Cyclohexyläthyl, y-Cyclohexylpropyl, N-Methylpiperidyl-(4), (N-Methylpiperidyl-3)-methyl, ß-(N-Methylpiperidyl-2)-äthyl, ß-Piperidino-äthyl, ß-Pyrrolidinoäthyl, ß-Homopiperidinoäthyl, ß-Morpholinoäthyl, ß-Thiomorpholinoäthyl, ß-(N'-Methylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-Aethylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-2-Hydroxyäthylpiperazino)-äthyl, ß-(N'-Methylhomopiperazino)-äthyl, γ-Piperidinopropyl, γ-Pyrrolidinopropyl, γ-(N'-Methylpiperazino)-propyl, γ-(N'-Aethylpiperazino)-propyl, γ-(N'-Phenylpiperazino)-propyl, γ-Morpholino-propyl, γ-Thiomorpholino-propyl, ß-Morpholino-propyl, ß-Piperidinopropyl, ß-Pyrrohdino-propyl, ß-(N'-Methylpiperazino)-propyl, ß-Methyl-γ-morpholinopropyl, ß-Methyl-y-piperidino-propyl, ß-Methyl-y-pyrrolidinopropyl, a-Dimethylaminobutyl, a-Diäthylaminobutyl, ß-Merkaptoäthyl, Phenyl, Benzyl, o-Methylphenyl, p-Methylphenyl, p-Acthylphenyl, p-Niethylbenzyl, ß-Phenyläthyl, a-Naphthyl, ß-Naphthyl, α-Phenyläthyl.
Ä2 und/oder A3 können vorzugsweise auch Wasserstoff sein.
In CONA4 bedeutet -NA4 vorzugsweise Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, N'-Methylpiperazino, N'-Aethylpiperazino, N'-Propylpiperazino, N'-Phenylpiperazino, N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino, Piperazino, N'-Methyl-homopiperazino, N'-Phenylhomopiperazino.
In 0(OR7)3 bedeutet R7 vorzugsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl und n-Butyl.
Die einzelnen Verfahrensweysen werden im folgenden näher erläutert: (a) Die Verseifung geeigneter funktioneller Säurederivate von Verbindungen der Formel I kann, wie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band 8 (1952), Seiten 418 - 432 näher beschrieben, im neutralen, sauren oder alkalischen Medium bei Temperaturen zwischen -20° und 300° erfolgen. Zur Hydrolyse geeignete Säuren sind beispielsweise vor allem Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Bromwasserstoffsäure; als Basen verwendet man zweckmä#ig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man bevorzugt Wasser, Äthanol, Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyformamid oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Man kann aber die Säureabkömmlinge z. B. auch in Äther oder Benzol unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat- oder ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie Kalium- und/oder Natriumhydroxid oder Erdalkalien zu Amino-phenylessigsäuren der Formel I verseifen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verseifung entsprechender Thioamide, z. B. der entsprechend substituierten Phenylthioaceto-morpholide, -piperidide, -pyrrolidide, -dimethylamide oder -diäthylamide. Derartige Thioamide sind durch Umsetzung der entsprechend substituierten Acetophenone mit Schwefel und dem betreffenden Amin erhältich. Auch die Amide, erhältlich durch Reaktion der Acetophenone mit Ammoniumpolysulfid nach der Methode von Willgerodt, sind als Ausgangsmaterial gut verwendbar. Die Hydrolyse der Thioamide bzw.
Amide erfolgt bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Salzsäure. Die Thioamide bzw Amide brauchen dabei nicht notwendigerweise isoliert zu werden, sondern man kann das Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet worden sind, direkt der Hydrolyse unterwerfen. Durch trockenes Erhitzen geeigneter Säureester von Verbindungen der Formel 1, wie insbesondere tertiärer Alkylester, auf Temperaturen zwischen 50 und 350 erhält man die Amino-phenylessigsäuren der orel I. Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, Dimethylformamid, Athylenglykol, Glyzerin, Dimethylsulfoxid, Cyclohexanol, bevorzugt unter Zusatz katalytischer engen von Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ausführen.
(b) Die Oxydation geeigneter reduzierter Vorprodukte der formel II zu den erfindungsgemä#en Amino-phenylessigsäuren der Formel I kann, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 364 - 416 beschrieben, mit den verschiedenartigsten Oxydationsmitteln durchgelührt werden, insbesondere mit Luftsauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatoren, wie Mn, Co, Fe, og, V2O5; mit Silberoxid, bevorzugt zusammen mit Kupferoxid; mit H202, bevorzugt in Gegenwart von Alkalien; mit organischen Persauren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure; mit Kaliumpermanganat in wässriger odor acetonischer Lösung und/oder saurem, neutralem oder alkalischem Milieu, gegebenenfalls unter Zusatz von MgSO4; mit Chromsäure oder CrO3, bevorzugt in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz von Benzol, oder Schwefelsäure; mit salpetriger Säure; mit bevorzugt 2 - 69%iger Salpetersäure, gegebenenfalls unter Druck (bis zu 100 atü); mit Stickoxiden oder mit Ätzalkalien/O2 in der Schmelze; oder mit Hypohalogeniten. Bei diesen Oxydationen arbeitet man bevorzugt in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Eisessig, Dioxan, Benzol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Äthanol, Methanol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, und bei Temperaturen zwischen - 30° und 300°, zweckmäßig bei Raumtemperatur.
@ #-Diazoacetonone der Formel III, die man aus den entsprechenden Benzoesäuren über die Säurechloride mit Diazoalkanen erhält, könner nach der Methode von Wolff, wie in Organic Reactions, Volume I, (1942), Seile 38 ff, John Wiley @ Sons, Inc., New York, und in Houben-Weyl, Band 8, l.c., Seiten 456 - 458 näher beschrieben, beispielsieise durch Crhitzen und/oder Belichten und/oder in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupfer, Silber oder Silberoxid, sowie in Gegenwart von einem Alkohol Ä1ÖH, einem Amin A2A3NH oder A4NH oder Hydroxylamin, wobei A1 bis @4 die eingange angegebene Bedeutung haben, zwischen 0° und 120° in die substituierten Amino-phenylessigsäuren der Formel I umgelagert werden. Mit Vorteil setzt man der Reaktionsmischung inerte organische Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran zu.
(@) Metallorganische Verbindungen der Formel IV sind erhältlich durch Metallierung von entsprechend substituierten Benzylhalogeniden, insbesondere mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, bevorzugt mit Lithium oder Magnesium, oder mit C. dium- oder Zinkdialkylverbindungen. Diese liefern mit festen C02 nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 369 - 372 beschrieben sind, die Aminophenylessigsäuren der Formel I.
Die Metallierung, wie beispielsweise die Grignardierung, erfolgt in Lösungsmitteln wie Ather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemischen mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol bei Temperaturen zwischen -10° und der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel. Bevorzugt sitzt man einen großen Überschuß eines GeF,isches von Magnesiumspänen und Magnesiumpulver ein und leitet schon wärend der Grignardierung einen kraäftigen Kohlendioxidstrom durch das Reaktionsgemisch, um eine metallorganische Synthese er gebildeten Grignard-Verbindungen mit noch nicht umgesetztem Halogenid zurückzudrängen. Anstelle der trrignard-Verbindungen können auch andere, insbesondere die oben näher bezeichneten Organometallverbindunge eingesetzt werden, die analog zugänglich sind.
.) #-Halogen-acetophenone der Formel V, herstellbar durch Halogenierung der entsprechenden Acetophenone ode aus den'J-Diazoacetophenonen der Formel III mit Halogenwasserstoff in Äther, können nach der Methode von Faworskij, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8 (1952), auf Seite 458 näher beschrieben, beispielsweise in siedendem Xylol in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid, oder durch Erhitzen in wässrig-äthanolischer Silbernitratlösung in die Säuren I umgelagert werden.
(f) Benzylalkohole der Formel VI, herstellbar durch heduktion der entsprechenden Benzaldehyde oder Benzoesauren, kann man, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, auf Seite 367 - 368 beschrieben, bei hohen Drucken bis zu 400 at und hohen Temperaturen bis zu 300°, bevorzugt unter Zusatz von Schwermetallkatalysatoren, wie Nickel- oder Kobaltcarbonylen oder -halogeniden, zu den Aminophenylessigsäuren der orel I carbonylieren. Man kann auch die entsprechenden S oholate, wie insbesondere Alkali- (z. B. Natrium) oder Erdalkali- (z. B. Calcium)-alkoholate einsetzen und bei niederen Drucken ohne Zusatz von Schwermetallkatalysatoren arbeiten.
Schließlich gelingt es, Alkohole, veresterte Alkohole oder Halogenide der Formel VI bzw. VII nach der Methode von och-Haaf, beschrieben in Chemische Berichte, Band 92 II, Selten 1629 bis 1635 (1959), und in Angewandte Ghemie, band 70, Seite 311 (1953), zu den erfindungsgemä#en Vereindungen der Formel I zu carbonylieren, wobei als Kohlenoxidquelle bevorzugt ein Gemisch aus Ameisensäure und Mineralsäuren, insbesondere Konzentriert er Schwefelsäure, dient. Die Schwefelsäure dehydratisiert die Ameisensäure und katalysiert auch den Einbau des Kohlenoxids. Man arbeitet bei 200 bis 1200, zweckmäßig unter Kühlung bei 0° bis 30°C. In Verbindungen der Formel VII wird der jeweilige Substituent durch Wasserstoff ausgetauscht, aus-RÄ entsteht Ri und über die Carbonylierung bilden sich die Verbindngen der formel 1.
(g) alonsäurederivate der Formel VIII, herstellbar durch thermische Zersetzung von entsprechend substituierten Phenyl oxalessigsäure-diäthylestern und anschlie#ende partielle oder völlige alkalische Verseifung, können, wie in Eouben-1ifeyl, l.c., Band 8, auf Seite 436 beschrieben ist, beispielsweise durch trockenes Erhitzen oder durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Dioxan oder Xylol, auf Temperaturen zwischen 500 und 2500 leicht zu den Verbindungen der Formel I decarboxyliert werden.
Zweckmäßig erhitzt man bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung.
(h) Substituierte Aminophenylessigsäuren der Formel I sind ferner durch Säurespaltung eines entsprechend substituierten beliebigen α-Acyl-phenylessigsäurederivates der Formel IX, wie in Houben-Weyl, Band 8, l. c., Seite 433, näher beschrieben, erhältlich.
Ketoester der Formel IX können z. B. hergestellt werden durch Kondensation von Estern der Essig- oder Benzoesäure mit entsprechend substituierten Benzylcyaniden zu-Acetyl-bzw. a-Benzoylbenzylcyaniden, nachfolgende Umwandlung derselben mit Alkoholen der Formel A1OH, worin A1 (au#er Wasserstoff) die eingangs angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Imidoäther-salze (z. B. Hydrochloride) und partielle Hydrolyse.
Die Säure spaltung der Ketoderivate der Formel IX erfolgt durch Behandeln mit einer starken Base wie Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd in Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Äther oder Gemischen derselben. Der Tetnperaturbereich der Reaktion liegt zwischen 100 und 2000 Will man die freien Aminophenylessigsäuren der Formel 1 erhalten, worin für A COOH steht dann erhitzt-man vorzugsweise einige Stunden bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.
(i-) Weiterhin ist es möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man von einen Vorprodukt ausgell-, das zusätzlich oder anstelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere durch Wasserstoff er#etzbare Gruppen und/oder -C=N- und/oder C=C-Doppelbindungen und/oder C=C-Dreifachbindungen enthält, und dieses mit wasserstoffabgebenden Mitteln behandelt.
Durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen sind insbesondere Halogen, Sauerstoff in einer N-Oxy-, Sulfinyl-oder Carbonylgruppe, Schwefel in einer Thiocarbonylgruppe, Hydroxyl, Merkaptyl, Amino oder durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Hydroxyl, Merkaptyl, Amino oder Diazoniumsalzgruppierungen. So kann man beispielsweise α-Hydroxy-, a-Chlor-, a-Brom-, α-Jod-,α-Merkapto-, a-Junino-, a-Benzyloxy-, a-Benzylamino-, a-Oxo-oder a-Thio-3-methyl-4-(piperidino-1)-naphthyl-essigsäure zu 3-Methyl-4-piperidino-1-naphthyl-essigsäure oder 3-Butyryl-, 3-Thiobutyryl-, 3-(i-Hydroxy-n-butyl-1)-, 3-(1-Amino-n-butyl-1 )-, 3-(1-Chlor-n-butyl-1)-, 3-(1-Brom-n0butyl-1)-, 3-(1-Jod-n-butyl-1)-, 3-(1-Benzyloxy-n-butyl-1)-, 3-(1-Benzylamino-n-butyl-1)-, 3-(1-Merkapto-n-butyl-1)-, oder 3-)1-Benzylmerkapto-nbutyl-1 )-4-pyrrolidino-a-methyl-naphthyl-essigsäure-2' -diäthylaminoäthylester zu 3-n-Butyl-4-pyrrolidino-a-methylnaphthyl-essigsäure-2 diäthylaminoäthylester oder 3-Vinylz-athyl-, 3-Aethinyl-a-äthyl-, 3-Aethyl-a-vinyl- oder 3-Aethyl-α-äthinyl-4-homopiperidino-naphthyl-essigsäure-2'-piperidinoäthylester glatt zu 3, a-Diäthyl-4-homopiperidinonaphthyl-essigsäure-2'-piperidinoäthylester reduzieren. weiterhin gelingt es beispielsweise 4-(n-Butyl-amino-)-2-sulfamoyl-naphthyl-essigsäure-isopropylester mit Propionaldehyd, Butyraldehyd, Aceton, Butanon-(2) zu 4-(n-Butyl-npropyl-amino)-, 4-(n-Dibutylamino)-, 4-(n-Butyl-isopropylamino )-bzwZ 4-(n-Butyl-sek. butyl-atino)-2-sulfannylnaphthyl-essigsäure-isopropylester unter hydrierenden Bedingungen zu alkylieren. Auch kann man Sulfinylverbindungen zu Thioäthern reduzieren, wie beispielsweise 3-Methylsulfinyl-, 3-Äthylsulfinyl- oder 3-Isopropylsulfinyl-4-homopiperidino-naphthyl-essigsäure-N-(2'-diäthylaminoäthyl)-amid zu den entsprechenden Thioäthern. weiterhin gelingt es beispielsweise die senzyl-F Diphenyl-, Triphenyl- oder α-Picolylester von 3-Trifluormethyl-, 3-tert. Butyl-, 3-Äthylmerkapto-, 3-Sulfamoyl-, 3-Isopropoxy-oder)-Hydroxy-4-morpholino-a-äthyl-naphthyl-essigsäure glatt zu den freien Carbonsäuren hydrogenolytisch' zu spalten oder z. B. die Benzylgruppe in 4-Piperidinonaphthylessigsäurebenzylamid unter hydrierenden Bedingungen su entfernen. besonders bedeutsam ist die Hydrierung ungesättigter quartärer Ammoniumsalze und li-Oside der Formel l. So kann man beispielsweise n-Äthylsulfonyl-, 2-Äthoxy-, 3-Diäthylsulfamoyl- oder 3-Trifluormethyl-4-pyridinium-α-n-propylnaphthyl-essigsäure-äthylester-bromid zu den 4-Piperidinoderivaten reduzieren. Ebenso kann man 3-itro-4-pyridinium-α-methyl-naphthyl-essigsäure-n-butyl-ester-chlorid zur 3-Amino-4-piperidino-Verbindung hydrieren. Auch gelingt die Reduktion von beispielsweise 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-essigsäure-dodecylester-N-oxid zum N-oxidfreien Derivat ohne Schwierigkeiten.
Wichtig sind auch die Hydrierungen von Naphthalin-oder 'Setralonderivaten zu 5,6-, 6,7-, 7,8-Dihydro- und 5,6,7,8-letranydro-naphthalinen. So kann man beispielsweise α-Methyl-4-piperidino-naphthyl-essigsäure und 2-Äthyoxy-4-pyrrolidino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-essigsäureatnylester zu den korrespondierenden 5,6,7,8-Tetrahydronr lthalin-derivaten und 4-Homopiperiaino-naphthylessigsäure zu entsprechenden 5, 6oder 6,7- oder 7,8-Dihydro-oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-verbindung hydrieren.
Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydrogenolysen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobalt-Katalysatoren geeignet. Die EdeJmetallkatalysatoren können auf @rägern (z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxidkatalysatoren (z. B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als aney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80° und 200°C, vor allem zwischen Raumtemperatur und +100°C. Die Umsetzung wird zweckmä#ig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Athanol, Isopropanol, n-Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran durchgeführt; man kann auch wemische dieser Lösungsmittel untereinander anwenden. Zur Hydrierung können die freien Verbindungen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride oder Natriumsalze eingesetzt werden.
Bei der Hydrierung von Mehrfachbindungen und bei der Hydrogenolyse von Benzylgruppen arbeitet man vorzugsweise bei lormaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Man kann grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten. Für solche Verbindungen, die eine C=N-Doppelbindung enthalten, sieht man eine Reaktion in neutralem oder basischem Medium vor.
Allgemein anwendbar als Reduktionsmethode ist ferner die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff. Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. B. ein Gemisch von Zink mit saure oder Alkalilauge, von Basen mit Salzsäure oder 3ssig- Säure oder ion Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in Aethanol, Isopropanol oder Butanol. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalischwäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkohol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wäßrigalkoholischer oder wäßriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgefahrt werden, wobei man zweckmä#ig eine wässrige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet. Die angewendeten Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft beendet man die Umsetzung durch Kochen des Reaktionsgemisches.
Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie vor allem Lithiumaluminiumhydrid, ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Lithiumbromid, zur Anwendung kommen. Die' Reakti'onsbedingungen müssen so gewählt werden, daß die Gruppe A (wobei die eingangs angegebene -Bedeutung hat) intakt bleibt.
Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Aether, Tetrahydrofuran, Aethylenglykoldimethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Kochen des Reaktionegemisches zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z, B. mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung, erfolgen.
Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalischer Lösung; Esen-(II)-hydroxid; Zinn-(II)-chlorid; Schwefelwasserstoff, Hydrogensulfide, Sulfide und Polysulfide; Jodwasserstoffsäure oder Natriumsulfit. Es ist ferner möglich, eine oder mehrere Carbonylgruppen nach den Islethoden von Olemmensen oder Wolff-Kishner zu CH2-Gruppen zu reduzieren.
Die Reduktion von Clemmensen kann z.B. durchgeführt werden durch Behandlung der Carbonylverbindungen mit einem Gemisch von Zink und Salzsäure, amalgamiertem Zink und Salzsäure oder Z@nn und Salzsäure. Man arbeitet entweder in wäßrig-alkoholischer Lösung oder in heterogener Phase mit einem Gemisch von Nasser und Benzol oder Toluol. Die Umset2ung wird duch Erbitzen des Reaktionsgemisches auf den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt. Im übxigen kann man entweder das Metall vorlegen und die Säure zutropfen oder umgekehrt die Säure vorlegen- und das Metall portionsweise zugebon.
Die Reduktion nach Wolff-Kishner wird durch Behandlung der Carbonylverbindungeil mit wasserfreiem Hydrazin in absolutem Alkohol sowie im Autoklaven bzw. im Bombenrohr durchgeführt, wobei die Reaktionstemperaturen auf 250°C gesteigert werden können. Als Katalysator bei dieser Umsetzung wird vorteilhaft Natriumalkoholat verwendet. Die Wolff-Kishner-Reduktion kann auch nach der Methode von Huang-Minlon variiert werden, indem man Hydrazinhydrat als Reduktionsmittel anwendet und die Umsetzung in einem hochsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol, sowie in Gegenwart von Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, vornimmt. Das Reaktionsgemisch wird eine Zeitlang, in der Regel etwa 3 - 4 Stunden, unter Rückfluß gekocht.
Anschlie#end wird das Wasser abdestilliert und der Rückstand einige Zeit auf höhere Temperaturen bis zu etwa 200°C erhitzt.
Dabei erfolgt die Zersetzung des gebildeten Hydrazons, und die ursprünglich vorhandene Carbonylgruppe wird dabei in eine CH2-Gruppe umgewandelt.
Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden, je nachdem, welches der genannten Ausgangsmaterialien gewählt wird, alle üblichen in Frage, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Houben-Weyl, 1. c., Band 11/1, Stickstoffverbindungen II, Seiten 341 bis 731.
(j) Met@lorganische Verbindungen der Formel XI, insbesondere die Alkali-, Erdalkali-, Zn- Cd- oder die Erdalkali-, Zn-oder Cd-hafogen-Verbindungen die man durch direkte Metallierung, wie beispielsweise mit Butyllithium. Phenyllithium, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallischem Natrium oder Magnesium, der entsprechenden Wasserstoff- oder Hafogenverbindungen erhält, kann man zu erfindungsgemä#en Verbindungen der Formel I, insbesondere mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise -jodiden, -bromiden oder -chloriden, oder mit Alkylschwefel- oder Alkylsulfonsäureestern der Formel XII, in inerten ösungsmitteln, wie Benzol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, umsetzen. Bevorzugt setzt man zu den Reaktionsmischungen Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl3, FeCl3, ZnCl2 etc. zu. andererseits kann man Verbindungen der Formel XIII, insbesondere die entsprechend substituierten a--Ghlor-, o'-3ro:n-oder α-Jod- oder die mit Schwefelsäure- oder Sulfonsäurederivaten veresterten α-Hydroxy-naphthyl-essigsäurederivate, mit Metallverbindungen der Formel XIV, insbesondere Alkaliderivaten, wie Lithiumbutyl oder Katriummethyl, oder Grignardverbindungen, wie n-Propylmagnesiumchlorid, unter anz analogen Bedingungen umsetzen.
(k) Verbindungen der Formel I können ferner durch Umsetzung der Halogenverbindungen der Formel XV mit vorzugsweise Grignard-oder Grganolithiumverbindungen der orel XVI, die von entsprechend substituierten Halogenessigsäurderivaten abgeleitet sind, erhalten werden. Bevorzugt verwendet man dic Brom- oder Jodessigsäure-derivate. Die Umsetzung wird in interen Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0° und 180° durchgeführt.
Unter den gleichen Bedingungen kann man umgekehrt Phenyllithium- oder entsprechende Grigne d-Verbindungen der Formel XVII mit entsprechend substituierten Halogenessigsdurederivaten der Formel XVTII, vorzugsweise mit den Brom oder Jodessigsäurderivaten, umsetzen. Dahei-werden ebenfalls die Verbindungen X erhalten.
Weiterhin gelingt es, Verbindungen der Formel XVïI, worin Q gleich Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel XVIII, bevorzugt mit entsprechend substituierten α-Jod-, α-Brom-, α-Chlor-, α-Hydroxy- oder α-Acyloxy-essigsäurederivaten unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts'schen Alkylierung von kromaten zu den Verbindungen der Formel I umzusetzen. Als Katalysatoren werden biespielsweise neben der Lewissäure AlCl3 auch SbCl5, FeCl3, BF3, ZnCl2 oder Protonsäuren, z. B. HF, H2S04, H3P04 oder P2O5, eingesetzt. Bevorzugt führt man die Reaktion in inerten Lösungsmitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Hexan oder Nitrobenzol, und bei Temperaturen zwischen 0° und 2000 durch. Im allgemeinen arbeitet man nach den Methoden, die in dem Buch von G. A. Olah "Friedel-Crafts and Related Reactions", Interscience Publishers, New York, 1964, Volum-e II, Alkylation and Redated Reactions, Seiten 417 bis 767, angegeben sind.
(1) Die Umsetzung von Aminen der Formel XX mit Verbindungen der Formel- XIX oder von Aminen der Formel XXI, XXII oder XXIII mit Alkylverbindungen der Formel XXIV bzw. XXV, erfolgt grundsätzlich nach den in Houben-Weyl, l.c. Band 11/1, (1957), Stickstoffverbindungsen II, auf den Seiten 24 bis 267 beschriebenen bzw. zitierten üblichen Austauschreaktionen. Wählt man als iieaktionskomponente ein Halogenid der Formel XIX, XXIV oder XXV, so kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole oder Benzol oder Toluol usw. in Trage wie nachdem welche. Halogenid als Ausgangsmaterial verwendet wird, arbeitet man bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, die Umsetzung unter Druck oder bei erhöhter temperatur durchzuführen, Die Verwendng eines Katalysators ist in der Regel bei diesen Umsetzungen nicht erforderlich. Vorteilhaft wendet man die Amine im Überschuß an.
Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Phenol der Formel XIX oder einen Alkohol der Formel XXIV oder XXV oder einen vorzugsweise niederen aliphatischen Carbonsäureester eines solchen Phenols oder Alkohols, so wird die Umsetzung mit den Aminen zweckmäßig in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysator kommt entweder ein Dehydratisierungsmittel oder ein Dehydrierungsmittel oder ein Gemisch dieser Katalysatoren in Frage. Als Dehydratisierungskatalysator sei beispielsweise Aluminiumoxyd genannt, das gegebenenfalls noch mit anderen geeigneten Oxyden aktiviert sein kann. Als Dehydrierungsmittel können z. B. Raney-Nickel oder die üblichen Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladiumoxyd oder Palladiumkohle, verwendet werden.
Man kann ferner al-s Ausgangsmaterial für diese Reaktion eine , Verbindung der Formel XIX bzw. XXV bzw. XXV verwenden, worin X1 eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet.
Unter den Reaktionsbedingungen einer sogenannten Umaminierung wird eine solche sekundäre oder tertiäre Aminogruppe in Verbindungen der Formel XIX durch Behandlung mit Aminen der Formel XX durch die Gruppe ausgetauscht.
Völlig analog kann man durch eine Umaminierungsreaktion eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe in Verbindungen der Formel XXIV oder XXV durch Umsetzung mit minen der Formel XXI bzw XXII bzw0 XXIII gegen die Gruppe Z1-Nij bzw. austauschen, worin Z1, R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
Die Reaktionsbedingungen für eine solche Umaminierung sind die üblichen. Vorteilhaft setzt manie Amine der Formel XIX bzw. XXIV bzw. XXV in gro#em Überschu# ein und arbeitet in Anwesenheit von Katalysatoren wie Säure, Metallsalzen, Jod, Dehydratisierungskontakten, Hydrierungs-Dehydrierungskatalysatoren oder Natriumhydrogcnsulfid. In einzelnen-Fällen verlaufen solche Umaminierungen jedoch aucn in Abwesenheit eines Katalysators. Es ist zweckmäßig, die Umsetzungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchzuführen, ferner ist es vorteilhaft, die Umsetung unter erhöhtem Druck sowie bei höheren Temperaturen vorzunehmen.
Es gelingt weiterhin, die Amine XXII oder XXIII mit Aldehyden oder Ketonen mit 1 - 7 C-Atomen, wobei diese Aldehyde oder Ketone auch direkt oder über ein Heteroatom, wie 0 oder S, mit den R5- bzw. R6-Resten der Amine XXII bzw.
XXIII verknüpft sein können, reduktiv zu alkylieren. Als Zwischenprodukte entstehen jeweils Aldehydammoniake, also Verbindungen, die in a-Stellung zum Stickstoff eine Hydroxygruppe tragen, die nach -den unter Abschnitt (i) erläuterten Reduktionsmethoden hydrogenolytisch entfernt wird.
Vorzugsweise werden solche reduktiven Alkylierungen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt, wobei als Katalysatoren die üblichen wie beispielsweise Edelmetallkatalysatoren, aber auch Raney-Nickel oder Raney-Kobalt in Frage kommen. Diese Katalysatoren können z. B. als Oxidkatalysatoren, als Träger-Katalysatoren oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Man arbeitet zweckmäßig unter erhöhtem Wasserstoffdruck sowie bei höheren Temperaturen (bis zu etwa 2500 o).
Eine solche reduktive Alkylierung kann auch mit chemischen Reduktionsmitteln, wie beispielsweise mit Ameisensäure, Formamid oder Ammoniumformiat nach der bekannten Methode von Leuckart-Wallach durchgeführt werden, wie sie ausführlich in Houben-Weyl, l.c., Band 11/1, Stickstoff'verbindungen II, (1957) auf den Seiten 645 - 664 beschrieben ist.
Als Verbindungen XIX setzt n1ii bevorzugt entsprechend substituierte p-Jod-, p-Brom- oder p-Chlor-phenylessigsäurederivate ein, wobei durch den halogenlockernden Effekt von stark elektronenanziehenden Gruppen, wie beispielsweise NO2, CN, SO2NH2, Acylamino oder CF3, in 2 und vor allem in 3-Stellung die Umsetzung mit den sekundären Aminen der Formel XX wesentlich erleichtert wird.
Man führt die Reaktion je nach der Reaktionsfähigkeit der p-Halogenphenylessigsäurederivate bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 320°, gegebenenfalls in Autoklaven unter Druck (bis zu 200 at) durch. Dabei kann man die jeweiligen umzusetzenden Amine der Formel XX, wie Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin, in broßem Überschuß gleichzeitig als Lösungsmittel einsetzen. Sonst arbeitet man bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wle Ohloroforn, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlorbenzol oder Äthylenglycol unter säurebindenden Zusätzen, wie Pottasche oder Soda.
So gelingt es beispielsweise glatt, aus 3-itro-, 3-Cyano-, 3-Methylsulfonyl- oder 3-Sulfamoyl-4-brom-α-methyl-naphthylessigsäure durch Umsetzung mit Homopiperidin, Thiomorpholin oder Pyrrol@in die 4-Homopiperidino-, 4-Thiomorpholino-bzw. 4-Pyrrolidino-naphthyl-essigsäurederivate herzustellen.
Bei der Umsetzung von primaren iminen der Formel XXI mit Verbindungen der Formel XXIV bzw. XXV können die beiden letzteren, aufgrund der Definition für die Reste R5 und R6 in Formel I, zusammen aucti eine Verbindung darstellen, wie z. B. #,#-Dihalogenalkylene, wie 1,4-Dibrombutan, 1 ,5-bichlorpentan, 1 1,6-Dijodhexan oder 2,21-Dichioräthyläther, 3,3'-Dibrom-di-n-propylthioäther, aber auch insbesondere Schwefel- oder Sauerstoffringverbindungen, wie Tetrahgdrofuran, -pyran -thiophen oder -thiopyran.
Die Umsetzung solcher Schwefel- oder Sauerstoffringverbindungen mit Aminen der Formel XXI erfolgt im allgemeinen unter drastischen Bedingunaen, wie vorzugswe-i3e bei Temperaturen über 1500 C im Autoklaven.
(m) Die Alkaylierung der primären hmine der ormel XXI bzw. der Sekundären Amine der Formel XXII bzw. XXIII zu den erfindungsgemä#en Verbindungen der Formel I kann auch mit Olefinen mit 2 - 7 C-Atomen erfolgen. Handelt es sich um die Alkylierung von Verbindungen der Formel XXI, dann können zwei gleiche oder zwei verschiedene Olefine als Alkenyle auch zu Alkadienen, wie Pentadien-1,4, cder über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom zu doppelt ungesättigten Äthern oder Thioäthern, wie Divinyl-thioäther oder Divinylteer, verbunden sein. Bei der Alkylierung von sekundären Aminen der Formel XXII bzw. XXIII mit einem Olefin kann dieses Alkenyl auch mit einem der Reste R5 bzw. R6 direkt oder über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpft sein.
Solche Additionsreaktionen von Clefinen an primäre oder sekundäre Amine sind beispielsweise in Houben-Weyl, l.c., Band 11/1, (1957), Stickstoffverbindungen II, auf den eiten 267 - 270 beschrieben Man arbeitet zweckmäßig bei erhöhtem Druck (bis zu etwa 700 at) und bei erhöhter Temperatur (bis zu etwa 3500). Es ist zweckmä#ig, bei dieser Umsetzung einen Katalysator zuzusetzen, wie beispielsweise einen Kobalt- oder Molybdänkatalysator, oder ein Alkalitnetall, wie z. B. Natrium. Bei dieser Reaktionen ist es vorteilhaft, die Amine der Formel XXI, XXII bzw.
XXIII im überschuß anzuwenden..
(n) Die Umsetzug einer Verbindung der Formel XXVI mit einem Halogenamin der Formel XXVII erfolgt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts'schen Alkylierung von Aromaten, wie sie in Abschnitt (k) bzw. im Journal of American Chemical Society, Band 86, Seite 1650 (1964), näher beschrieben sind. So kann man beispielsweise 3,α-Dimethyl-naphthylessigsäure-diäthylamid mit N-Chlorpiperidin in Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von AlCl3, BF3 oder ZnCl2 zu 3,α-Dimethyl-4-piperidino-naphthyl-essigsäure diäthylamid umsetzen.
(o) In Verbindungen der Formel I, worin anstelle des Restes R3 Wasserstoff steht, kann man folgende Substituenten in 2- bzw. 3-Stellung unmittelbar einführen: (a) Chlor, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrachlormethan, Eisessig, ohne oder unter Zusatz spezifischer Katalysatoren, wie z. B. FeCl3, AlCl3, SbCl3 oder SnCl4, vorzugsweise zwischen -10 und 100°C (vgl.
Houben-Weyl, l.c., Band 5/3; Seiten 653 und 705 ff), oder beispielsweise durch Umsetzung in stark salzsaurer Lösung mit H202 oder mit NaClO3, wobei die Chlorierung durch das in statu nascendi entstehende Chlor bewirkt wird (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/3, Seite 706) oder beispielsweise durch Umsetzung mit SO 2012 in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, in Gegenwart von radikalbildenden Katalysatoren, z. B. Peroxiden, bei vorzugsweise 80°- 180° (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/3, Seite 892), oder beispielsweise durch Umsetzung mit NO2Cl oder NOCl in Schwefelkohlenstoff oder Hexan; (ß) Brom, beispielsweise besonders leicht durch direkte Ersetzung niit elementarem Brom in einem inerten Lösuntsaittel, wie z. B Schwefelkohlenstoff, Eisessig oder Tetrachlormethan, insbesondere aber auch unter Zusatz spezifischer Kernbromierungskatalysatoren, die als Bromüberträger wirken, wie z. B. Eisenspäne, AlCl3, AlBr3, FeCl3, Jod oder Pyridin, vorzugsweise zwischen -30° und 90° (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band @/4 (1960), Seiten 233 ff und 274 - 278), oder beispielsweise durch Umsetzung mit unterbromiger Säure, Acylhypobromiten, N-Brom-imiden, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid oder anderen bromabgebenden ffttteln, wie 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin, in inerten Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, vorzugsweise bei bis 1500 (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4, Seite 248 ff. bzw. 274 ff), oder beispielsweise durch Umsetzung mit NOBr oder NO2Br in Schwefelkohlenstoff oder Cyclohexan; (y) Jod, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit elementarem Jod, insbesondere in Gegenwart von HgO in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkohol,. Eisessig oder Benzol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 1200 (vgl.
Houben-Weyl, l. c., Band 5/4, Seite 565), oder beispielsweise durch Umsetzung mit Jod-Jodalkalilösungen in Gegenwart von Carbonaten, Acetaten, Alkalilaugen, Ammoniak oder Aminen (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4. Beite 567), oder beispielsweise durch Umsetzung von MIschungen ails Alkalijodiden und Oxydationsmitteln, wie Alkalijodaten, Alkalinitraton oder H@O@, in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, B@@essig oder Alkohol, wobei claus freiwerdende Jod in statu nascondi reagiert, oder boispielsweise durchUmsetzung mit Chlorjodid in verdünnter @@@igsäure, vorzugsweise bei 50° bis 100° (vgl. Houben-Heyl, Eand 5/4, Seiten 582 ff), oder nach Merkurierung beispielsweise in wässrigem oder essigsaurem Medium mit Quecksilber-II-acetat zur 2-bzw. 3-Hg-O-COCH3-Verbindung und Austausch des metallorganischen Restes gegen Jod, z.B. durch Jmsetzung mit Jod oder Jod-alkalilösungen (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4, Seiten 539 ff); Nitro, beispielsweise durch Niturierungsmethoden, wie sie in Houben-Weyl, l.c., Band 4 (1041), Seiten 167 bis 250, und in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, l.c., Volume III, (1964), Seiten1939 bis 1491 eingehend beschrieben sind.
Das entscheidende nitrierende Agens ist das Witroniumion und alle Nitroniumsalze oder auch Reaktionsgemische, in denen dieses Nitroniumion potentiell vorliegt, können zur Nitrierung des aromatischen Kerns benutzt werden, so beispieleweise: ein Gemisch aus wasserfreier Salpetersäure mit EF3; Mietallnitrate, wie Cu-, Fe-, Mn-, Co-, Ni-nitrat, im Gemisch mit Bisessig oder Acetanhydrid; Metallnitrate, wie Ag-, Ba-, Na-, K-, NH4- oder Pb-nitrat, im Gemisch mit Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl3, FeCl3, BF3 oder SiCl4; Alkylnitrate, wie Aethylnitrat, im Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure, HBF4 oder Lewissäurechloriden, wie BCl3, SnCl4, PCl4, PCl3, AlCl3, SiCl4, SbCl5 oder FeCl3; Nitrylfluorid, -chlorid, -bromid, perchlorat oder-tetrafluoroborat, bevorzugt in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie AlCl3, FeCl3, ZrCl4 oder AlBr3, in Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff, n-Pentan oder CX ; ; Stickoxide, wie, NSOJ N2O4 oder N203, in Gegenwart von konzentrierter H2SO4, HF oder Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie BF3, AlCl3 oder FeCl3, gegebenenfalls in Lösungsmitteln, wie Tetramethylsulfon oder Eisessig. Als Lösungsmitel für diese Nitrierungsreakionen kommen au#erdem Nitromethan, Nitroäthan, Nitropropan oder Acetonitril in Frage. Man arbeitet bevorzugt zwischen -20° und +120°C.
Allgemein anwendbar zur Einführung der Nitrogruppe in den aromatischen Kern sind weiterhin folgende Agentien: Konzentrierte Salpetersäure; Nitriersäure, ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure mit konzentrierter bz. wasserfreier Salpetersäure; Alkalinitrate, wie Natrium- oder Kaliumnitrat, im Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure; Gemische aus konzentrierter Salpetersäure mit Pyroschwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Eisessig bzw. Acetanhydrid; Mischungen aus Salpetersäure, Schwefelsäure und Eisessig; Acetyl- oder Benzol nitrat; Nitrosulfonsäure, herstellbar durch Einleiten von SO2 in rauchende HNO3; Nitrosylschwefelsäure; Nitroguanidin; hochkonzentrierte Salpetersäure in Gegenwart wasserentziehender Mittel, wie P2O5 oder wasserfreier Flu#säure, gegebenenfalls. in Lösungsmitteln, wie Nitrobenzol oder Polychloräthanen; eine spezielle Nitrierungsreaktion besteht darin, daß man die zu nitrierende Substanz in einem Lösungsmittel wie CHCl3, CHCl2 oder. CCl4 löst, mit konzentrierter Schwefelsäure unterschichtet und dann 4 wasserfreie Salpetersäure in CHCl3, CH2Cl2 bzw. CCl4 zusetzt. Man arbeitet allgemein zwischen -20° und 150°; @) Alkyl, Alkylmerkapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkyl- oder Dialkylamino, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Chlor-Brom-, Jod-, Hydroxy- oder Acyloxyverbindungen, wie z.B. Aethyljodid, n-Propylbromid, n-Butanol, Essigsäureäthylester, Isopropylschwefelchlorid, Isobutylsulfinylbromid, sek. Butylsulfochlorid, Hydroxylamin, Chloramin oder Diäthylchloramin, nach den Bedingungell einer Friedel-Crafts-Reaktion, wie sie in G.A.
Olah, Friedel-Crafts- and Related Reactions, 1964, l.c., Volumen en II, Kapitel 17 bis 20, und nd Volumen III, Kapitel 40 und 44, näher beschrieben sind. Als Katalysatoren ben:itzt man Lewissäuren, wie ie AlCl3, AlBr3, @, SnCl4, ZnCl2, FeC13, SbCl5 oder HF, und als Is Lösur@smittel n-Hexan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tetramethylensulfon oder Nitroäthan.Die Reaktion Führt @ vorzugsweise zwischen 70°und 180°C durch.
Anstelle von Alkylderivaten kann man auch die entsprechenden Olefine nach Friedel-Crafts umsetzen, wie in G.A. Olah, l.c., Volumen II, Kapitel 14, ausgeführt ist.
So gelingt es beispielsweise, 4-Piperidino-a-methyl-naphthylessigsäure-di- n-butylamid mit Isobutylen, Methyljodid, n-Propanol, Isopropylessigester nach Friedel-Crafts zu den 2-und 3-Alkyl-4-piperidino-a-methyi- naphthyl-essigsäure-di-nbutylamiden zu alkylieren. Analog kann man aus 4-Pyrrolidinonaphthyl0essigsäure-piperidid und Isopropyl-schwefelbromid, Aethylsulfinylchlorid, n-Butylsulfochlorid, i, Hydroxylamin bzw.
N-Dimethyl-hydroxylamin 2- und 3-Isopropylmerkapto-, 2- und Aethylsulfinyl-, 2- und 3-n-Butylsulfonyl-, 2- und 3-Amino-bzw. 2- und 3-Dimethylamino-4-pyrrolidino-naphthyl-essigsäu: piperidid gewinnen.
1695385 (p) Nach Diazotierung von Verbindungen der Formel I, worin der Rest R3 NH2 bedeutet, kann man die Diazoniumgruppe glatt gegen F, Cl, Br, J, NO2, CN, Alkylmerkapto, Alkyloxy oder CH austauschen.
Der Austausch gegen Fluor ist in Houben-Weyl, i.c., Band 5/3 (1-9625 auf den Seiten 213 bis 231 beschrweben. Man diazotiert beispielsweise in wasserfreier Flu@säure und erwärmt anschließend oder man zersetzt die in Substanz hergestellten, schwer löslichen Diazoniumtetraflu8orborate thermisch, wodurch die 2- bzw. 3-Fluorverbindungen entstehen.
Chlor wird gegen die Diazoniumchloridgruppierung bevorzugt in wässriger Lösung in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid nach der Methode von Sandmeyer ausgetauscht (vgl. Houben-Acyl, l.c., Eand 5/3 (1962), Seiten 846 bis 852).
Der Austausch von Brom kann beispielsweise nach den Methoden ausgeführt werden, wie siein Houben-Weyl, l.c., Band 5/4, auf den Seiten 438 bis 457 beschrieben sind. Man kann entweder das Diazoniumbromid in wässriger Lösung in Gegenwart von Kupfer-I-bromid nach Sandmeyer-oder nach der Umsetzung mit Brom in das Diazoniumperbromid durch Kochen in Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkohol, zu den Brom verbindungen zersetzen. Es gelingt aber auch, die Diazoniumbromide nach der Umsetzung mit HgBr2 zu den Diazoniumquecksilber-bromiden thermisch zu den gewünschten Bromverbindungen zu zersetzen.
Der Austausch der Diazoniumjodidgruppe gegen Jod gelingt schon durch gelindes Erwärmen. Man kann aber Katalysatoren, wie OuJ, CuBr oder CuCl, zur Beschleunigung der Reaktion zusetzen (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4 (1960), Seiten 639 bis 647).
Der Ersatz der Diazoniumgruppe gegen Oyan gelingt beispielsweise nach Sandmeyer in Gegenwart on CuN und Alkalicyaniden, wie NaCN oder KON, schon in der Kälte, vorzugsweiSe bei O° bis 50°C, oder nach der Variation von Gattermann mit Alkalicyanid unter Zusatz von Eupferpulver. Die Variante nach Korzykski benutzt ein Doppelsalz aus KCN und Nickelcyanid als Katalysator. Die bevorzugten pH-Bereiche für den Cyanaustausch liegen zwischen 4 und 9 (vgl.
Houben-Weyl, l.c., Band 8 (1952), Seiten 311 ff. und Chemical Reviews, Bsnd 42 (1948), Seiten 213 ff).
Der Austausch der Diazoniumgruppe, vorzugsweise des Diazoniumtetrafäuorborats oder Diazonium-cobalt-III-nitrits, gegen die Niirogruppe ist in Qusrterly Reviews, Band 5 (1952), Seiten 361 ff, und Chemical Reviews, Band 40 (1947), Seite 269 ff, beschrieben und gelingt beispielsweise durch Umsetzung mit Alkalinitriten, wie NaN02 oder KNO2, in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferoxid oder Kupferhydroxyd, bereits in der Kälte.
Weiterhin gelingt es ohne Schwierigkeiten, die Diazoniumsalzgruppierung gegen Alkoxy- oder Alkylmerkaptogruppen auszutauschen, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 9 (1955), auf den Seiten 124 ff bzw. 116 ff beschrieben ist. Beispielsweise wird die Diazoniumgruppe durch Erwärmen in wüssrig alkoholischer Lösung gegen die entsprechenden Alkoxygruppen ersetzt. Der Austausch gegen Alkylmerkapto gruppen erfolgt durch Umsetzung'mit Alkylmerkaptanen, vorzugsweise in alkalischer Lösung durch Erwärmen oder bereits in der Kälte unter Zusatz von Katalysatoren, wie Kupferpulver. Die intermediär gebildeten Diazosulfide brauchen nicht isoliert zu werden.
Durch Erwären, wenn nötig durch Kochen, kann man die wässrigen Lösungen der Diazoniumsalze auch zu den entsprechenden Phenolen hydrolysieren (vgl. Quarterly Reviews, Band 6, Seiten 360 ff (1952).
Verbindungen der Formel I, die anstelle von R3 eine Carbonamidgruppe in 2--. oder 3-Stellung tragen, kann man in die entsprechenden Nitrile durch Wasserabspaltung umwandeln; und zwar z.B. thermisch, vorzugsweise zwischen 170° und 300°C, insbesondere unter Zusatz -von Katalysatoren, wie A1203, Bimsstein, Glaspulver, Sand oder Graphit, oder chemisch mit Wasserabspaltungsmitteln, wie beispielsweise P2O5; P2S5; PCl5; POCl3; PCl3 zusammmen mit Chlor; SO2Cl2; AlC@3 als Doppelverbindung mit NaCl; BF3, meist unter Zusatz einer organischen Säure; COCl2 unter Zusatz von tertiären Aminen, wie Pyridin, oder acylierten sekundären Aminen; Trichlormethyl-chlorameisensäureester; Benzotrichlorid unter Zusatz von Katalysatoren, wie ZnCl2, FeCl3, AlCl3, konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphorsäure; Säureanhydride, z.B. Acetyl-benzoesäure; aromatische Sulfonsäuren oder Sulfonsäurehalogenide, wie p-Toluolsulfochlorid. hall arbeitet ohne oder unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Dichlorbenzol, Tetrahydrofuran, Xylol, oder Nitrotenzol, vorzugsweise zwischen 100 und 250°C.
Die Nitrogruppe in 2- oder 3-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann man nach den unter Abschnitt (i) angegebenen Reduktionsverfahren in die NH2-Gruppe umwandeln.
Ebenso gelingt es 2- oder 3-Jodo-oder 2- oder 3-Jodosoderivate zu 2- bzw. 3-Jodverbindungen der Formel I zu reduzieren, insbesondere mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz von rotem Phosphor. nuch kann man die 2- oder 3-Jodoso-verbindungen zu den 2- bzw. 3-Jod- und 2- bzw. 3-Jodo-verbindungen disproportionieren. Die Jodosogruppe läßt sich unmittelbar in 2- oder 3-Stellung beispielsweise durch Umsetzung mit (JO)2SO4 einführen (vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 5/4, Seite 670 - 672).
Weiterhin können Verbindungen der Formel I, die anstelle von R3 eine Hydrazino- oder eine durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Hydrazionognuppe tragen, diazo aert wer den. Nach Ueberführung in die biazoniumperbromide bzw. -jodide :iit Brom bzw, Jod, bevorzugt in Lösungsmitteln wie Alkohol oder Eisessig, führt die Thermolyse bei vorzugsweise 500 bis 130° zu den 2- oder 3-Brom- bzw. 2- oder 3-Jodverbindungen der Formel 1.
Verbindungen der Formel I, die in 2- oder 3-Stellung eine OH-, SH-, NH2-, oder SO2NH2-Gruppe tragen, die gegebenenfalls als Salze, insbesondere als Alkali- oder Erdalkalisalze, vorliegen können, werden beispielsweise durch Umsetzung mit Olefinen, wie Isobutylen, Alkylhalogeniden, wie Aethyljodid, n-Propylbromid, Isopropylcblorid, oder mit äquivalenten Alkylderivaten, wie Alkylschwefelsäure- oder Alkyl-sulfonsäureestern, z.B. Dimethylsulfat oder Isopropyl-p-toluolsulfonsäureester, aber auch mit aliphatischen Diazoverbindungen, wie Diazomethan, unter Abspaltung von Stickstoff, gegebenenfalls auch mit Aminen oder Alkoholen glatt mono- oder gegebenenfalls auch dialkyliert. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser, Aethanol, Benzol, Tetrahydrofuran, Xylol oder ihre Mischungen. Häufig setzt man Alkalien, wie Na0 oder ICOII, in äquivalenter Menge oder im Ueberschuß zu.
Weitestgehend arbeitet man nach den Alkylierungsbedingungen, wie sie in den Abschnitten (1) und (m) beschrieben sind.
So kann man aus 3-Hydroxy-, 3-Merkapto-, 3Amino- bzw.
3-Sulfamoyl-4-homomorpholino-naphthylessigsäure-diäthylamid durch Umsetzung mit Methyljodid die 3-Methoxy-, 3-Methylmerkapto, 3-Methylam@no- und 3-Dimethylamino-bzw. 3-Methylsulfamoyl-und 3-Dimetjhylsulfamoyl-4-homomorpholino-naphthylessigsäure-diäthylamide oder aus 2-Merkapto- bzw. 2-Hydroxy-4-d@-n-butylamino-α-methylnaphthylessigsäure-heptylester durch Umsetzung mit Diazorriethar. oder Dimethylsulfat die entsprechenden 2-tethylmerkapto- bzw. 2-Methoxy-derivate erhalten.
2- oder 3-Amino-derivate der erfindungsgemä#en Verbi@-dungen der Formal I lassen sich mit Carbonsäuren oder Carbnsäurederivaten, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 655 bi 572 beschri-eben, acylieren. Als Carbonsaurederivate kommen beispielsweise Carbonsäureester, -anhydride oder -halogenide, wie -chloride, -bromide oder -jodide, aber auch Amide in Frage. Man benutzt die Carbonsäurederivate selbst als Lösungsmittel oder arbeitet beispielsweise in Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform. Bei der Acylierung mit Carbons : åurehalogeniden setzt man vorzugsweise Säurefänger zu, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin, Dimethylamin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit Ketenen in inerten Lösungsmitteln acylieren. Auch kann man Thioamide, Iminoäther, Amidoxime,Amidine oder Hydrazidine beispielsweise durch Erwärmen mit Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in die amide umwandeln (vgl.
Houben-steyl, l.c., Band 8, Seiten 695, 700, 703).
Dic Oxydation von2- oder 3-Alkylmerkaptoderivaten von Ver-Bindungen der Formel 1 zu den entsprechenden Sulfinyl- bzw.
Sulfonylverbindungen gelingt durch die verschiedenrtigsten Oxydationsverfahren, wie sie in Abschnitt ( und in Nouben-Weyl, l.c., Band 9. (1955), Seiten 217 bis 232, beschrieben sind. Insbesondere benutzt man als Oxydationsmittel H22; Persäuren, w@e Benzoepersäure; Chromsäure; Salpetersäure; nitrose Gase; Chlor oderBrom, elementar oder in Form von Hypohalogeniten;Jodosobenzol oder Kaliumpermanganat. Auch elektrolytisch kann man oxydieren.
Für die Oxydation der 3-Nitroso-Verbindungen zu den 3-Nitroverbindungen der Formel I setzt man vorzüglich starke Salpeteraäure oder Mischungen aus HNO3 und H2O2 in Eisessig ein (vgl. Eouben-Weyl, l.C., Band 4 (1941), Seiten 253 ff).
Schlie#lich gelingt es, die 2- oder 3-Sulfamoyl-Verbindun ,en der Formel I aus entsprechend substituierten reaktionsfähigen 2- bzw. 3-Sulfonsäurederivaten, wie Sulfonsäure-chloriden, -bromiden, -jodiden, -anhydriden oder -estern, durch Umsetzung mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen zu gewinnen, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 9, (1955), Seiten 599 bis 627 beschrieben ist. Bevorzupt arbeitet man in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Tetrahy ; rofuran, Chloroform oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen -20° und 140°. Bie der Umsetzung der Sulfonsäurehalogenide setzt man vorteilhaft Säurefänger zu, wie K2C03, Pyridin oder Dimethylanilin. Auch kann man die Sulfonamide aus der entsprechenden Sulfonsäureammoniumsalzen bei hohen Temperaturen zwischen 180°- 400° oder durch Reduktion von Sulfonsäureaziden, z. 3. mit Zinkstaub in Eisessig, erhalten. Schließlich gelingt es, Sulfinsäuren mit Hydroxylamin oder mit Aminen unter Zusatz von Halogenen, wie () Chlor oder Brom, oder ulfenamide durch KMnO4-Oxydation in Sulfonamide umzuwandeln. (Vgl. Houben-Weyl, l.c., Band 9, Seiten 607 - 609).
(q) Die Cyclisierung vonsubstituertenAminophenylessigsäuren der Formel I, worin die Reste R5 und R6 durch OH oder SH substituiertes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten zu O-ring- bzw. S-ringhaltigen Verbindungen erfolFt analog den Methoden, wie sie für die Herstellung cyclischer Äther vom Typ des Morpholin bzw. cyclischer Thioäther vom Typ des Thiomorpholins bekannt sind. Diole bzw. Dithiole können vorzugsweise durch Erhitzen Mit sauren Katalysatoren in die gewünschten cyclischen Ather bzw. Thioäther übergeführt werden. Als Katalysatoren seien in erster Linie genannt: Chlorwasserstoff (z. B. konzentrierte wäßrige Salzsäure), Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure (Konzentration zwischen etwa 50 und 98 %), Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure, saure Ionenaustauscher, Lewissäuren wie Zinkchlorid und Säureanhydride wie Acetanhydrid. Die genannten Säuren können in wasserfreiem oder-wasserhaltigem Zustand angewendet werden. Gegebenenfalls verwendet man ein zusätzliches inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol -oder Xylol. Die Reaktionstemperaturen der Diol- bzw.
Dii:hiol-Cyclisierung liegen im Bereich von etwa 50 bis 2000, je nach dem verwendeten Cyclisierungsmittel; deir Reaktionszeiten bewegen sich zwischen etwa 8 und 120 Stunden. Besonders bevorzugt ist der Ringschlu# mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei etwa 130°. Die sauerstoffhaltigen bzw. schwefelhaltigen klinge können auch geschlossen werden durch erhitzen eines Salzes, z. B. des Hydrochlorids, eines Diols oder Dithiols auf etwa 200 bis 2100 oder durch H2O- bzw.
H2S-Abspaltung des freien Diols bzw. Dithiols auf SiO2/Al2O3 bei etwa 375°- 400°. anstelle der Diole bzw. Dithiole kann man auch beispielsweise die entsprechenden Dihalogenide, wie Dichloride, Dibromide oder Dijodide mit Metalloxiden, wie Na20, K20, HgO oder CaO, bzw. mit Metallsulfiden, wie Na2S, K2S oder BaS, in heren Lösungsmitteln, wie Dichlorbensolt Äthylenglykol, Diniethylforma'mid, Xylol, bei 600 bis 250°C zu den gewünschten 0- bzw. S-ringhaltigen Verbindungen umsetzen.
Ausgangverbindungen der Formel I, worin-einer ,der. Reste R5 und R6 durch OH oder SH der andere Rest R bzw. R6 jeweils durch XJ, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, substituiert ist, werden nach den Methoden der Williamson-Synthese eyclisiert, wobei man zweckmäßig die OH- bzw. die SH-Gruppe in das entsprechende Alkalialkoholat bzw.
Alkalimerkaptid überführt; dieses spaltet leicht Alkalihalogenid ab und bildet so den erünschten 0- bzw. S-Ring.
So kann man 3-Chlor-4-(bis [ß-hydroxyäthyl]-amino)- oder 3-Chlor-4-(bis [-ß-chloräthyl]-amino)-naphthylessigsäurecycloheptylester glatt zum 3-0hlor-4-morpholino-naphthylessigsäure-cycloheptylester umsetzen. 5. Weiterhin gelingt es, 2-Athylmerkapto-4-(thiomorpholino-1)--methyl-naphthylessigsäure-2'-Sthoxyäthylester aus 2-Äthylmerkapto-4-(bis-[ß-merkaptoäthyl]-amino)- oder aus 2-Äthylmerkapto-4-(bis-[ß-bromäthyl]-amino)-#053-methyl-napthylessigsäure-2'-äthoxy-äthylester zu gewinnen. Man kann entsprechend substituierte schwefelringhaltige Verbindungen, worin der Schwefel als Sulfinyl- oder Sulfonylgruppierung vorliegt, nach den in Abschnitt (i) angegebenen Methoden zu den gewünschten S-ringhaltigen substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I reduzieren.
(r) Schließlich gelingt es, substituierte Aminophenylessigsäuren der Formel I aus entsprechend substituierten Naphthylbrenztraubensäuren durch Decarbonylierung zu erhalten; und zwar thermisch analog der I?eoarboxylierung von Malonsäuren, wie in Abschnitt (g) beschriebe-n, oder chemisch, beispielsweise durch Erwärmen in konzentrierter Schwefelsäure oder durch oxydative Decarbonylierung in schwefelsaurer oder salasaurer Lösung in Gegenwart von Qxydationsmitteln, wie H2O2.
So kann man beispielsweise 3-Nitro-4-pyrrolidinoo-5,6-(butadien-1',3'-ylen)-zimtsäuremethylester in OS2 zum Dibromzimtsäurederivat bromieren, mit Piperidin -in Alkohol umsetzen und mit verdünnter Schwefelsäure zur 3-Nitro-4-pyrrolidino -naphthylbrenztraubensäure hydrolysieren, die dann in salzsaurer Lösung mit H202 zur 3-Nitro-4-pyrrolidinonaphthyl-essigsäure glatt oxydativ decarbonyliert wird.
(s) Durch Hydrierung von Chinonmethiden der Formel XXX, herstellbar durch H20- oder Halogenwasserstoffabspaltung aus Verbindungen der Formel 1, worin R1 OH oder Halogen bedeutet, mit Hilfe e von beispielsweise Polyphosphorsäure, konz. H2SO4, Al2O3 bzw. NaOH oder KOH, nach den in Abschnitt (i) beschriebenen Hydrierungsmethoden erhält man glatt Verbindungen der Formel 1.
So kann man beispielsweise das aus 4-Homopiperidino-3, a-dimethyl-a-hydroxy-naphthylessigsäure-n-butylester durch H20-Abspaltung gewonnene Chinonmethid der Formel XXX zum 4-Hompiperidino-3, α-dimethyl-naphthylessigsäure-nbutylester hydrieren.
Man kann aber auch metallorganische Verbindungen der Formel XIV, wie beispielsweise n-Butyllithium oder Methylmagnesiumjodid, an Chinonmethide der Formel XXX zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I anlagern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dichloräthan, und bei Reaktionstemperaturen zwischen -?0 und den Siedetemperaturen der Lösungsmittel. Bei empfindlichen meta,llorganischen Verbindungen arbeitet man unter einem Schutzgas wie Stickstoff.
So kann man z. B. Methyl-, Äthyl- oder Isopropylmagnesiumjodid an das aus 4-Morpholino-2-trifluor-methyl-α-chlornaphthylessigsäure-diäthylamid durch HCl-Abspaitung gewonnene Chinonmethid der Formel XXX zu den entsprechenden a-Methyl-. a.-Ä'thyl- taw. α-Isopropyl-naphthylessigsäurederivatn anlagern. t) Weiterhin erhält man Aminophenylessigsäureester bzw.
-amide der Formel I, indem man Carbonsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, unter wasserabspaltenden Bedingrngen mit Alkoholen der Formel XXXI bzw. aminen der Formeln XXXIII oder XXXIV umsetzt.
So gewinnt man die Ester nach den bekannten Methoden, wie sie in Houben-Weyl, l.c., Band 8 (1952), Seiten 516 - 526, seschrieben sind. Beispielsweise kann man die jeweiligen Carbonsäuren mit Alkoholen der Formel XXXI ohne oder unter Zusatz von Katalysatoren, wie Scl1wefelsWure, Chlorwasserstoff, Phosphcrsäure, aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder von Ionenaustauschern, vorzugsweise zwischen 10° und der Siedetemperatur der betreffenden Alkohole, die gewöhnlich im Überschuß eingesetzt werden, verestern. Jm das Veresterungsgleichgewicht günstig zu beeinflussen, kann nan auch in Gegenwart von wasserbindenden Agentien arbeiteten, wie z. B. unter Zusatz von Molekularsieben oder von wasserfreien Schwermetallsulfaten, wie Kupfer-, isen-, Nickel-, Cobalt- oder Zink-Sulfat.
1"an kann auch das Aeaktionswasser nach den Methoden der azeotropen Destillation entfernen.
Unter sehr milden Bedingungen verlaufen Veresterungs- und Amidierungwsreaktionen, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von vorzugsweise molaren Kengen an Carbodiimiden, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, Dioxan, Benzol oder Aethylenglykoldimethyläther, insbesondere in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, bindet. So kann man beispielsweise aus 4-Piperidino-3-chlor-α-äthyl-naphthyleseigsäure durch Umsetzung mit 3-Oxa-5-methoxy-pentanol-1, ß-Aminoäthylalkohol, Cyclohexanol bzw. mit ß-Pkhenyläthylamin, Homopiporidin, oder #-(N'-Aethyl-piperazino)-propylamin die ent-@prechenden Ester bzw. Amide der Formel I erhalten.
Weiterhin Kann man die Carbonsäuren der FormeL I, worin für A 000H steht, auch mit beliebigen Estern der Formel XXXII, die vorzugsweise im überschuß eingesetzt werden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, wie Z. B. Natriumalkoholat oder Schwefelstiuree nach der in Houben-Weyl, l.C., Band 8, Seite 530, beschrfebenen Uraesterungsmethode zu erfindungsgemäßen Estern der Formel I verestern. So gelingt es beispielsweise, durch Umsetzung von 4-Homomorpholino-2-nitro-α-methyl-naphthylessigsäure mit Cyclopentylacetat, α-Hydroxy-ß-cyclohexyläthan-propionat oder 1-Hydroxy-4-thia-n-octan-benzoat die entsprechenden Cyclopentyl-, Cyclohexyläthyl- bzw. 4-Thian-octyl-naphthylessigsäureester-Derivate herzustellen. ebenso gelangt m.n zu Estern der Formel I, wenn man die jeweiligen Carbonsäuren mit Diazoalkanen, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Phenyldiazomethan, in inerten Lösungsaittelnj wie Aether, Benzol oder Methanol, unter Stickstoffabspaltung nach Houben-sfeyl, l.c., Band 8, Seite 533, umsetzt oder die Carbonsäuren an Olefine, die sich durch formelle H2O-Abspaltung aus Alkoholen der Formel XXvI ableiten, wie Isobutylen oder Cyclohexen, oder an Acetylene, anlagert. Wie in Houben-Weyl, l.c., beite 534 ausgeführt, gelingt die Anlagerung vorzugsweise in Gegenwart von Katalystaoren, wie ZnCl2, BF3, konzentrierter Schwefelsäure, Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure oder Oxalsäure, bei O°- 200° und in inerten Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Aether, Benzol oder Xylol.
Man wendet Drucke zwischen 1 - 300 at an. So kann man z. B. 4-(2',6'-Dimethyl-piperidino)-3-brom-naphthylessigsäure mit Diazomethan, Diazoäthan bzw. Phenyldiazomethan glatt zu den entsprechenden Naphthylessigsäure-methylester-, -äthylester- bzw. -benzylester-Derivaten umsetzen und an 4-Diathylamino-3, α-dimethyl-naphthylessigsäure 5,8-Dixoa-n-decen-1, 4-Aethyl-4-aze-n-hexen-1, 5-Isopropyl-4-oxa-n-hepten-1 zu den entsprechenden 5,ß-Dioxan-decyl-, 4-Aethyl-4-aza-n-hexyl- bzw. 5-Isopropyl-4-oxan-heptyl-estern dieser Naphohylessigsäuren anlagern.
Zu ß-Hydroxyäthyl- bzw. ß-Aminoäthyl-ester-Derivaten gelangt man, wenn man die jewerligen Carbonsäuren an Epoxyde oder an Aethylenimine anlagert, die man sich formell durch Dehydrierung aus den Alkoholen XXXI bzw. den Aminen XXXIII oder XXXIV entstanden denken kann. während die Umsetzung mit Epoxyden vorzugsweise in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie Natriumacetat, und bei Temperaturen bis zu 1200 gelingt, reagieren die Aethylenimine schon bei Temperaturen zwischen 0° - 30° in inerten Lösungsmitteln glatt mit den Carbonsäuren zu Amiden der Formel I. So kann man z. B. 4-Di-n-propylamino-2-brom-α-isobutyl-naphthylessigsäure mit Aethylenimin, Propylenimin, Aethylenoxyd bzw. Propylenoxyd glatt zu den entsprechenden ß-Hydroxy-äthyl- bzw. ß-Hydroxy-propylnaphthylessigsäure-amid-bzw. -ester-Derivaten umsetzen.
Zu Aminonaphthylessigsäureamiden der Formel I kann man auch gelangen, wenn man Carbonsäuren der Formel I, worin für A COOH steht, mit Isocyanaten der Formel XXXV in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, kocht, bis die CO2-Entwicklung beendet ist. So gelingt es z. B., aus 4-Thiomorpholino-3-chlor-a, a-dimethylnaphthylessigsäure durch Umsetzung mit Methyl-, Aethyl-, n-Octyl- bzw. n-Dodecyl-isocyanat die entsprechenden Naphthylessigsäureester-Derivate herzustellen.
Nach Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 660, kann man statt der Isocyanate auch die leicht zugänglichen worin A2 die eingangs angegebene Bedeutung

. Azide A-C<0

hat, ein- N3,

setzen, da sich diese Azide unter den Reaktionsbedingungen indem Isocyanate XXXV umwandeln.
Weiterhin erhalt man erfindungsge@ä#e Ester der Formel I, indem man Metallsalze der Formel 1, worin für A COOMetall steht, nach den in Houben-Weyl, 1.c., Band 8, Seite 541, beschriebenen Verfahren mit Verbindungen der Formel XXXVI umsetzt. Men verwendet vorzugsweise die meist schwerlöslichen Silber- oder Bleis@lze, doch kann man auch die Alkali- oder Erdalkalisalze Ei@setzen. Die Salze werden vorzu@sweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aether, Benzol oder Petroläther, mit den Verbindungen der Formel XXXVI, wie beispielsweise n Butylbromid oder n-Dodecyljodid, die man insbesondere im Überschuß verwendet, umgesetzt. So erhalt man z. B. aus 4-Homothiomorpholino-2-nitro-5,6,7,8-teirahydronaphthyl-essigsaurem Silber durch Umsetzung mit n-Butylbromid, 2-Aethyl-3-oxa-n-hexyljodid bzw. 2-Isopropyl-2-@za-n-pentylbromid die dazugehörigen Tetrahydronaphthyl-essigsäureester-Derivate.
Weiterhin erhält man Aminophenylessigsäure-Derivate der Formel 1, indem man Ester der Formel I, worin für A COOR12 steht und R12 einen gegebenenfalls beliebig substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart basischer Katalysatoren, mit Alkoholen der Formel XXXI, Estern der Formel XXXII, Aminen der Formeln XXXIII bzw.
XXXIV oder mit Hydroxylamin umsetzt.
Die Umsetzung der Ester der Formel I, worin für h COOR12 steht, mit Alkoholen der Formel XXXI bzw. Estern der Formel XXXII verläuft nach den in Houben-Weyl,+1.c., Seiten 526 - 529, beschriebenen Umesterungsmethoden und wird vorzugsweise in Gegenwart basischer Katalysatoren, wie Natriumalkohohat, insbesondere so durchgeführt, da# nach Gleichgewichtseinstellung ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht destillativ entzogen wird. So gelingt es z. B., 4-Piperidino-3-äthylmercapto-α-äthyl-5,8-dihydro-naphthylessigsäuremethylester mit n-Hexylalkohol oder n-Hexylacetat zum Dihydronaphthalinessigsäure-n-hexylester-Derivat umzuestern.
+Band 8, Amide bzw, Hydroxamsäuren der Formel I gewinnt man auch durch Umsetzung der Ester der Formel I, worin für A COOR12 steht, mit aminen der Formeln XXXIII bzw. XXXIV bzw. mit Hydroxylamin. Man setzt vorzungsweise leicht verseifbare Fster, wie Methyl- oder Phenylester ein, und arbeitet gegebenenfalls # er Zusatz eines basischen Katalysators, wie Natriumalkoholat, in geeigneten Lösungsmitteln, wie siaseer, Methanol, Benzol, oder Chloroform, wobei die Temperatur vorzugsweise zwischen 200 und der Siedetemperatur der angewandten Lösungsmittel liegt. So gelingt es z. X,, 4-Piperidino-3-methylmercapto-naphthylessigsäure-äthglester mit Hydroxylamin tum korrespondierenden Naphthalinacethydroxamsäure-Derivat oder mit N -ß-Aminoäthyl-N-methylpiperazin bzw. mit N-(ß-Amino-n-propyl)-piperidin. oder Morpholin zu den entsprechenden Naphthallnessigsäureamid-Derivaten umzusetzen.
Weiterhin erhält man Verbindungen der Pormel 1,- wenn man Säurehalogenide oder Säureanhydride der Formel I, worin für A die Reste COHalogen cder COOAcyl stehen, mit Alkoholen der Formel XXXI, mit Aminen der Formel XXXIII bzw XXXIV oder mit Hydroxylamin umsetzt.
So kann man analog den in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 543 - 547, beschriebenen Methoden die Säurehalogenide bzw. deren Salze, falls es sich um Aminosäurehalogenide handelt, oder Säureanhydride ohne oder unter Zu@atz von säurebindenden Mitteln, wie z. Be Natronlauge, Pottasche oder Pyridin, mit den Alkoholen der Formel XXXI umsetzen, wobei man vorzugsweise einen Überschu# des Alkohole als Lösungsmittelbenutzt.
Die Umsetzung mit Aminen der Formel XXXIII bzw. XXXIV bzw.
Hydroxylamin verläuft wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 655.- 658 beschrieben, in gleicher Weise. Hier verwendet man als säurebindendes Agens vorzugsweise einen Überschu# des Amins und setzt als inerte Lösungsmittel insbesondere Aether, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Toluol zu.
So kann mah z. B. 4-Homopiperidino-2-methyl-α. α-di-nbutyl-nap thylessigsäurech brid bzw. -acetanbydrid mit Isopropanel bzw. N-Methyl-P@perazin bzw. mit Hydroxylamin zum entsprechenden Naphthylessigsäure-isopropylester-Derivat bzw -N-methyl-piperazid-Derivat bzw. Naphthyl acethydroxamsäure-Derivgt umsetzen.
Bei all diesen Reaktionen des Abschnittes (t) setzt man vorzugsweise folgende Alkohole A1OH der Formel XXXI bzw.
Amine A2A3NH er Formel XXXIII bzw. Isocyanate A2N=C=O der Formel XXXV bzw. Verbindungen Art der Formel XXXVI ein: Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, iso-Amyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, Hydroxymethyl-, Propargyl-, ß-Hydroxyäthyl-, ß-Hydroxy-n-propyl-, #-Hydroxy-n-propyl-, ß-Methoxyäthyl-, ß-Aethoxyäthyl-, 3-Oxa-5-hydroxy-pentyl-, 3-Oxa-5-methoxypentyl-, 3-Oxa-5-butoxy-pentyl-, 3, 3,6-Dioxa-8-hydroxy-octyl-, 3,6-Dioxa-8-hydroxy-octyl-,3,6-Dioxa-8-methoxy-octyl-, 3-Oxa-5äthoxy-pentyl-, ß-Aminoäthyl-, #-Aminopropyl-, ß-Dimethyl-aminoäthyl-, ß-Diäthylaminoäthyl, ß-Di-n-propylaminoäthyl-, #-Dimethylaminopropyl-, #-Diäthylaminopropyl-, ß-Methyl-#-diäthylamino-propyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, ß-Cyclohexyläthyl-, #-Cyclohexylpropyl-, N-Methylpiperidyl-(4)-, (N-Methyl-piperidyl-3)-methyl-, ß-(N-Methyl-piperidyl-2)-äthyl-, ß-Piperidinoäthyl-, ß-Pyrrolidino-äthyl-, ß-Homopiperidinoäthyl-, ß-Morpholinoäthyl-, ß-Thiomorpholinoäthyl-, ß-(N'Methylpiperazino)-äthyl-, ß-(N'-Aethylpiperazino)-äthyl-, ß-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl-, ß-(N'-2-Hydroxyäthyl-piperazino)-äthyl-, ß-(N'-Methylhomopiperazino)-äthyl-, #-Piperidino-propyl-, #-Pyrrolidinopropyl-, #-(N'- Methylpiperazino)-propyl-, #-(N'-Aethylpiperazino)-propyl-, #-(N'-Phenylpiperazino)-propyl-, -Morpholino-propyl-, #-Thiomorpholino-propyl-, ß-Morpholino-propyl-, ß-Piperidinopropyl-, ß-Pyrrolidino-propyl-, ß-(N'-Methylpiperazino)-propyl-, ß-Methyl-#-morpho tno-propyl-, ß-Methyl-#-piperidin -propyl-, ß-Methy -#-pyrrolidino-propyl-, #-Dimethylaminobutyl-, #-Diäthylaminobutyl-, #-Mercaptoäthyl-, i'henyl-, Benzyl-, o-Methyl-phenyl-, p-Methylphe,nyl-' p-Aethylphenyl-, p-Methylbenzyl-, ß-Pnenyläthyl-, a-Naphthyl-, ß-Naphthyl-, α-Phenyläthyl-alkohol bzw. -amin bzw. -isocyanat bzw. -chlorid, -bromid, -jodid,-p-toluol-sulfonat.
Als-Ester der Formel XXXII kommen vorzugsweise Veresterungsprodukte der vorstehenden Alkohole der Formel XXXI mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, iso-Buttersäure oder Benzoesäure in Frage. -Als Amine A4NH der Formel XXXIV setzt man vorzugsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, N-Methylpiperazin, N-Aethylpiperazin, N-n-Propylpiperazin, N-Phenylpiperazin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin, Piperazin, N-Methyl-homopiperazin, N-Phenyl-homopiperazin ein.
(u) Weiterhin kann man Verbindungen der Formel I erhalten, indem man Derivate der Formel I, die anstelle von A entsprechende Thioester-, Iminoäther-, Oximinoather-, Hydrazonäther-, Thioamid-, Imidin-, Amidoxim- oder Amidhydrazongruppierungen tragen, mit verdünnten wäßrigen Basen oder Säuren, wie z. B. Ammoniak, NaOH, K2C03, HCl, H2SO4, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers wie Aethanol oder Methanol, unter Abspaltung von Schwefelwasserstoff, Ammoniak oder Aminen, Hydrazin oder Hydrazinderivaten oder Hydroxylamin zu den entsprechenden Estern oder Amiden hydrolysiert. Während z. B. die meisten Iminoatherhydrochloride in wäßriger Lösung schon bei Raumtemperatur sofort in die Ester und Ammonchloride zerfallen, bedürfen andere Derivate, wie z. B. manche Amidoxime oder Thioamide, zu einer Hydrolyse Temperaturen bis zu 100°.
So kann man beispielsweise 4-Piperidino-2-brc-a-äthyl-5,6,7,8-Tetrahydronaphthy -essigsäureiminoäthylester # HCl bzw. -ox minoäthylester # HCl bzw. -hydrazon minoäthylester # HCl glatt zu den ietrahydronaphthylessigsäureäthylester-derivaten und 4-Piperidino-3-nitro-naphthylessigsäure-thioamid,- -amdoxim oder -amidhydrazon zu den entsprechenden Naphthylessigsäureamid-derivaten hydrolysieren.
(v) Zusätzlich gelangt man zu Amiden der Formel I, indem man Nitrile der Formel I, worin für A CN ateht, nach Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 661, in alkalischem oder saurem Medium, wie wäßriger Natronlauge oder konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise zwischen 200 und 200° partiell verseift.
Man kann aber auch die Nitrile durch Wasserstoffperoxid oder organische Persäuren,vorzugsweise in wäßrig-alkoholischer NaOH zwischen 200 - 1000, zu den erfindungsgemäßen Amiden der Formel I hydrolysieren.
So erhält man aus 4-Piperidino-3-chlor- bzw. 4-Homopiperidino-3-n-butyl-5,6-(butadien-1',3'-ylen)-benzylcyanid die korrespondierenden Naphthyl-acetamid-derivate der Formel 1.
(w) Über die Hydrolyse on Thioamiden läuft letztlich auch di.
Willgerodt-Reaktion, mit deren Hilfe man aus Ketonen der Formel XXXVII zu Amiden der Formel I gelangt. Nach Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 665, setzt man die Ketone XXXVII mit Schwefel und Aminen der Formel XXXIII oder XXXIV, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, durch längeres Koch'en unter Rückfluß zu den Thioatniden um. Die Hydrolyse der nicht notwendigerweise zu isolierenden Th@oamide wird so mild durchgeführt, da# die Verseifung auf der Amidetufe stehen bleibt.
So erhal man beispielsweise aus 4-Dimethylam@no-3-fluor-1-acetyl0naphthalin durch Umsetzung mit NH3/S 4-Dimethylamino-3-@luor-naphthalinessigsäureamid.
Gleichfalls zu Amiden der Formel I gelangt man, indem man Oxime der Formel XXXVIII, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8p Seite 669, näher beschrieben, mit sauren Agentien, wie z. 3. korzentrierter Schwefelsäure, Phosphorpentachlorid oder Benzols':Jfachlorid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80°- 180° einer Beckmannschen-Umlagerung unterwirft. So kann man z. B. [4-(2',6'-Diäthylpiperidino)-3-isopropoxy-α-methyl-5,6,-(butadien-1',3'-ylen)-benzyl-] n-propylketonoxim zum entsprechenden Naphthalinessigsäure-N-n-propylamid-derivat umlagern.
Schlie#lich kann man Ketone der Formel XXXIX nach Houben-Acyl, l.c., Band 8, Seite 671, mit HN3, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol oder Chloroform, und in Gegenwart saurer Xatalysatoren, wie z. B. konzentrierter Schwefeleäure, bei Temperaturen zwischen 400 biß +100° durch Schmidt'schen Abbau in Amide der Formel I umwandeln.
So gelingt es beispielsweise, [4-Piperidino-2-methyl-5,6-(butadien-1',3'-ylen)-benzyl]äthylketon mit HN3, zum 4-Piperidino-2-methyl-naphthylessigsäure-N-äthylamid umzusetzen.
(x) Zu Hydroxamsäuren der Formel 1 gelangt man außerdem, indem man Aldehyde der Formel XL nach Angeli entweder mit einem Sslz, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalisalz, der Nitrohydroxylaminsäure, beispielsweise in wäßriger oder alkoholischer Lösung, cder mit Benzolsulfonylhydroxylamin, f nebesondera in alkalisch-wäßriger oder alkcholischer @ösung, umsstzt. In beiden Fällen erhält man die Salze, aus denen amn die freien Hydroxamsäuren durch Ansäuern gewinnen kann.
So kann man die 4-Piperidino- bzw. 4-Homomorpholino- bzw.
4-Diäthylamino-3-chlor-α-mathyl-naphthyl-acetaldehyde mit Nitro-hyd@@xylaminsäure oder Benzolsulfonylhydroxylamin zu den korrespondierenden Naphthyl-acethydroxamsäurederivaten umsetzen.
Man kann aber auch die Oxime der Aldehyde XL, wie in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seite 689, beschrieben, vorzugsweise mit Caroscher-Säure, mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren, wie Benzoesäure, zwischen -20° und 100° zu den entsprechenden Hydroxamsäuren der Formel I oxydisren. so erhält man beispielsweise durch Oxydation von 4-Morpholino-, 4-Homomorpholino- bzw. 4-Thiomorpholino-α, α-dimethylnaphthyl-acetaldehydoxim die entsprechenden N@phthyl-acethyldroxamsäuren.
Orthoester der Formel 1 gewinnt man, indem man Salze der Iminoester der Formel I, worin für A C(=NR13)OR12 steht und R12 sowie R13 die eingangs angegebene Bedeutung haben, mit Alkoholen der Formel XLI, vorzugsweise zwischen -20° und +60°, umsetzt. Als Lösungsmittel benutzt man insbesondere die jeweiligen Alkohole im Üeberschu# oder Dioxan, Aether, Benzol oder Uetrahydrofuran. Die Iminoester sind jeweils aus den entsprschenden Nitrilen durch Anlagerung beliebiger Alkohole vorzugsweise im sauren Nedium erhält lich.
So erhält man beispielsweise aus 4-Piperidino-3-acetamino-α-äthyl-5,6-dihydronaphthalin-essigsäureiminoäthylester # HCl durch Umsetzung mit Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Buta#el, #ec.-Butanol oder iso-Butanol die korrespondierenden Dinhydronaphthyl-essigsäureorthoesterderivate.
Man kann aber duch metallorganrsche Verbindungen der FormelXLII, insbesondere Grignard- oder Lithiumverbindungen, mit Orthokohlensäureestern der Formel XLIII*zu erfindungsgemäßen Orthoestern der Formol 1 umsetzen. Diese Reaktion verlauft unter den für Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen, indem man die Komponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie Aether Tetrahydrofuran oder Dioxan, zunächst unter ICühlen zusammenfügt und die Reaktion bei Raumtemperatur oder durch kurzes Erhitzen unter Rückfluß zu Fnde führt.
So gewinnt man beispielsweise aus 4-Piperidion-2-methyl-5,6-(butadien-1' 3'-ylen)-benzylmagnesiumjodid und Orthokohlensäuremethyl-, -äthyl- oder -isopropylester die erfindungsgemä#en Orthoester der Formel 1.
Z) Schließlich Kann man Verbindungen der Formel I erhalten, indem man Verbindungen der Formel XLIII mit Verbindungen der Formel XLIV oder Verbindungen der Formeol XLV mit Verbindungen der Formel XLVI oder Verbindungen der Forml XLVII mit Verbindungen der Formel XLVIII unter M1X3-abspaltenden Bedingungen umsetzt oder aus Verbindungen der Formeln XLIX bis LIII M1X3 abspaltet.
Zur inter- bzw. intramolekularen M1X3-Abspaltung wendet man die gleichen Methoden an, die bereits in den Abschnitten k) und/oder 1) ausführlich beschrieben sind.
Die jeweiligen Naphthalin-essigsäure-derivate der Formeln XLIII, XLV, XLVII, XLIX bis LIII erhält man aus den entsprechend substituierten Naphthyl-essigsEuren der Formel I, worin für A COOH steht, oder geeigneten Derivaten dieser Naphthyl-essigsäuren, wie Säurechloriden, Estern oder Anhydriden, durch Umsetzung mit den passenden, meist literaturbekannten, entsprechend substituwerten Alkoholen oder Aminen nach dem in Abschnitt t) näher beschriebenen Verfahren.
So kann man #eispielsweise 4-Piperidino-3-chlor-α-methylnaphthyl-esstgsäure-3'-jod-n-propyles@er mit Natriiummcthanolat, Natriumäthylmercaptid, Piperid@n oder N-Methyl-piperazin zu den entsprechenden Naphthyl-essigsäure-3'-methoxy- bzw. -3'-äthylmercapt - bzw. -3'-piper ino- bzw. -3'-(N'-methyl-piperazino)-n-propylester-Derivaten @msetzen.
Weiterhin geliagt es beispielsweise, 4-Homomorpholimo-2-trifluormethyl-naphthyl-essigsäure-2'-aminoäthylester glatt an der 2'-Aminogruppe mit Methylbromid, n-Butyljodid oder Isopropylbromid zu den entsprechenden 2'-Dialkylaminoäthylestern zu alkylierer.
Auch 4-Thiomorpholino-3-nit@o-α-methyl-naphthyl-essigsäure-N-(2'-jod-äthyl)-amid läßt sich mit Pyrrolidin, Morpholin, N-Phenyl-piperazin bzw. Homopiperidin zu den entsprechenden Naphthyl-essigsäure-N-(2'-pyrrolidino- bzw. -N-(2'-morpholino-bzw. -N-(2'-phenylpiperazino- bzw. -N-(2'-homopiperidino-äthyl)-amid-Derivaten umsetzen.
Ebenso gelingen die Ringschlüsse von beispielsweise 4-Piperidino-3-chlor-naphthyl-essigsäure-bis-N-(2'-chloräthyl)-amid mit Anilin, n-Butylamin oder n-Hexylamin zu den korrespondierenden Naphthyl-essigsäure-piperazin-Derivaten, von 4-Homomorpholino-3-methyl-α-äthyl-naphthyl-essigsäure-bis-N-(2'-hydroxyäthyl)-amid zum entsprechenden Naphthylessig-sEuremorpholid und von 4-Xorpho-, lino-2-äthoxy-α-methyl-naphthyl-essigsäure-N-(2'-chloräthyl)-N-(2'-natriummercapto-äthyl)-amid unter NaCl-Abspaltung zum korrespondierenden Naphthyl-essigsäure-thiomorpholid. za) Verbindungen de@ allgemeinen Formel I, welche durch Wasserstoffanlagening im Naphthalipkern @a@tiell oder ganz aufiydriert sind konnen unter dehydrierenden Reaktionsbedingungen in Naphthalinderivate der allgemeinen Formel I überfuhrt werden.
Diese Dehydtierungsrenktionen werden mit Dchydr@erungmitteln wie z.B. Schwefel, Selen, Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kobalt-katal ysatoren (als Metolle oder auf spez@ellen Trägern, wie z.B. Kohle, CaCO3 oder SrCO3) oder mi@ Selendi@xid, Dialkyldisulfidon wie Diisoamyldisulfid, Chloranil konzentrierter Schwefelsäure oder anderen mild wirkenden Oxydationsmitteln, wie Eisen(III)-chlorid oder Nitrobenzol, ausgefuhrt. In günstigen Fällen kann schon Luftsauerstoff die Dehydr@erung bewirken.
Als Dehydrierungskatalysatoren können ferner Silber @@d Kupferkatalystoren, einzeln oder als Mischkatalysato@en, K@@alt-Kohle-Katalysatoren, Nickel-Aluminiumoxid-Katalysatoren sowie eine Vielzahl vo anderen Mischkatalysatoren, wie sie für Dehydrierungsreaktiomen in Houben-Weyl, l.C., Band 4/2, Seiten 192-205, becehrieben sind, verwendet werden.
Die Dehydrierungen mit Schwefel oder Selen werden mit den berechneten Mengen an Schwefel bzw. Selen ausgeführt, wobei ein Ueberschu# wegen der Gefahr von Nebenreaktionen vermieden wird.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 1400 - 3000 ausgeführt. Gewöhnlich sind Reaktionszeiten von 10 - 100 Stunden erforderlich.
Bei Dehydrierungen mit Metall- oder Metalloxid-Katalysatoren erfolgt die Dehydrierung bei Feststoffen im allgemeinen in flüssiger Phase; sie kann jedoch auch in der Gasphase stattfinden, wenn die zu hydrierende Substanz bei Normaldruck oder erniedrigtem Druck und bei der zur Dehydrierung notwendigen Temperatur in den dampfförmigen Zustand übergeht Dehydrierungs- -temperatur und -dauer schwanken bei katalytisc11en. Dehydrierungen naturgemä# innerhalb weiter Grenzen, so da# Reaktionstemperaturen zwischen 100°-350°C und Reaktionszeiten zwischen 5 - 100 Stunden erforderlich sein können. Als Lösungsmittel können z.B. Mesitylen, p-Cymol, Naphthalin, Chinolin. Acetanilid und andere hochedee aromatische Verbindungen benutzt werden.
Mit Chinonen wie z.B. Chloranil lassen sich die angestrebten Dehydrierungsreaktionen unter weit milderen Reaktcnsbedingungen erzielen. Erhitzen der zu dehydrierenden Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 700-1500C führt in schonender Weise zu den erwünschten Produkten.
So kann man beispielsweise α-Methyl-α-(4-piperidino-decalyl-1)-essigsäure oder 4-Pyrrolidino-1,2,3,4-tetrahydro-α-äthyl naphthyl-l-essigsä'areamid glatt zu den korrespondierenden Naphthalinderivaten dehydrieren. zb) Weiterhin ist es möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin anstelle des bivalenten Restes R4 Wasserstoff und der Rest R15 mit der auf Seite 46 angegebenen Bedeutung stehen, zu Verbindungen der Formel I, insbesondere unter säurekatalysier-, ten Reaktionsbedingungen, zu cyclisieren. Solche Cyclisierungsreaktionen führt man vorzugsweise unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion durch, wie sie in Abschnitt of) auf Seite 73 und ausführlich in G.A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, 1964,1. c., Volume II, Kapitel 14, 17 bis 20 und 22, Volume III, Kapitel 44 und 40 sowie in Chemical Reviews, Band 38, 1946, Seiten 447-499,näher beschrieben sind. Als Katalysatoren benutzt man beispielsweise Säuren wie HC1, HBr, CF3COOh, HF, Polyphosphorsäure oder Lewissäuren wie z.B. A1C13, AlBr3, SnCl, g, znCl2, BF3, ZrC14, FCC13, SbCl5 oder TiC14 und als Lösungsmittel n-Hexan, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen, Nitrobenzol, Tetramethylensulfon, Nitroäthan, Polyphosphorsäure, Eisessig, Trifluoressigsäure und/oder Essigsäureanhydrid. Die Cyclisierungsreaktion führt man vorzugsweise zwischen 60° und 210°C durch. bie Aldehydgruppierung im Rest R15 kann gegebenenf@lls ahgewandelt als Thioaldehyd oder Schiff sche Base vorliegen oder als Acotal, Thioacetal oderAminal geschützt sein. Es empfiehlt s@ch, für die anschlie#ende Cyclisierungsreaktion diese Schutz gruppen zu entfernen. Dies kann durch Entketalisierung oder Umketalisierung nach bekannten Methoden geschehen; in manchen Fällen kann jedoch auch die geschützte Aldehydkomponente in die Reaktion eingesetzt werden, da die Schutzgrup pe unter den bei der Cyclisierung angewendeten sauren Reaktionsbedingungen vielfach aufgespalten wird.
Verbindungen der mel I, worin anstelle des bivalenten Restes R4 Wasserstoff und R15 steht und wobei R15 ein gegebenenfalls 1 - 2 Doppelbindungen enthaltendes Tetramethylenderivat der Formel LV oder n-Butyl mit 1 - 2 Doppelbindungen und/oder gegebenenfalls einer Dreifachbindung bedeutet, lassen sich ebenfalls im allgemeinen glatt unter Friedel-Crafts-Bedingungen intramolekular zu Verbindungen der Formel I alkylieren. Diese Cyclisierungsreaktionen laufen dann insbesondere rasch und mit guten Ausbeuten ab, wenn X2 im Rest R15 der Formel LV Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Wenn X2 in LV die Bedeutung eines Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerestes annimmt, bestehen ebenfalls keine Schwierigkeiten bei der intramolekularen Friedel-Cafts-Alkylierung. Falls R15 3-Formyltrimethylen mit gegebenenfalls einer Doppelbindung oder X2 im Rest R15 der Formel LV OH, alkyliertes oder acyliertes OH bedeuten, erreicht man die Cyclisierung vorzüglich auch mit Wasserabspaltungsmitteln, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, P2O5, POCl3, PCl5 oder 30Cl2 mit oder ohne Zusat@ von inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Xylol, Nitrobenzol oder Dichlorbenzol, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 800 bis 3000C.
So kann man beispielsweise 4-Pyrrolidino-y-chlor-2(3'-formylpropyl)-phenyl-essigsäure glatt zu 4-Pyrrolidino-2-chlor-7,8-dihydro-naphthalin-1-essigsäure und 4-Piperidino-3-(4'brombutyl)-α-methyl-phenylessigsäureamid zu 4-Piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-α=methyl-naphthalin-1-essigsäureamid cyclisieren.
) Zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 Tetramethylen mit einer odez zwei Doppelbindungen bedeutet, gelangt man ferner dadurch, daß uan aus Verbindungen der Formel I, worin anstelle des Restes R4 ein durch X6 einfach substituiertes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes Tetramethylen steht, den Substituenten X6, der insbesondere C1, Br, J oder durch Alkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Alkoxysulfonyl substituiertes OH, SH oder NH2 bedeuten kann, als HX6 unter Ausbildung einer Doppelbindung eliminiert.
Derartige Eliminierungsreaktionen verlaufen ohne Schwierigkeiten. Setzt man Verbindungen der Formel I ein, in denen anstelle von R4 ein gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes und durch X6 substituiertes Tetramethylen steht, dann erhält man durch Abspaltung von HX6 in hohen Ausbeuten die jeweiligen Dihydronaphthalin- bzw. Naphthalinderivate.
In den Fällen, wo es sich bei X6 um einen Halogensubstitaenten handelt, kann dieser unter basischen Reaktionsbedingungen leicht als Halogenwasserstoff unter Ausbildung einer Doppelbindung eliminiert werden. Als Basen können verwendet werden: Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkoholate, wie z.B. Kaliumtert.butylat. Amine,wie z.B. #imethylanilin, Pyridin, Collidin oder Chinolin; als Lösungsmittel benutzt man: Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dinethylfor mamid oder tert. Butanol. Di als Basen verwendeten kAmine können oft auch im Ueberschuß als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bedeutet Z6 sinen Hydroxylrest, so handelt es sich bei der Eliminierung um eine einfache Wasserabspaltung, die nach bekannten Methoden durchgeführt werden kann. Als wasserabspaltende Mittel benutzt man vorzug@weise POCl3, Polyphosphorsäure, Ameisensäure, Perchlorsäure, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid, P205, Molekularsiebe, gesinterte Aluminiwioxide sowie andere dehydratisierende OXide wie Bio2 oder EHSO4, wobei der Zusatz eines Löaungsmittels von Vorteil sein kann.
Die Wasserabspaltung kann auch' säurekatalysiert durch azeotrbpe Entfernung des gebildeten Wassers erfolgen.
Die Eliminierung von Alkyl, Acyl und Alkylsulfonyl sowie Alkoxysulfonyl-oxy-, -mercapto- oder -amino-Resten kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden. Insbesondere die Eliminierung der Sulfonsäure-Reste, wie z.B. die der Mesylate oder Tosylat, erfolgt schonend und in guter Ausbeute durch Kochen in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Alkalicarbonaten, wie z.B. Li2CO3, oder mit Kaliumacetat. So kann man beispielsweise aus 4-Homopiperidino-3-chlor-5-brom-5,6-dihydro-naphthalin-1-essigsäure-diäthylamid durch HBr-Abspaltung glatt 4-Homopiperidino-3-chlor-naphthalin-1-essigsäurediäthylamid gewinnen. Ebenso gelingt es, aus 4-Piperidino-2-nitro-α-methyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure durch H2O-Abspaltung das korrespondierende 7,8-Dihydronaphthalin-derivat zu erhalten. z@) Verbindungen der Formel I gewinnt man weiterhin dadurch, daß zn-ln aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin für R4 ein durch' X7 und X8 in 1,2- oder 1,4-' oder 3,4-Stellung doppelt substituiertes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes Tetramethylen steht, jeweils d@e beiden Substituenten X7 und X8 unter Ausbil#ung einer Doppelbindung, insbesondere mit Metallen, wie Zn, Zn-Cu, Na, Li oder K, oder mit metallorganischen Verbindungen, wie Grignard- oder lithiumorganischen Verbindungen, eliminiert. Insbesondere die Eliminierung vicinaler Dihalogenide, wie Dichloride, Dibromide oder Dijodide, aber auch von Halohydr@hen, wie Chlor- oder Bromhydrinen, oder von vicinalen Hal estern, wobei X7 beispielsweise Cl, Br, J und X8 Acyloxy deuten, gelingen, glatt und sind in der Literatur häufig beschrieben. Diese vicinalen Eliminierungen werden bevor;-ugt mit Zink in Eisessig unter Zusatz von Natriumacetat oder aber in Aethanol durch Kochen unter Rückflu# ausgeführt. Die Reaktionszeiten variieren vorzugsweise zwischen 10 Minuten und mehreren Stunden, die Reaktionstemperaturen zwischen 80° und 300°.
Als Lösung tttel kann man beispielsweise Benzol, Toluol, Dichlorbenzol, Aethylenglykol, $iäthylenglykoldimethyläther oder Dimethylformamid einsetzen.
So gelingt es beispielsweise ohne Schwierigkeiten, 4-Piperidino-5,6-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-essigsäure zu 4-Piperidino-7,8-dihydro-naphthalin-1-essigsäure und 4-Morpholino#7-chlor-8-hydroxy-7,8-dihydro-α-äthyl-naphthalin-1-essigsäur, zu 4-Morpholino-α-äthyl-naphthalin-1-essigsäure umzusetzen. ze) Reine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene substituierte Aminophenylessigsäure der Formel I Kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche walze liefern. So kö@nen organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, licyclische, araliphatieche, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure1 Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Bnzoesäure, Salicylsäure,, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, ß-Hydroyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäuere, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden. Andererseits können die substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel 1, worin für A COOH steht, durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden.
Als Salze kommen insbesondere das Natrum-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aaoniumsalz in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. das Dimethyl- und das Diäthylammoniumsalz.
Umgekehrt können die substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel 1 aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium oder Kaliumhydroxyd, Natrium-oder Kaliumkarbonat, bzw. gegebenenfalls aus ihren Metall-und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Schlie#lich kann eine substituierte Aminophenylessigsäure der Formel 1 durch Behandlung mit niederen Alkylestorn in das zugehärige quaternäre Salz umgewandelt werden.
Für die Quaternierung sind beispielsweise Alkylhalogenide, wie Wethylbrom oder Aethylchlo@id,oder auch Dialkylsulfate, wie z.B. Diäth @ oder Dimethyls@lfat, geeignet. Die Quaternierungsbedlngungen sind die üblichei, wie sie beispielsweise in bubeo Weil, Methoden der organischen Chemie, l.c., Band 11/2, (1958), Stickstoffverbindungen II/III, auf den Seiten 591 bis 615 beschrieben bzw. zitiert sind.
Die Carbonsäureanhydride von substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin Für A COOH steht, gewinnt man beispielsweise nach den in Houben-Weyl, l.c., Band 8, Seiten 476 - 480,angegebenen Methoden. So kann man beispielsweise Salze der Aminophenylessigsäuren, wie Natrium-, Kalium- oder Salze der Aminophenylessigsäuren, wie Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, durch Umsetzung mit Aminophenylessigsäurehalogeniden, wie -chloriden, -brorriden oder -Jodiden in @ symmetrischen Anhydride umwandeln, wobei man bevorzugt bei 60°bis 160° und in inerten Lösungsmitteln, wie Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dichlorbenzol,arbeitet. Zur Gewinnung gemischter Anhydride setzt man die aminophenylessigsauren Salze bzw, die Aminophenylessigsäurehalogenide mit anderen Carbonsäurehalogeniden, wie Acetylchlorid, oder Carbonsäureanhydriden, wie Acetanhydrid, vorzugsweise unter Zusatz katalytischer Mengen an Mineralsäuren wie konzentrierter Schwefelsäure, bzw, mit anderen carbonsauren Salzen, wie propionsaurem Natrium, um. Bedsonders leicht lassen sich die freien Aminophenylessigsäuren der Formel Z durch Behandlung mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid in der Wäreme, gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Tetrachlormethan oder Xylol, in die gemischten Anhydride umwandeln. die Anhydridbildung gelingt auch dann ausgezeichnet, wenn Man z:B. eine kalt bereitete Aminophenylessigsäurechlorid-Pyrdin-Mischung, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit der fieien Aminophenylessigsaure versetzt. Anstelle von Pyridin lä#t sich auch Trimethylamin verwenden.
Fells die substituiertenAmtnophenylessigsäuren der Formel I ein Asymmetriezentrum enthalten; dann liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Preisen sie zwei oder nehrere Asymmektriezentxen auf, dann iallen diese Verbindungen bei der Synthese i:'a allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man in an sich bekannter Weise die einzelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren und in reiner Form gewinnen kann.
Solche Racemate Können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie z.B. in Houben-Weyl, l.c., Band 4/2, Seiten 513 - 519, angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.
So kann man einige racemische Gemische als Eutektika anstatt in Form von Mischkristallen fällen und auf diese Weise rasch trennen, wobei iri diesen Fällen auch eine selektive Ausfällung mo"glich sein kann. Die ßebräuchlichere Methode der chemischen Trennung ist jedoch weitaus zu bevorzugen. Nach dieser Methode werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxyl gruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer substimierten Aminophenylessigsäure der Formel I umsetzen.
Zum Beispiel kann man Salz-Diastereomere der substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I gegebenenfalls mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, α-Phenyläthylamin, pherlyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, 1-Fenchylamin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern u, dgl. oder mit optisch aktiven Säuren, wie D-und L- Weinsäure, Dibenzoyl- D- und -L-weinsäure, Diacetyl-D-und -L-Weinsäure, ß-Campfersulfonsäure, D- und L-Mandelsäure, D- und L-Aepfelsäu@e oder D- und L-Milchsäure und dgl. bilden. In ähnlicher Weise tassen sich Ester-Diastereomere der Aminophenylessigsäuren der Formel I, worin für A COOiS steht, mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol Octanol-2 und dgl., herstellen. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die REgenerierung der jeweiligen optisch aktiven substituierten Aminophenyle essigsäuren a.'s dem Gemisch. Es steht jedoch noch eine dritte, vielversprechende Trennmethode zur Verfügung, die in der Anwendung der einen oder anderen orm Liochemischer Arleitsweisen unter Anwendung selektiver, enzymatischer Reaktionen besteht. So kann man die racemischen substituierten Aminophenylessigsäuren einer asymmetrischen Oxydase oder gegebenenfalls Decarboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, während die andere Form unverändert bleibt. och lohnender ist die Verwendung einer Hydrolase bei einem Derivat des racemischen Gemischs zur bevorzugten Bildung einer Form der substituierten Aminophenylessigsäuren. So kann man Ester oder Amide der Aminophenylessigsäuren der Formel I der Einwirkung einer Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomorph selektiv verseift und das andere unverändert läßt.
Die neuen Verbindungen und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Metall- und Ammonium- sowie Säureadditionssalze können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin. eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, diese für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wi. beispielsweise Wasser, pflanzliche Oele, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline Cholesterin usw Zur parenteralen Applikation kdienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise olige oder wä#rige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation konnen ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stab@@isierung- oder Netzmitteln oder Salzenzur Beeinflussung das osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemä#en Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert. kDie Ausgangsverbindungen zur herstellung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel I nach den unter (a) bis (zd) beschriebenen Verfahren sind nach folgenden Reaktionsschlüsselverfahren zugänglich: 1) Man alkyliert die weitgehend literatur-bekannten oder analog, danach herstellbaren Aniline der Formel LIV

worin

R3. H, Halogen, R7,, 0R7, Sir7,

R od.er

be-

.N½G0R7

deute.t, in o- oder m-Stellung zur stehen kann und R4 und R7 die eingangs..' angegebene Bedeutung haben, beispielsweise mit den weitestgehend bekanntenAlkylbromiden R5Br und/oder R6Br zu den tertiären Aminen der Formel LV worin R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben, und setzt nao-h Friedel-Crafts mit kAethoxalychlorid Zu den p-Aethoxalylanilinen der Formel LVI um.
Die α-Ketoester der Formel LVIf kann man zu den α-Hydroxyestern reduzieren oder mit Grignardverfbindungen, wie R7MgJ, worin R7 die eingangs angegebene Bedeutung hat, zu a-Älkyl-a-hydroxyestern umsetzen. Die Ester lassen sich glatt zu den Carbonsäuren verseifen und die α-Hydroxyphenylessigsäurederivate mit HCl, HBr oder HJ zu den entsprechenden α-Halogen-Phenylessigsäuren umsetzen.
(2) Man alkyliert die zum Teil literaturbekannten oder analog danach herstellbaren p-Toluidine der Formel LVII worin R3 UIld R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, zu den tertiären Aminen der Formel LVIII worin R5 und %6 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
Die CH3 Gruppe in den substituierten Toluidimen der Formel LVIII kann man entweder direkt durch Halogenierung oder indirekt durch Oxydation zur Carboxylgruppe, Reduktion mit LiAlH4 zur CH2OH-Grappierung und Behandlung mit HCl- oder HBr-Gas zu der korrespondierenden Benzylchlorid- oder Benzylbromid-Gruppe umsetzen. Anschlie#end tauscht man mit KCN gegen die Nitrilgruppe aus, mono- oder dialkyltert gegebenenfalls mit R7Br/NaNH2, worin R7 die eingangs angegebene Bedeutung hat, in α-Stellung zur Nitrilgruppe zu den α-Alkyl- bzw. α-Dialkylbenzylcyaniden und erhält durch saure oder, alkalische Verseifung der Nitrilgruppe die Aminophenylessigsäuren der Formel LIX worin R1 bis R6 die eingangs angegebene Bedeutung -haben.
Falls in Verbindungen der Formel LIX R3 die Bedeutung von NO2 annimmt, kann man diese NO2- zur NH2-Gruppe hydrieren, diazotieren und nach den in Abschnitt (p) Methodengegen R3 = F, Cl, Br, J, CN, OH,

angegebenen

Rn

7 SR7, N(<I

COR7

R R

N < 1, S02-Ns

2 2

SOR@ bzw. S02R7 austauschen, worin R1, R2 und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
(3) Man setzt die weitgehend literaturbekannten oder analog danach herstellbaren p-Bromacetophenone der Formel LX worin die die eingangs angegebene Bedeutung hat, mit den Ammen der Formel X, Formel LXIX zu Verbindungen der worin R4 bis R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben, um. Die Nitrogruppe in Verbindungen der Formel LXI kann man nach Reduktion und Diazotierung nach den im Reaktionsschlüsselverfahren (2) beschriebenen Methoden gegen den Substituenten R3 austauschen, wobei R3 (auper CF3 oder R7) und R7 die eingangs angegebene Bedeutung haben.
Die so gewonnen Acetophenonderivate wandelt man nach den Bedingunge : n einer Willgerodt-Reaktion in die entsprechenden..:, ihenylthioacetamide um, die als Ausgangsstoffe für -das in Abschnitt (a) beschriebene Verseifungsverfahren dienen.
Weiterhin kann man die Acetophenone zu den #-Chlor- bzw.
#-Brom-Verbindungen halogenieren, die in der in Abschnitt (e) beschriebenen Favorskij-Reaktion eingesetzt werden.
Schlie#lich kann man die Acetophenone mit den Grignard-Verbindungen R7MgJ zu entsprechend substituierten Methylalkyl-ph-enyl-carbinolen umsetzen, die bei der in Abschnitt (f) beschriebenen Koch-Haaf-Synthese als Ausgangsmaterial benutzt werden.
(4), Man setzt die vielfach literaturbekannten oder analog danach herstellbaren 4-Brom-benzoesäuren der Formel LXII worin R3 (au#er OH und R1 und R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, mit den Aminen worin R5 und R6 die eingangs angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechend substituierten 4-Amino-benzoesäuren der Formel LXIII um, die über die Säurechloride durch Rosenmundhydrierung zu den Benzaldehyden und weiter zu den Benzylalkohloen reduziert werden. Die Benzylalkohole setzt man mit Halogenwasserstoffsäuren zu den Benzylhalogeniden und weiter mit KON zu den Benzylcyaniden um, die man gegebenenfalls in α-Stellung mono- oder dialkylieren kann, so da# man Verbindungen der Formel LXIV erhält worin R1, R2, R3 (auper OH und NHR1) und R4 bis R6 <, die eingangs angegebene Bedeutung haben.
Falls R3 @ NO2 bedeutet, kann man nach dem Reaktionsschlüsselverfahren (2) diese Niteogruppe nach Reduktion und Diazotierung gegen Cl, Br. J, F, OR7 oder Sr, austauschen, worin R7 die eingangs angegebene Bedeutung baut.
Aus den entsprechend substituierten Benzylcyan@den sind dann die verschiedenqartigsten Phenylessigsäurederivate nach bekannten Methoden zugänglich, wie Ester, Amide, Thioamide, Amidine, Iminochloride, Hydrazide a. dgl.
Schlie#lich kann man die entsprechend substituierten 4-Aminobenzoesäuren der Formel LXIII verestern und die Estergruppierungen,, mit den Grignardverbindungen R7MgJ einfach zu R7-CO- oder doppelt zu

R7-01-Gru;>pierungen

R7

grignardieren sowie die R7-CO-Gruppe zur R7-CHOH-Gruppe reduzieren. Die Hydroxylgruppen werden durch HCl oder Hi3r gegen Chlor oder brom ausgetauscht.
Weitere Umsetzung mit KCN führt zu den entsprechend substituierten Nitrilen, den unmittelbaren Vorstufen zu den substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I.
(5) Durch Umsetzung der weitgehend literaturbekannten oder analog danach herstellbaren l-Nitro-4-brom-benzole der Formel LXV worin R3 und R4 die eingangs angegebene Bedeutung haben, mit Natriummalon- oder Natriumcyanessigestern der Formel XXVI 1695385 worin R1 die eingangs angegebene Bedeutung hat und X9 CN oder COOC2H5. bedeutet, erhält man Nitro-phenylessigesterderivate der Formel LXVII aus denen man durch Verseifung und Decarboxylierung nach der in Abschnitt (g) beschriebenen Methode Nitrophenylessigsäuren der Formel LXVIII erhält. Die Nitrogruppe in Verbindungen der Formel LXVIII läßt sich zur Aminogruppe reduzieren und nach den in Abschnitt (1) aufgeführten Methoden zu Verbindungen der Formel I alkylieren.
(6) Durch Friedel-Crafts Acylierung der zum Teil literaturbekannten oder analog danach herstellbaren 4-Acylaminophenylessigsäuren der Formel zIX

E Acyl

R3

R2-6-R1

AOOH DXIX

worin R1, R2 und R3 (au#er OH und NHR1) die eingangs angegebene Bedeutung haben, mit bernsteinsäureanhydrid erhält man Verbindungen der Formel LXX.

lSH-Acyl

R3 -00(CH2)2-000H

R2- G R1 LXX

dooX

Die unmittelbar mit dem Benzolkern verknüpfte Ketogruppe wird nach Clemmensen oder Wolf-Kishner zur C112-Gruppe reduziert. Anschließende Behandlung mit Polyphosphorsäure fährt zu Tetralonen der Formeln LXXI bzw. LXXII

NH-Acyl NH-Aoyl

½ 0

R3H½, t Ri-

R2C--R1Ò C--IilO LXXI

R2--9 -R1

COOH

deren Reduktion die entsprechenden Tetraline oder Hydroxy-tetraline ergibt. Aus letzteren kann man H20 abspalten und Dialine gewinnen. Falls die Acylgruppe während der Ringschlußreaktion noch intakt geblieben ist, wird sie nun hydrolytisch entfernt und die verbleibende Aminogruppe zu Verbindungen der Formel I alkyliert.
Beispiele Beispiel 1 Zu einer Lösung von 35,5 g 4-Amino-naphthyl-1-essigsäurehydrochlorid und 77,0 g Dibrompentan in 240 ml Wasser wird unter starkem Rühren und Sieden innerhalb von~ 8 Stunden eine Lösung von 78,-0 g NaOH in 320 ml Wasser zugetropft. Danach wird noch 3 Stunden unter Rückflu# gekocht. Die wä#rige Phase wird mit Aether extrahiert und mit 15%iger Hcl-Lösung auf pH 4,0 eingestellt. Das abgeschiedene Oel wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, nilt Kohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 15,6 g 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure vom F. 1420 - 1430.
Analog erhält man aus 3-Chlor- 4-amino-naphtliyi-l-ess igsäure vom F. 2040 -- 2060 (hergestellt durch Chlorierung von 4-Acetamino-naphthyl-1-essigsäure in Eisessig bei Raumtemperatur zur entsprechenden 3-Chlorverbindung vom F. 2440 - 2460 und anschließender Entacetylierung mit kochender konzentrierter Salzsäure) 3-Chlor-4-piperidinonaphthyl-l-essigsäure vom F. 166° - 167°; aus 2-Methyl-4-amino-naphthyl-1-essigsäure vom F. 2080 - 2100 (hergestellt durch Reduktion von 2-Methyl-4-nitro-naphthyl-1-essigsäure vom F. 2230 - 2250) 2-Methyl-4-piperidinonaphthyl-l-essigsäure vom F. 1670 - 169°; kund aus 4-Amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 1900 - 1920 (hergestellt durch katalytische Reduktion und decarboxylierende Verseifung von 4-Nitro-α-methyl-naphthyl-1-malonsäurediäthIester vom F. 8S0 - 900) 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 181° - 183°.
Analog erhält man. aus-3-Brom-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methyl-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Me-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Chlor-4-amino-α-n-butyl-naphthyl-1-essigsäure, durch Umsetzung mit 1,5 Dibrompentan 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Clor-4-piperiino--metyl-naphthyl-l essigsäure, 3-Me thyl-4-piperidino-a-me thyl-naphthyl-l-e s sigsäure, 2-chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Chlor-4-piperidino-a-n-butyl-naphthyl-1-e-ss igsäure und aus 3-Chlor-4-amino-α-methyl-naphthyl-essigsäure durch Umsetzung mit 1,7-Dibromhexan bzw. mit 2,6-Dibromheptan $-Homopiperidino- bzw. 4-(2',6'-Dimethyl-piperidino-) 4-ehlor--metnyF-naphthylessigsäure.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Amino-naphthyl-1-essigsäure durch Umsetzung mit 1, 4-Dibrombutan 4-Pyrrolidinonaphthyl-l-essigsäure vom F. 1100 - 1140.
Analog erhält man aus 3-Brom-4-amino-α-methyl-naphthylessigsäure, 3-Chlor-4-amino-α-äthyl-naphthylessigsäure, 3-Brom-4-amino-α-butyl-naphthylessigsäure, 2-Chlor-4-amino-α-methyl-naphthylessigsäure, 3-Methyl-4-amino-α-äthyl-naphthylessigsäure, 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure durch Umsetzung mit 1,4-Dibrombrtan 3-Mthyl-4-pyrrolidino-α-methyl-naphthylessigsäure, 3-Chlor-4-pyrrolidino-α-äthyl-naphthylessigsäure, 3-Brom-4-pyrrolidino-α-n-buthyl-naphthylessigsäure, 3-CMlor-4-pyrrolidino-α-methyl-naphthylessigsäure, 2-Ne thXrl-4-pyrrol idino-a-äthyl-na'phthyle s s igs äure, A-Pyrrolidir. o-5, 6, 7 8-tetrahydronaphtnyl-1-essigsäure bzw.
4-Pyrrolidino-α-methyl-7,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure.
Beispiel. 3 31,6 g 4-Piperidino-a-methylen-naphthyl-l-essigsäure-äthylester werden in 350 ml Methanol mit 12,0 g Palladiumkohle-Katalysator (5%ig) bie Raumtemperatur und 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Methanol unter Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 22,0,g 4-Piperidino-α-methyl0naphthyl-1-essigsäureäthylester vom Kp 177° - 180°C/ 0,2 num. 12,0 g dieses Esters werden in einem Gemisch aus 150 ml Alkohol, 40 ml Wasser und 12,0 g NaOH gel-öst und 15, Stunden-unter Rückflu# gekocht, das Aethanol abdestilliert und der ölige Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Aether extrahiert. Danach wird die Lösung mit Salzsäure auf- pH -4 - 6 eingestellt. Man extrahiert die Lösung mit Essigester, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um, Man erhält 6, 7 g 4-Piperidino-amethyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 181° - 183°.
Anstelle des Esters kann auch die freie Carbonsäure hydriert werden, wobei man nach dem Abdampfen des Methanols direkt zur 4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure gelangt.
Analog erhält man durch Hydrierung und Verseifung des 4-Piperidino--äthyliden-naphthyl-l-e ssigsäureäthylesters die 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsaure vom F. 1450 - 14600.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials setzt man a-Naphthylamin mit 1,5-Dibrompentan in Butanol in Gegenwart von Pottasche zum l-Piperidino-naphthalin um, das man in Tetrachloräthan in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Aethoxalyl-chlorid nach Friedel-Crafts zum 4-Piperidinonaphthyl-l-glyoxylsäureäthylester vom Kp 220° - 22800/0,05mm acyliert. Zu einem Moläquivalent dieses in absolutem Aether gelösten Glyoxylsäureäthylesters tropft man unter starkem Rühren eine ätherische Lösung von 1,2 Moläquivalenten-Methylmagnesiumjodid. Aus der Lösung scheidet sich das Magnesiumj odidalkoholat des 4-Piperidino-a-methyl-ahydroxy-naphthyl-essigsäureäthylesters ab. Man zerlegt unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure, trennt die Aetherphase ab und macht die wässrige Phase mit Ammoniak unter Zusatz von Ammoniumchlorid alkalisch. Die alkalische wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert und der nach Trocknung und Abdampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand destilliert'. Man erhält 4-Piperidino-a-hydroxy-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureäthylester vom Kp 181° - 182°C/ 0,05 mm.
Zur Wasserabspaltung wird der 4-Piperidino-a-hydroxy-amethyl-naphthyl-1-essigsäureäthylester in der zehn- bis zwanzigfachen Menge Polyphosphorsäure gelöst und 15 Minuten auf 1300 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekithlt, mit Eiswasser zersetzt, die wässrige Phase mit Aether extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedanipft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält in guter Ausbeute 4-Piperidino--me thylen-naphthyl-l-ess igsäureäthyle ster vom Kp 168° - 170°C/0,05 mm und vom F. 63° - 65°c.
Analog erhält man aus 3-Methyl-4-piperidino-a-methylen-naphthyl-l-essigsäure äthylester, 3-Methyl-4-morpholino-a-methylen-naphthyl-1-essigsäureäthylester, 2-Methyl-4-homopiperidino-a-methylen-naphthyl-l-essigsäureäthylester, 2-Methyl-4-pyrrolidino-a-methylen-naphthyl-l-essigæäureäthylester, 3-Chlor-4-piperidino-a-methylen-naphthyl-1-essigsäureäthylester, 2-Fluor-'4-piperidino-a-metbylen-naphthyl-l-essigsäureäthyl ester, 3-Methoxy-4-piperidino-a-äthyliden-naphthyi-l-essigsäureäthylester, 3-Amino-4-piperidino-a-äthyliden-naphthYl-l-essigsäureäthylester bzw.
2-Methyl-4-pyrrolidino--butyliden-naphthyl-l-e ssigsäureäthylester durch katalytische Hydrierung und anschließende Verseifung 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Methyl-4-morpholino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methyl-4-homopiperidino-a-tethyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methyl-4-pyrrolidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-e ssigsoüre, 2-Bluor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-6 ssigsäure, 3-Methoxy-4-piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Amino-4-piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
2-Methyl-4-pyrrolidino-a-n-butyl-naphthyl-1-e 3sigSäure.
Beispiel 4 29,7 g 4-Piperidino-naphthyl-l-essigsäureäthylester, der durch Veresterung der freien Säure aus Beispiel 1 erhältlich ist, werden zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol unterhalb 25°C hinzugefügt. In diese Lösung werden unter Rühren schnell 15,0 g Oxalsäurediäthylester zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 60° gerührt, gekühlt, mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 5,0 - 6,0 eingestellt und die wä#rige Lösung mit Essigester extrahiert. Der ölige Rückstand wird durch dreistündiges Erhitzen bei 190°- 200° decarbonyliert Die Destillation ergibt 4-Piperidino-naphthyl-1-malonsäurediäthylester vom Kp 1800 - 18500/0,05 mm. Ausbeute: 18,0 g.
18,5 g 4-Piperidino-naphthyl-1-malonsäurediäthylester werden zu einer Lösung von 1,3 g Natrium in 150 ml absolutem Aethanol hinzugefügt. In diese Lösung werden bei Raumtemperatur unter Rühren 7,5 g Methyljodid eingetropft.- Die -Reaktionslösung wird danach 5 Stunden bei 40°C gerührt. Der Alkohol wird in Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit 10%iger Thiosulfatlösung sowie mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 12,0 g 4-Piperidinoa-methyl-naphthyl-l-malonsäurediäthylester vom Xp 1990 -203°C/0,05 mm.
19,0 g 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-inalonsäurediäthyl ester werden durch Kochen mit 250 1 25%} ger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung verseift. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt, der Ritokstand-in Wasser gelöst, mit Aether einmal abgeschüttelt und die wäßrige Phase mit 2n HOl auf pH 5,0 - 6,0 angesäuert. Der ölige Niederschlag wird in Essigester aufgenommen, der Essigester mit Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Der ölige Rückstand wird unter reduziertem Druck solange bei 100° - 120°C/20 mm erhitzt, bis die C02-Abspaltung beendet ist. Aus dem Rückstand wird die 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 181° - 183°C erhalten.
Analog erhält man aus 3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-e ssigsäureäthyle s ter, 3-Chlor-4-morpholino-naphthyl-l-e ssigsäureäthylester, 3-Chlor-4-homopiperidino-nåphthyl-1-essigsäureäthylester, 3-Chlor-1- ('2 t, 5'-dimethyi-piperidino)-naphthyl-l-esSigsäureäthylester, 3-Brom-4-homopiperidino-naphthyl-l-essigsäureäthylester, 3-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäuresäthylester, 2-Chlor-4-homopiperidino-naphthyl-1-essigsäureäthylester, 2-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäureäthylester, 3-Chlor-4-piperidino-5, 6, 7. 8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäureäthylester, 3-Methyl-4-piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essig säureäthylester, 2-Methyl-4-homopiperidino-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäureäthylester, 3-Chlor-4-piperidino-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäureäthylester bzw.
3-Methoxyl-4-piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essig säureäthylester huber entsprechende Naphthyl-l-malonsäurederivate und durch Umsetzung mit Methyljodid 3-chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-chlor-4-morpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-homopiperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-ahlor-4-(2', 5'-dimethylpiperidino)-a-methyl-naphthyl-lessigsäure, 3-Brom-4-homopiperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Me thyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-e ssigsäure s 2-Chlor-4-homopiperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-piperidino-a-methyl-napht'hyl-l-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure, 2-Methyl-4-homopiperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-l-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyl-=l-essigsäure bzw.
3-Methoxy-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure; und aus 3-Methoxy-4-piperidino-naphthyl-l- essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-l-essigsäure, 3-Brom-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methoxy-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure- bzw.
2-Chlor-4-piperidino-naphthyl-l-essigsäure über entsprechende Naphthyl-l-malonsäurederivate und durch Umsetzung mit Aethyljodid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyljodid bzw. sec. Butyl Jodid 3-Methoxy-4-piperidino-a-äthyl-naphthyl-l-e ssigSäure, 3-Chlor-4-piperidino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Chlor- 4-piperidino- a-n-propyl-naphthyl- 1-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-a-n-butyl-naphthyl- 1-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-α-sec.brtyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Brom-4-piperidino-a-äthyl-naphthyl-1-essig8äure, 3-Brom-4-piperidino-α-npropyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methyl-4-piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methoxy-4-piperidino-a-n-propyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-piperidino-a-äthyl-naphthyl-l-e ssigsäure bzw.
2-Chlor-4-piperidino-a-n-butyl-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 5 5,4 g, 4-Piperidino-naphthyl-l-essigsäure werden in 60 ml absolutem Amylalkohol gelöst und zum Sieden erhitzt. -In die siedende Reaktionslösung werden in kleinen Mengen 4,5 g Natriummetall innerhalb von 90 Minuten eingetragen.
Danach wird noch 15 Minuten gerührt und der Amylalkohol im. Vakuum entfernt, Der Rückstand wird mit-Wasser verdünnt und die wäßrige Phase einmal mit Aether extrahiert.
Die wäßrige Lösung wird mit 2n HC1 auf pH 5,0 eingestellt und mit Aether Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Hexan aufgenommen, woraus beim Einkühlen 4-Piperidino-5, 6,;? ,8-tetrahydro-naphthyl-'lessigsäure vom F. 1250 - 1270C auskristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g.
Analog erhält man aus 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyel-l-e 9 s igsäure, 3-Methoxy-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Amino-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methyl-4-pyrrolidino-a-methyl-naphthyl-1-essigSäure, 2-Me thoxy-4-piperidino-a-methyl-naphtliyl-1-essigsällre bzw.
2-Amino-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure durch Reduktion mit Natrium 4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure, 5-Methyl-4-piperidino-a-metwl-5, 6, 7, 8-tetrahyto-naphthyll-essigsäure, D-Methoxy-4-piperidino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure, 3-Amino-4kpiperidino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsätire, 2-Methyl-4-pyrrolidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl l-essigsäure, 2-Methyl-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl l-essigsäure bzw.
2-Amino-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl l-essigsäure.
Beispiel 6 12,5 g 4-Piperidino-l-acetonaphthon werden zusammen mit 4,,8 g Schwefel und 8,7 g Morpholin 10 Stunden bei 140° -1500 gekocht. Dabei entsteht 4-Piperidino-naphthyl-1-thioacetomorpholid, das nicht isoliert wird. Man setzt 100 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser zu und kocht die Reaktionsmischung nochmals 24 Stunden. Die noch warme Lösung wird mit Kohle versetzt und-heilB filtriert. Das Filtrat wird mit konz. NaOH-Lösung auf pH 5,5 eingestellt und die Aminosäure, welche als Oel ausfällt, in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wir in wenig Essigester gelöst, die organische Phase mit Kohle gekocht und filtriert. Nach Einengen der Lösung und Zugabe von Petroläther kristallisiert 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure vom F. 142° - 143°C aus.
Ausbeute: 6,0 g.
Analog erhält man aus 3-Chlor-4-piperidino-1-acetonaphthon, 3-Methyl-4-piperidino-1-acetonaphthon, 3-Brom-4-piperidino-1-acetonaphthon, 2-Chlor-4-pyrrolidinoo-1-acetonaphthon bzw.
2-Methyl-4-pyrrolidino-1-acetonaphthon nach Willgerodt 3-Chlor-4-piperidino-1-essigsäure, 3-Methyl-4-piperidino-1-essigsure, 3-Brom-4-piperidino-1-essigsure, 2-Chlor-4-pyrrolidinoo-1-essigsure bzw.
2-Methyl-4-pyrrolidino-1-essigsure Beispiel 7 a) Eine Lösung von 4 g rohem 3-Chlor--4-piperidino- -chlor-acetonaphthon (erhältlich aus 3-Chlor-4-piperidinol-acetonaphthon und Sulfüryichlorid in Dichlormethan in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Azo-bis-isobutyronitril) in 50 ml Aether wird zu 100 ml einer gesättigten Lösung von Kaliumhydroxid in Aethanol gegeben und 2 Stunden auf dem Wasserbad-erhitzt. Man destilliert den Alkohol ab, gibt Wasser zu und stellt mit verdünnter Salzsäure den pH-Wert auf 4 - 5 ein. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure vom F. 166° - 168° (Diisopropyläther). b) Zu einer Lösung von 4 g 3-Chlor-4-piperidino-J-chlor-lacetonaphthon in 100 ml absolutem Aether werden unter Kühlung und kräftigem Rohren 10 g feingepulvertes Kaliumhydroxid portionsweise zugefügt. Man kocht das Gemisch 10 Stunden; versetzt mit 100 ml Wasser,. trennt die wäßrige Phase ab und stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 - 5 ein. Man arbeitet wie bei a) auf und erhält 3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure.
Analog erhält man aus 3-Fluor-4-piperidino-#-chlor-1-acetonaphthon, 3-Methoxy-4-piperidino-#-chlor-1-acetonaphthon bzw.
2-Chlor-4-piperidino-#-chlor-1-acetonaphthon mit Kaliumhydroxid 3-Fluor-4-piperidino-#-chlor-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-piperidino-#-chlor-essigsäure bzw.
2-Chlor-4-piperidino-#-chlor-1-essigsäure.
Beispiel 3 a) 21,5 g 4-Amino-naphthyl-1-essigsäuremethylester werden mit 26 g 90 %iger AmeisensSure und 18 g 35 %iger Formaldehyd-Lösung 10 Stunden auf 90 - 95° erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit- Natriumcarbonat neutralisiert und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure der 4-Dimethylamino-naphthyl-l essigsäuremethyl ester als Hydrochlorid vom F. 186 - 1880 ausgefällt.
5 g 4-Dimethylamino-naphthyl-l-essigsäuremethylester hydrochlorid werden in einer Lösung von 10 g KOH und 100 ml 90%igem Aethanol eine Stunde gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst.
Die wäßrige Phase wird mit 2n HCl auf pH 5 eingestellt und das abgeschiedene Oel in Aethylacetat aufgenommen.
Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 4-Dimethylamino-naphthyl-1-essigsäure erhält.
Analog erhält man aus 3-Chlor-4-amino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Methyl-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methoxy-4-amino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Chlor-4-amino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd und anschließende Verseifung 3-Chlor-4-dimethylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methyl-4-dimethylamino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-dimethylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methoxy--dimethy1amino--methyI-naphthyl-l-essigsäure bzw.
3-Chlor-4-dimethylamino-oc-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthyl-l-essigsäure.
Beispiel 9 28,3 g 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure werden in 200 ml Methanol gelöst, die Lösung mit HC1 gesättigt und über Nacht stehen gelassen. Das Methanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Sodalösung alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Na2SO4 getrocknet und der nach Abdampfen des Aethers erhaltene 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l- essigsäuremethylester aus Methanol umkristallisiert. F. 810 - 830.
Analog erhält man aus- 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-lessigsäure durch Umsetzung mit Aethanol, sec.-Butanol, Cyclohexanol, n-Hexanol, n-Octanol, n-Decanol, n-Dodecanol, 2-Aethyl-l-butanol und 2-Methyl-l-pentanol: 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-èssigsäureät'nylester vom Kp 1720 - 1740/0,1 mm, 4-Piperidino-a-me thyl-naphthyl-1-ess igsäure-s e c.-butylester vom Kp 1920 - 1960/0,05 mm, 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-1-es s igsäure-cyclohesylester vom Kp 227° - 229°/0,01 mm, 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-hexylester vom Kp 2100 - 2110/0,1 mm, 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-octylester vom Kp 1940 - 1960/0,01 mm, 4-Piperidi-no-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-n-decylester. vom-Kp 208 - 2100/0,01 mm, 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-dodecylester vom Kp 2290 - 2350/0,01 mm, 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-2'-åthy1-nbutylester vom Kp 205° - 206°/0,05 mm bzw.
4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-methyln-pentylester vom Kp 1830 - 1850/0,01 mm.
Analog erhält man aus 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-ess igsäure, 3-Brom-4-piperidino-a-me thyl-naphthyl-l-es s igsäure, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 2-Chlor-4-piperidino-a-me thyl-naphthyl-1-e s sigsäure, 2-Methoxy-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure a) durch Veresterung mit Methanol 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 1920 - 1960/0, 1 mm, 3-: Brom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 2020 - 2050/0, 1 mm, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 1800 - 1860/0,2 mm, 2-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 1850 - 1870/0,1 mm, 2-Methoxy-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 210° - 212°/0,1 mm, 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyll-essigsäuremethylester vom Kp 1700 - 1780/0,01 mm; durch Veresterung mit Aethanol 3 -Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthy'l-l- essigsäureäthylester vom Kp 1850 - 1870/0,01 mm, 3-Brom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureäthyl ester vom Kp 1900 - 1950/0, 01 mm, 3-Methyl-4-piperidino-a-methy'l-naphthyl-l-essigsäureäthyl ester vom Kp 2010 - 2030/0, 3 mm, 2-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureäthylester vom Kp 1800 - 1860/0,03 mm, 2-Methoxy-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäureäthylester vom Kp 2050 - 2080/0,05 mm bzw. a-Chlor-4-piperidino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyll-essigsäureäthylester vom Kp 1860 - 1900/0,01 mm; c) durch Voresterung mit n-Propanol 3-Chlor-1-piperidino-a-methyl-naphthyl l-essigsäure-n-propylester vom Kp 210 - 212°/0,1 mm, 3-Brom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-propyl ester vom Kp 205 - 208°/0,1 mm, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-n-propylester vom Kp 196 - 198°/0,1 mm, 2-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-propylester vom Kp 180 - 183°/0,05 mm, 2-Methoxy-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-propylester vom Kp 220 - 223°/0,1 mm bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure-n-propylester vom Kp 190 - 195°/0,1 mm.
Beispiel 10 2,97 g 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure und 0,6 g Propylalkohol werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 2 g N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid versetzt und über Nacht gerührt. Der ausgefallene N,N'-Didcyclohexylharnstoff wird abgesaugt und mit 5 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedawipft und der Rückstand destilliert. Man crhält 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-propylester vom Kp 190 - 1950/ 0,1 mm.
Analog, erhält man aus -Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure bzw. 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure durch veresterung mit Allylalkohol, Plsopalgylalkohol, Isopropanol, Benzylalkohol 2-Phenyläthanol, Geraniol, 2-Methoxyäthanol und 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureallylester vom Kp 185 - 1870/0,1 mm, -propargylester vom Kp 190 - 1950/0,05 mm, -isopropylester vom Kp 175 - 178°/0,05 mm, benzylester vom Kp 205 - 2070/0,1 mm -2'-phenyläthylester vom Kp 2250 - 2270/0,01 mm, -geranylester (nicht destillierbar), -2'-methoxyäthylester (nicht destillierbar), -2'- (2-methoxyä'thoxy)-äthylester (nicht destillierbar) sowie 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl- naphthyl- 1-essigsäure--allylester vom Kp 190° - 193°/0,1 mm, -propargylester vom Kp 2200 - 2250/0,2 mm, -isopropylester vom Kp 180° - 185°/0,1 mm, -benzylester vom Kp 2200 - 2240/0,01 mm, -2'-phenyläthylester vom Kp 2300 - 2320/0,01 mm, -geranylester, -2'-methoxyäthylester und -2'-(2-methoxyäthoxy)-äthylester.
Beispiel il 2,97 g 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure werden in 50 ml Chloroform mit 1,1 ml SOCl2 1 Stunde gekocht und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml n-Propanol versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das überschüssige Phopanol wird abgedampft, der Rückstand mit wä#riger Sodalösung versetzt, mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung über Na2SO4 getrocknet. Der nach Abdampfen des Aethers gewonnene Rückstand wird destilliert. Man erhält 4-Piperidino-a-methyl- naphthyl- l-esigsäure-n-propylester vom Kp 190°- 195°/0,1 mm.
Analog erhält man aus 3-Chlor~4~piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methyl~4-pip-eridino-a-methyl-naphthyl-1-essissäure bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure a) durch. Veresterung mit n-Butanol 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl- naphthyl- 1-essigsäure- n-butyl ester vom Kp 2040 - 2050/0,1 mm, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-butylester von Kp 211° - 214°/0,1 mm bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1 essigsSure-n-butylester vom Kp 198°- 201°/0,02 mm; b) durch Veresterung mit n-Hexanol 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-hexylester vom Kp 222° - 224°/0,1 mm, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-n-hexyl ester vom Kp 227° - 228°/0,05 mm bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure-n-hexylester vom Xp 2320 2350/0,1 mm.
Beispiel 12 5 g 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst, mit 3 ml SOCl2 versetzt und 1 Stunde gekocht.
Anschließend wird das Chloroform abgedampft, das so erhaltene Säurechlorid in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und mit 3 g Kalium-tert.-butylat über Nacht bei Raumtemperatur gerilhrt, Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und mit verdünnter Sodalösung versetzt. Das sich abscheidende Öl wird in Aether aufgenommen und die organische Phase über Na2SO, getrocknet. Der nach Abfiltrieren des Natriumsulfats und Eindampfen erhaltene Rückstand ist 4-Piperidino-.
α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-tert.-butylester.
Analog erhält man aus 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essiSsäure, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essig säure durch Reaktionen mit SOCl2 und tert.-Bubanol 3-ahlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-tert.-butylester, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsure-tert. butylester bzw.
3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtyl-1-essigsäure-tert.-brtylester.
Beispiel 13 7,3 g 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure werden in 150 ml Isopropanol mit 7,0 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid 15 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird eingedampft, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Aether extrahierwu. Die organische Phase wird zuerst mit verdünnter NaOH und danach einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert, Man erhält 3,8 g 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylamino-äthylester vom Kp 185° - 189°/0,01 mm.
Analog erhält man aus 4-Piperidino-α-methyl-napthyl-1-essigsäure und 2-Dimethylamino-äthylchlorid 4--?iperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-dimethylamino-äthylester vom Kp 1800 - 1820/0,05 mm.
Analog erhält man aus 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure durch Veresterung mit 2-Pyrrolidinoäthylchlorid, 3-Morpholinopropylchlorid, 3-Morpholino-2-propyIchlorld, 2-Piperidinoäthylchlorid und 2-)2-Methylpiperidino) äthylchlorid folgende Ester: 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure--2'-pyrrolidinoäthylester vom Kp 227° - 229°/0,05 mm, -3'-morpholinopropylester vom Kp 230° - 236°/0,02 mm, -1'-methyl-2'-morpholinoäthylester vom Kp 228° - 230°/ 0,02 mm, -2'-piperidinoäthylester vom Kp 218° - 222°/0,02 mm, -2'-)2-kmthylpiperidino)-äthylester vom Kp 224° - 225°/ 0,01 mm, 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure--2'-pyrrolidinoäthylester vom Kp 2070 - 2120/0,05 mm,, -3'-morpholinopropylester vom Kp 220° - 225°/0,01 mm, -1'-methyl-2'-morpholino-äthylester vom Kp 220° - 225°/0,10 mm, 0,05 mm, -2'-piperidinoäthylester vom Kp 2300 - ?320/0,02.mm, -2'-(2-methyl-piperidino)-äthylester vom Kp 2350 - 2370/ 0,01 mm, -3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure -2'-pyrrolidinoäthylester vom Kp 2200 - 2220/0,1 mm, -3'-morpholinopropylester vom Kp 230 - 2320/0,1 mm, -1'-methyl-2'-morpholino-äthylester vom Kp 2250 - 2260/ 0,02 mm, -2'-piperidinoäthylester vom Kp 2170 - ,2180/0,01 mm, -2'-(2-methylpiperidino)-äthylester vom Kp 2230 - 2260/ 0,05 mm, 2-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure -2'-pyrrolidinoäthylester vom Kp 2100 - 2120/0,1 mm, -3'-morpholinopropylester vom Kp 2220 - 2240/0,1 mm, -1'-methyl-2'-morpholino-äthylester vom Kp 2170 .2180/ 0,1 mm, -2'-piperidinoäthylester vom Kp 205° - 206°/0,1 mm, -2'-(2-methyl-piperidino)-äthylester vom Kp 2210 - 2240/ 0,2 mm, 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure--2'-pyrrolidinoäthylester vom, Kp 1900 - 1920/0,1 mm, -3'-morpholinopropylester'vom Kp 2050 - 2060/0,1 mm, -l'-methyl-2'-morpholinoäthylester vom Kp 2020 - 2050/ 0,1 mm, -21-piperidinoäthylester vom Kp 1980 - 2000/0,1 mm bzw.
-2'-(2-methylpiperidino)-äthylester vom Kp 208° - 210°/ 0,05 mm.
Beispiel 14 14,2 g 4-Piperidino-#025-methyl-naphthyl-1-essigsäure werden in 200 ml absolutem Benzol gelöst und 8j8 g SOC12 hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf den Dampfbad erwärmt und danach eingedampft. Der Rückstand wird noch einmal mit Benzol versetzt und das Benzol wieder abgezogen. Der nun verbleibende Rückstand wird mit 150 ml Dioxan und mit 50 ml 25%iger wässriger Ammoniaklösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten stehen gelassen, danach mit 200 ml Wasser versetzt und mit Aethylacetat mehrere Male extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man er' hält- 4-Piperidino-α-methyl-naphthjyl-1-acetamid vom F. 133° - 138° (aus Aethylacetat).
Analog erhält man aus 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-e8sigsäure, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigSäure bzw.
3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyll-essigsOure durch Umsetzung mit a) Anilin: 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-anilid, 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure anilid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäureanilid bzw.
3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-5, S, 7, 8-tetrahydro-naphthyll-essigsäureanilid; b) p-Aethoxyanilin: 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-p-äthylanilid, 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-päthoxyanilid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-päthoxyanilid bzw.
3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-5, 6,7,8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure-p-äthoxyanilid; c) o-Methoxyanilin: 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-o-methoxy'-anilid, 3-Chlor-4-piperidinQ-a-methyl-naphthyl-l-es3igsäue-omethoxy-anilid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-e ssigsäure-omethoxy-anilid bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyll-essigsäure-o-methoxy-anilid; d) m-Trifluormethylanilin: 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigaEure-m-trifluorniethylanilid, 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigstiure-mtrifluormethylanilid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-napht, hyl-1-e ssigsäure-mtrifluormethylanilid bzw.
3-Chlor-4piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure-m-trifluormethylanilid; e) Benzylamin: 4-Piperidillo-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-bellzylamid, 3-Cholor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäurebenzylamid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäurebenzylamid bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-es'sigsäure-benzy'lamid; f) 2,3-Dihydroxy-n-butylamin: 4-Piperidino'-a-methyl-naphthyl-1-esæigsäure--N-(, 2, 3-dihydroxy-n-butyl ) -amid, 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2,3-dihydroxy-n-butyl)-amid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2, 3-dihydroxy-n-butyl)-amid bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure-N-(2,3-dihydroxy-n-butyl)-amid; g) 2-Methylmercaptoäthylamin: 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2-methyl mercaptoäthyl)-amid, -3-ChlOr-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-e3sigsäure-N-(2-methylmercaptoäthyl)-amid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-N-(2-methylmercaptoäthyl)-amid bzw.
3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure-N-(2-methylmercaptoäthyl)-amid.
Beispiel l5, Zu einer. Lösung von 28 g Hydroxylaminhydrochlorid in 70 ml absolutem Aethanol wird eine Lösung von 1,0 g Natrium in 20 ml absolutem Aethanol zu.getropft. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgesaugt. Zu dem Filtrat werden 12,5 g 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureäthylester hinzugefügt. Anschließend wird eine Lösung von 1,0 g Natrium in 10 ml absolutem, Aethanol zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2n HC1 auf pH 5 - 6 eingestellt. Das sich abscheidende Oel wird in Aethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, das Na2S04 abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat/Petroläther (400,) umkristallisiert. Man erhält 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acethydroxamsäure vom F. 172° - 174°; Ausbeute:7,5 g.
Analog erhält man aus 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester, 3-Brom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäuremethyl ester, 2-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureäthylester, 2-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäureäthylester, 3-Me thoxy-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureäthylester, 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl l-essigsäuremethylester durch Umsetzung mit Hydroxylamin 3-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-ac e thydroxamsäure, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-acethydroxamsäure, 3-: 3rom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-acethydroxamsäure, 2-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-acethydroxamsäure, 2-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-acet'hydroxamsä'ure' 3-Methoxy-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-acethydroxamsåure bzw.
3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyll-acethydroxamsäure.
Beispiel 16 Zu einer mit Eis Gekühlten Lösung von Diazomethan in Aether wird eine Lösung von 5,5 g 4-Piperidino-naphthyll-essigsäure in 200 ml Äether und 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Anschliepend wird das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Eisessig zersetzt. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Na2S04 getrocknet. Nach der Filtration des Natriumsulfats wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Destillat wird in Chloroform gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Piperidinonaphthyl-l-e ssigsäuremethylester-hydrochlorid vom P. 2000 - 2020; Ausbeute: 5,0 g.
Analog erhält man aus 4-Piperidino-#35-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 5-Chlor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-e-sigature bzw.
3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure duroh Umsetzung mit Diazomethan 4-Piperidino-α-methyl-naphthyol-1-essigsäuremethylester, 3-chlor-4-Piperidino-#35-methyl-naphthyl-1-essigsäure methylester bzw.
3-Methyl-4-Piperidino-#35-methyl-naphthyl-1-essigsäure methylester.
Beispiel 17 32,4 g 4-Brom-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsure werden mit 18 g Piperidin in 150 ml Benzol 40 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird abgekühlt Iland mit 2n Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit verdünnter Natronlauge auf pH 3 - 6 ein.gestellt, mit Essigester extrahiert und der Essigesterauszug nach Trocknung über Natriumsulfat filtriert und eingedampft.
Aus dem Rückstand erhält man nach Kristallisation aus Isopropanol/Wasser 4-Piperidino-3-nitro-α-methyl-naphthyll-essigsäure vom B. 197° - 199°.
Analog lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden 4-Brom-3-nitro-naphthyl-1-essigsäuren mit Piperidin bzw.
Pyrrolidin bzw. Homopiperidin bzw. Morpholin bzw. Thiomorpholin bzw. 2,6-1)imethylpiperidin bzwi Di-n-propylamin bzw. Di-n-butylamin bzw. Di-n-hexylamin folgende Verbindungen herstellen: 4-Pyrrolidino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Homopiperidino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morphlino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Thiomorpholino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-(2',6'-Dimethylpiperidino)-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-propylamino-3-nitro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-butylamino-3-nitro-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-hexylamino-3-nitro-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Piperi dino-D-nitro-a-äthyl-naphthyl-1-e S s igsäure, 4-Homopiperidino-3-nitro-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Morpholino-3-nitro-a-äthyl-naphthyl-1-e ssigsäure, 4-Pyrrolidino-3-nitro-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Piperidino-3-nitro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3-nitro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-nitro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Homopiperidino-3-nitro-naphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Thiomorpholino-3-nitro-naphthyl-1-essigsäure.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise erhalten werden, indem man 4-Brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure mit wasserfreier Salpetersäure bei 200 nitriert und die Nitrierprodukte durch fraktionierte Kristallisation trennt oder indem man 4-Acetamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure mit dem H2504/HN03-Nitriergemisch nitriert,' die 4-Acetaminogruppe sauer verseift und die erhaltene 4-Amino-3-nitro-a :-methyl-naphthyl-l-e s s igsäure analog zu dem in Beispiel 19 angegebenen Verfahren diazotiert und mit Kupferbromid umsetzt.
Beispiel 18 32,8 g 4-Piperidino-3-nitro-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure werden in 350 ml absolutem Alkohol gelöst und mit Pd/H2 bis zur Aufnahme von 6,7 1 H2 geschüttelt (Dauer~45 Minuten). Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4-Piperidino-5-amino-a-methylnaphthyl-1-essigsäure vom F. 205° - 208° (Zersetzung).
Analog erhält man durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 3-Nitronaphthyl-l-essigsäuren:-4-Pyrrolidino-3-amino-a-methyl-naphthyl'-l-essigsäure 4-Homopiperidino-3-amino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Thiomorpholino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-(2', 6'-Dimethylpiperidino)-3-amino-a-methyl-naphthyll-essigsäure, 4-Di-n-propyla, mino-3-amino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-butylamino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-hexylamino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-amino-a-äthyl-naphthyl-1-eSsigsäure, 4-Homopiperidino-3-amino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Morpholino-3-amino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3-amino-α-äthyl-naphthyl-l-essigsäure 4-Piperidino-3-amino-naphthyl-l-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3-amino-naphthyl-1-essigsure, 4-Homopiperidino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Thiomorpholino-3-amino-naphthyI-1-e s sigsäure.
Beispiel 19 14,8 g 4-Piperidinoo-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, werden in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 5 ml konz.
H2S04 gelöst und bei 3 - 60 mit einer Lösung von 3,5 g NaN02 in 7 ml Wasser diazotiert. Diese Lösung wird in eine siedende Lösung von 6,3 g CuSO4 5H20, 2 g Kupferpulver, 13 g Kaliumbromid, 1,6 ml konz. H2504 in 100 ml Wasser k(vorher 3 Stunden unter Rückflup gekocht) zugetropft und anschlie#end 30 Minuten unter Rühren weitergekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die saure Lösung mit 16%iger Natronlauge auf pH 5 - 5,5 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird über Na2SO, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand gibt aus Isopropyläther 11,2 g 4-Piperidino-o-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 186°/187°.
Analog -gewinnt man aus: 4-Morpholino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure;.
4-Di-n-butylaminoo-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4;Pyrroiidino-9-amino-a-methyl-naphthy2-4-Homopiperidinoo-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsure, 4-Di-n-hexylamino-3-amino-ac-methyl-naphthyl-l-esSigsäure, 4-Piperidinoo-3-amino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsure, 4-Homopiperidino-3-amino-a-äthyl-naphthyl-l-essig8äure bzw.
4-Pyrrolidinoo-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure nach Diazotierung und Austausch der Diazoniumgruppe gegen Brom: 4-Morpholino-3-brom-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-butylamino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3-brom-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Homopiperidino-3-brom-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-hexylamino-3-brom-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure' 4-Piperidino-3-brom-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Homopiperidino. 3-brom-a-äthyl-naphthyl-1-esaigsäure bzw.
4-Pyrrolidino-3-brom-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 20 29,6 g 4-Piperidino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, werden in 100 ml Wasser und 45 g konzentrierter HO1 gelöst und bei 3 60 mit einer Lösung von 7 g NaNO2 in 1,5 ml Wasser diazotiert. Diese Diazoniumsalzlösung wird zu einer siedenden Lösung von CuCl (hergestellt aus 20 g Kupfersulfat, 20 g NaCl in 80 ml Wasser mit SO2) zugetropft. Nach der Zugabe wird die Temperatur noch 30 Minuten auf 90 - 950 gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die saure Lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 5 - 5,5 eingestellt, das abgeschiedene Oel in Aethylacetat aufgenommen und über Na2S04 getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Aethylacetats erhaltene Rückstand liefert aus Isopropyläther 4-Piperidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-l-essigsäure vom F. 173° - 174"; Ausbeute 18,6 g.
Analog kann man aus 4-Pyrrolidino-3-amino--methyl-naphthyl-4-Pyiperidino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure und aus 4-Morpholino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure 4-Morpholino-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure herstellen.
Analog erhält man aus 4-Homopiperidino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Thiomorpholino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-butylamino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-e s sigRäure, 4-Di-n-propylamino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Piperidino-3-amino-a-äthyl naphthyl-l-essigsäure 4-Pyrrolidino-3-amino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure und 4-Morpholino-3-amino-naphthyl-l-essigsäu nach Diazotierung und Austausch der Diazoniumgruppe gegen Chlor 4-Homopiperidino-3-chlor--methyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-hiomorphoino-3-chlor-a-methyl-nahth 4-Di-n-butylaminoo-3-chlor-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-propylamino-5-chlor-a-methyl-naphthyl-l-essigßäure, . 4-Piperidino-3-ohlor-a-äthyl-naphthyl-1-es sigsäure, 4-Pyrrolidino-3-chlor-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Morpholino-3-chlor-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 21 27,8 g 4-Piperidino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure werden in einem Gemisch von 25 g konzentrierter HCl und 75 ml Wasser bei 3 - 6° mit einer Lösung von 8 g NaNO2 in 15 ml Wasser diazotiert. Diese Diazoniumsalzlösung wird zu einer -auf 60 - 700 erwärmten Kupfer- 1-cyanid-Lösung (hergestellt durch Erwärmen. von 25 g Kupfersulfat in 100 ml Wasser mit 28 g Kaliumcyanid) in ca.
10 - 15 Minuten zugesetzt. Nach beendetem Eintragen wird das Reaktionsgemisch noch 20 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die saure Lösung mit 16%iger NaOH auf pH 5 - 5,3 eingestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösung wird über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und aus Diisopropyläther-Hexan umkristallisiert. Man erhält 17,3 g 4-Piperidino-3-cyan-α-methyl-naphthyl-1-essig säure vom B. 176° - 198°.
Analog erhält man aus 4-Piperidino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure 4-Piperidino- 3-cyan-naphthyl-l-essigsäure und aus 4-Morpholino-3-amino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure 4-Morpholino-3-cyan-a-äthyl-naphthyl-1-essigsäure.
Analog erhält man aus 4-Pyrrolidino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Homopiperidino-3-amino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-e s s igsäure, 4-Di-n-propylamino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-amino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure und 4-Homopiperidino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure nach Diazotierung und Austausch der Diazoniumgruppe gegen Cyan 4-Pyrrolidino-3-cyan-a-me thyl-naphthyl-l-e ss igsäure, 4-Homopeperidino-3-cyan-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-cyan-a-methyl-naphthyl-l-e ss igsäure, 4-Di-n-propylamino-3-cyan-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-propylamino-3-cyan-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Homopiperidino-3-cyan-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 22 28,9 g 4-Piperidino-3-amino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure werden in 120 ml 18%iger Schwefelsäure gelöst und mit 7,5 g NaN02 in 12 ml Wasser diazotiert. Diese Lösung wird unter Rühren in eine Mischung aus 25 g KJ und-50 ml H2S04 gegeben. Nach Rühren über Nacht wird bis zur Beendigung. der Stickstoffentwicklung auf dem Wasser. bad erwärmt (Dauer etwa 30 Minuten). Die Lösung wird mit Tierkohle entfärbt und mit 16%iger Natronlauge auf pH 6 - 6,4 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aethylacetat extrahiert und die Lösung über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 15,2 g 4-Piperidino-3-jod-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom Fa 2010, .2020 (Toluol).,.
Analog erhält man. aus 4-Morpholino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-e 8Big8§we, 4-Homopiperidino-3-amino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3-amino-«-methyl-naphthyl-l-assigsäure, 4-2hiomorpholino-3-amino-a-methyl-naphthyl-1-e ssigsEure, 4-Piperidino-3-amino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-amino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3-amino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Piperidino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure und 4-Homopiperidino-3-amino-naphthyl-1-essigsäure nach Diazotierung und Austausch des Diazoniumsalzes gegen Jod 4-Morpholino-3-jod-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Hamopiperidino-3-; od-a-methyl-naphthyl-l-e's8igsäure, 4-Pyrrolidino-5-jod--methyl-naphthyl-l-essigsäure, 4-Thiomorpholino-3-jod-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-jod-a-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-jod-a-äthyl-naphthyl-l-e99igsäure, 4-Pyrrolidino-3-jod-α-äthyl-naphtyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-jod-naphthyl-1-essigsäure, 4-Morpholino-3-jod-naphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Homopiperidino-3-jod-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 23 14,5 g 3-Amino-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure (erhäitlich nach..Beispiel 18 über Beispiel 17) werden in 0,125 Mol 10%iger Salzsäure gelöst, die Lösung wird auf 5 - 100 gekühlt und durch'allmähliche Zugabe von 3,5 g Natriumnitrit diazotiert. Diese Diazoniumsalzlösung läßt man langsam und unter Rühren unter die Oberfläche- einer Lösung von 2,7 g Methylmercaptan in 40 ml 20%iger Natronlauge tropfen, wobei die Reaktionstemperatur auf 70 - 70° gehalten wird. Anschlie#end wird auf 900 erwärmt und die Temperatur solange auf dieser Höhe gehalten, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Dann wird eingekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 - 6 angesäuert. Der dunkle Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropyläther unter Klären mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 8,5 g 3-Methylmercapto-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure vom F. 167 - 169°.
Analog erhält man aus 3-Amino-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 2-Amino-4-piperidino-#k035-n-butyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Amino-4-pyrrolidino-#k035-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Amino-4-pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Amino-4-morpholino-#k035-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Amino-4-homopiperidino-naphthyl-1-essigsäure und 3-Amino-4-homopiperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, nach Diazotierung und Austausch gegen Methylmercapto 3-Methylmercapto-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 2-Methylmercapto-4-piperidino-a-n-butyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Methylmercapto-4-pyrrolidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 2-Methylmercapto-4-pyrrolidino-naphthyl-l-essigsäure, D-Methylmercapto-4-morpholino-a-methyl~naphthyl~l~ essigsäure, 2-Methylmercapto-4-homopiperidin9-naphthyl-l-essigsäure bzw.
3-Me thylmerc apto-4-homopiperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 24 14,9 g 3-Amino-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure (erhältlich nach Beispiel 18 über Beispiel 17) werden in 0,125 Mol 10%iger Schwefelsäure gelöst und bei 0 - 5° durch Zusatz von 3,5 g Natriumnitrit in 8 ml Wasser diazotiert. Die Dia zoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren und so rasch, wie es die Stickstoffentwicklung, .ermöglicht, in 250 ml siedendes Wasser ,eingtragen. Anschließend wird noch 30 Minuten gekocht. Beim Kühlen und Abpuffern auf pH 4 - 6 scheidet sich 3-Hydroxy-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure ab. 29,9 g davon werden unter Stickstoff in 250 ml 1 n Natronlauge gelöst rnid portionsweise unter Rühren mit 26 g-Dimethylsulfat versetzt. Im Verlauf der Reaktion-scheidet sich der 3-Methoxy-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester (Kp'192 - 1960/0,01 mm) ölig ab. Nach halbstündigem Rühren fügt man 100 ml 2n Natronlauge zu-und kocht unter Rühren eine halbe Stunde. Die klare Lösung wird anschließend auf 0 - 100 gekühlt-und mit Salzsäure -auf pH 4 - 6 angesäuert. Die ausgefallene 3-Methoxy-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet'und aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Analog können aus den entsprechenden 3-Amino-naphthyl-1-essigsäuren durch Diazotierung, Verkochung und gegebenerfalls Umsetzung mit Dimethylsulfat und Verseifung erhalten werden: 3-Hydroxy-4-pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Hydroxy-4-homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Hydroxy-4-morpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Hydroxy-4-thiomorpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Hydroxy-4-di-n-propylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Hydroxy-4-di-n-butylamino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-pyrrolidino-at-methyl-naphthyl-1 essigsäuremethylester, 3-Methoxy-4-homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester, 3-Me thoxy-4-morpholino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäuremethylester, 3-Methoxy-4-thiomorpholino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäuremethylester, 3 -Methoxy-4-di-n-propylamino-a-methyl-naphthyl-l- essigsäuremethylester, 3-Methoxy-4-di-n-butylamino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäuremethylester, 3-MethOxy-4-pyrrolidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-homopiperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-morpholino-a-methyl-naphthyl 1-essigsäure, 3-Methoxy-4-thiomorpholino-a-inethyl-naphthyl-l-essigsäure 3-Methoxy-4-di-n-propylamino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-di-n-butylamino--methyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Hydroxy-4-piperidino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure-, 3-Hydroxy-4-pyrrolidino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsä'ure, -3-Hydro"y-4-homopiperidino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Hydroxy-4-morpholino-a-äthyl-naphthyl-lessigsäure, 3-Methoxy-4-piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-pyrrolidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-I4ethoY~y-4-hom. opiperidino-a-äthyl-naphthyl-1-essiesälire, 3-Methoxy-4-morpholino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäure,-3-Metiioxy-4-piperidino-a-äthyl-naphthyl-l essigsäuremethylester, 3-Methoxy-4-piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester, 3-Methoxy- 4-homopiperidino-a-äthYl-naphthyl-l-essigsäure methylester bzw.
3-Methoxy-4-morpholino-a-äthyl-naphthyl-l-essigsäuremethyl ester sowie 3-Methoxy-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Hydroxy-4-pyrrolidino-naphthyl-l-essigsäure, 3-Hydroxy-4-homopiperidino-naphthyl-l-essigsiure, 3-Hydroxy-4-morpholino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-homopiperidino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-morpkholino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-piperidino-naphthyl-l-essigsäuremethylester, 3-Methoxy-4-pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäuremethylester, 3-Methoxy-4-homopiperidino-naphthyl-1-essig. qäuremethylester, 3-Methoxy-4-morpholino-naphthyl-1-essigsäuremethyleSter.
Beispiel 25 13,5 g 4-Piperidino-, a-dimethyl-l-naphthyl-acetonitril werden 2 1/2 Stunden in 100 ml 85% Der Schwefelsäure auf dem Wasserbad erwärmt, dann mit 200 ml Wasser verdiinnt und 10 Stunden gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und mit 16%iger Natronlauge auf pH 4 - 6 eingestellt.
Dann wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über.
Natriumsulfat getrocknet und anschliepend eingedampft.
Man erhält 4-Piperidino-a, a- dimethyl-naphthyl-l-es%igsäure.
Analog wird durch Verseifung von 4-Piperidino-naphthyll-acetonitril 4-Piperidino-naphthyl-l-essigsäure erhalten.
Das Ausgangsmaterial' erhält man aus l-Nitro-4-Bromnaphthalin, das man zunächst mit Piperidin in l-Nitro-4-piperidino-naphthalin überführt, mit SnC12 in konzentrierter Salzsäure zum l-Aminoderivat reduziert, diazotiert, nach Sandmeyer die Cyangruppe einführt und durch Kochen mit konzentrierter Salzsäure zu 4-Piperidino-l-naphthoesäure verseift. Die Reduktion mit LiAlH4/BF3 führt zum entsprechenden 1-Hydroxymethylderivat, das durch Behandlung mit 48%iger KBr in 1-Brommethyl-4-piperidino-naphthalin umgewandelt wird. Die Umsetzung mit KCN in Alkohol-Wasser führt zu 4-Piperidinonaphthyl -l-acetonitril, das durch aufeinanderfolgende Einwirkung von NsNH2 und Dimethylsulfat in siedendem Benzol in a-Stellung methyliert wird.
Analog erhält man aus: 4-Homopiperidino-α,α-dimethyl-4--Piperidino-, a-diäthyl-4-Diisopropylamino-α,α-butyl-4-Piperidino-α,α-di-n-butyl-4-Dimethylamino-α,α-dimethyl- bzw.
4-Diäthylamino-α,α-dimethyl-naphthyl-1-acetonitril durch Hydrolyse mit Schwefelsäure 4-Homopiperidino-α,α-dimethyl-4-Piperidino-α,α-diäthyl-4-Diisopropylamino-α,α-dimethyl-4-Piperidino-a, a-di-n-butyl-4-Dimethylamino-α,α-dimethyl- bzw.
4-Diäthylamino-a,-dimethyl-naphthyl-l-essigsäüre.
Beispiel 26 2,2 g 4-Piperidino-naphthyl-1-glyoxylsäure (erhältlich durch Acylierung von l-Piperidino-naphthalin mit Aethoxalylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid und anschließende Verseifung) werden mit 0,8 g rotem Phosphor und 40 ml 5Oiger HJ 30 Minuten gekocht. Das Gemisch wird=abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 25%iger Natronlauge auf pH 4 - 6 abgepuffert. Die Aufarbeitung analog Beispiel 25 gibt 4-Piperidino-naphthyll-essigsäure vom F. 1420 - 1430..
Analog erhält man aus: 4-Diisopropylamino-naphthyl-1-glyoxylsäure durch Reduktion mit HJ 4-Diisopropylamino-naphthyl-1-essigsäure Beispiel 27 Eine Lösung von 29,4 g Kaliumdichromat in 280 ml Wasser wird mit 200 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und auf 150 abgekühlt. Dann gibt man langsam unter Rühren und Kühlen bei 150 - 200 eine Lösung von 18,2 g 3-Methylmercapto-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1 essigsäure (erhältlich nach Beispiel 23) in 60 ml Eisessig zu. Das Gemisch bleibt 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird dann in 1 1 Wasser gegossen.
Mit Natronlauge wird auf pH 5 - 6 eingestellt. Die wässrige Phase wird vom Niederschlag abdekantiert. Dieser wird in Chloroform aufgenommen. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-Methylsulfonyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure.
Analog erhält man aus: 3-Aeth3Telmercapto-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essi, gsäure, 3-Isopropylmercapto-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylmercapto-4-morpholino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Aethylmercapto-4-morpholino-a-methyl-naphthyl-1-es9igsäure, 3-Methylmercapto-4-pyrrolidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylmercapto-4-homopiperidino-α-methyl-naphthyl-1 essigsäure, 3-Methylmercapto-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylmercapto-4-morpholino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylmercapto-4-pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäure und 3-Methylmercapto-4-homopiperidino-naphthyl-1-essigsäure durch Oxydation mit Kaliumdichromat 3-Aethylsulfonyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-lessigsäure, 3- Isopropylsulfonyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-lessigsäure, 3-Methylsulfonyl-4-morpholino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure, 3-Aethylsulfonyl-4-morpholino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylsulfonyl-4-pyrrolidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylsulfonyl-4-homopiperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure,.
3-MethylsulSonyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylsulfonyl-4-morpholino-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methylsulfonyl-4-pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Methylsulfonyl-4-homopiperidino-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 28 30 g 3-Chlor-Z-piperidino-a-me thyl-naphthyl-1-ac e t onitril (herstellbar analog Beispiel 25) und 4,2 g absoluter Alkohol werden in 300 ml absolutem Aether gelöst und bei 0° mit HOl-Gas gesättigt. Das nach 8tägigem Stehen bei 0° ausgeschiedene Iminoätherhydrochlorid wird vom Aether abgetrennt, in 80 ml Wasser gelöst, mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und anschließend 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Das abgeschiedene Oel wird mit Aether extrahiert, über Na2SO. getrocknet und der nach Abdampfen des Aethers erhaltene Rückstand destilliert.
Man erhält 18,3 g 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureäthylester vom Kp 1850 - 1870/0,01 mm.
Analog erhält man aus 3-Brom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-acetonitril, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acetonitril und 3-Pluor-4-piperi dino-a-me thyl-naphthyl-1-ac e tonitril durch Umsetzung mit Aethylalkohol: 3-Brom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureäthylester vom Kp 1900 - 1950/0,01 mm, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l essigsäureäthylester vom Kp 202° - 203°/0,3 mm und 3-Fluor-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureäthyl ester zu vom Kp 1810 - 1830/0,01 mm.
Beispiel 29 30 g 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acetonitril (hergestellt analog Beispiel 25) und 4,2 g absoluter Alkohol werden in 300 ml absolutem Aether gelöst und mit HCl-Gas bei 00 gesättigt. Das nach 8tägigem Stehen bei 0° ausges-chiedene Iminoätherhydrochlorid wird vom Aether abgetrennt, 2 Tage im Vakuumexsikkator über NaOH stehen gelassen, danach in 40 ml Aethanol gelöst und 8 Tage bei 200 stehen gelassen. Dann wird vom ausgefallenen NH4Cl abfiltriert, der überschüssige Alkohol abgedampft und der Rückstand mit wässriger Natriumbikarbonatlösung und Aether behandelt.
Die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 16,3 g 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureorthoäthyl ester vom Kp 2100 - .2120/0,01 mm.
Analog erhält man aus 3-Brom-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-acetonitril, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acetonitril und 3-Bluor-4-piperidino-a-me thyl-naphthyl-l-ac e tonitril über die entsprechenden Iminoätherhydrochloride durch Umsetzung mit Aethylalkohol: 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureorthoäthylester vom Kp 218 - 2210/0,01 mm, 3-Methyl-4-piperidino-ez-methyl-naphthyl-l-essigsäureorthoäthylester vom Kp 203 - 205°/0,01 mm und 3-Fluor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureorthoäthyl ester vom Kp 200 - 203°/0,01 mm.
Beispiel 30 17,25 g 4-Pipelidino-a-methyl-naphthyl-l-essigstiure-2'-chloräthylester (Kp 178 ~ 1820/0,01 mm), erhältlich aus dem Natriumsalz der 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure durch Reaktion mit 1-Brom-2-chlor-äthan, werden mit einer Lösung von 7,5 g Diäthylamin in 60 ml absolutem Benzol 10 Stunden im Rohr auf 1000 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt, die benzolische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird fraktioniert. Man erhält 13,6 g 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylaminoäthylester vom Kp 185- 189°/0,01 mm.
Analog erhält man aus 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-chlorathylester, 3-Methyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-chloräthylester und 4-Pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-chloräthylester durch Umsetzung mit Diäthylamin 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylamino-Sthylester, 3-Mothyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylamino- äthylester bzw.
4-Pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylaminoäthylester Beispiel 31 Ein Gemisch aus G,2 g 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureäthylestor (erhältlich nach Beispiel 9) und 50 g 2-Diäthylamino-äthanol wird 24 Stunden gekocht, wobei als Kühler eine Kolonne benutzt wird, die am oberen nde das Abdestillieren des freigesetzten Aethanols gestattet. Anschließend wird das überschüssige Diäthylaminoäthanol abdestilliert. Man erhält 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylaminoäthylester von Kp 185 - 1890/0,01 mm.
Analog erhält man aus 4-Morpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäurenthylester, 4-Homopipelidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureSthylester und 3-Chlor-4-pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureäthylester durch Umsetzung mit 2-Diäthylamino-äthanol 4-Morpholino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylaminoäthylester vom Kp 191 - 1940/0,01 mm, 4-Ilomopiperidino-a-methyl- naphthyl- 1- essigsäure-2 -di äthylamino-äthylester vom Kp 192 - 195°/0,01 mm und 3-Chlor-4-pyrrolidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylaminoäthylester vom Kp 203 - 206°/ 0,01 mm.
Beispiel 32 2,87 g 4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure vom F. 163 - 1650 werden in 100 ml Toluol mit 5 g Ohloranil 48 Stunden gekocht. Anschließend wird die Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Boim vorsichtigen Ansäuern des wässerigen Extraktes erhält man 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 181 -1830 (Aethanol).
Beispiel 33 30 g 3-(4'-Hydroxy-nbutyl)-4-piperidino-phenylessigsäuremethylester vom Kp 150 - 154°/0,01 mm werden mit 180 g Polyphosphorsäure vermischt und 2 1/2 Stunden auf 150° erhitzt.
Das noch warme Reaktionsgemisch wird/15 %iger Natronlauge unter K,ihlung auf den pH-Wert von 7 - 8 eingestellt.
Man extrahiert ; ist Aethylacetat, trocknet den Extrakt über Na2S'Q-,, filtriert und dampft das Aethylacetat ab. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 4-Piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 155 - 1530/0,05 mm, der sich durch alkalische Verseifung in 4- Piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure vom F. 125 - 1270 überführen läßt.
Analog erhält man aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien 4-Pyrrolidino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäuremethylester, Kp 144 - 148°/0,01 mm, 4-Piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 153 - 156°/0,01mm und 4-Piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 163 - 165°.
-Das Ausgangsmaterial erhält man beispielsweise aus 3- (4-Acetoxy-n-butyl)-toluol durch Nitrierung zu 3-(4-Acetoxy-n-butyl)-4-nitro-toluol, dessen katalytische Hydrierung zur 4-Amino-Verbindung, Acetylierung zu 3-(4-Acetoxy-butyl)-4-acetamido-toluol, Chlorierung mit Sulfurylchlorid zu 3-(4-Acetoxybutyl)-4-acetamido-benzylchlorid, Umsetzung mit KCN in Dimethylsulfoxid zum entsprechenden Benzylcyanid, Verseifung zu 3-(4-Hydroxy-n-butyl)-4-aminophenylessigsäure und Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan.
Beispiel 34 3,63 g 3-(4,4-Dimethoxy-buty)-4-piperidino-phenylessigsäuremethylester werden 5 Stunden mit 50 ml wasserfreier technischer Flu#säure auf 70 - 80° erwärmt. Man gie#t nach dem Abkühlen auf unter 150 vorsichtig in Eiswasser, stellt mit verdünnter Natronlauge auf pH 6 - 8 ein, extrahiert mit Aethylacetat, trocknet den Extrakt über Na2S04, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den öligen Rückstand. Man erhält 4-Piperidino-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 152 - 156°/ 0,01 mm.
Analog werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten: 4-Pyrrolidino-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 148 - 153°/0,05 mm, 4-Homopiperidino-7,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäuremethylester vom Kp 153 - 155°/0,02 mm.
Das Ausgangsmaterial wird aus 3-(4-Hydroxy-n-butyl)-4-piperidinophenylessigsäure-methylester durch Oxydation nach Oppenauer mit Aluminiumisopropoxid in Aceton zum entsprechenden Aldehyd und dessen Acetalisierung mit Methanol/HC1- erhalten.
Beispiel 35 5 g 4-Piperidino-6,7-dibrom-a-methyl-5, 6,7, 8-tetrahydronaphthyl-l-essigsäureamid und 3 g Zinkstaub werden in 80 ml 96 %igem wässrigem Aethanol unter intensivem Rohren 3 Stunden gekcht. Man filtriert hei# ab, wäscht den Rückstand mehrmals mit heißen Aethanol nach, dampft die vereinten Filtrate ein und kristallisiert aus Aethylacetat um. Man erhält 4-Piperidino-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäureamid vom F. 126 - 12000.
Analog erhält man aus 4-Pyrrolidino-6,7-dibrom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure, 4-Pyrrolidino-6,7-dibrom-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1 essigsäure, 4-Pyrrolidino-6,7-dibrom-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-6,7-dibrom-α-äthyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure und 4-Piperidino-6,7-dibrom-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-1-essigsäure durch Umsetzung mit Zn-Staub 4-Pyrrolidino-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Pyrrolidino-3035-äthyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Pyrrolidino-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Pyrrolidino-α-äthyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Piperidino-5, 8-dihydro-naphthyl-1-essigsQlure.
Beispiel 36 5 g 4-Piperidino-6,7-dibrom-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-l-essigsäure (erhalten aus der nach Beispiel 33 hergestellten 4-Piperidino-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure in Eisessig mit Brom) werden zusammen mit 15 g Chinolin 30 Minuten auf 150 - 160° erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml 2n NaOH alkalisiert, die ässrige Phase abgetrennt und mit 2n HC1 auf 4 - 5 eingcstellt. Das abgeschiedene Öl wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. fan erhält 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure vom F. 181 -182°.
Analog erhält man aus den entsprechenden 6,7-Dibrom-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäuren durch Behandlung mit Chinolin: 3-Chlor-4-piperidine-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-piperidine-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Chlor-4-piperidine-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Chlor-4-piperidine-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Brom-4-piperidino-α,α-dimethyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Brom-4-piperidino-α,α-dimethyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Nitro-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Nitro-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3-Methoxy-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 2-Methoxy-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 3- Methylmercapto-4- piperidino-a-methyl-'naphthyl- 1-essigsäure bzw.
2-Methylmercapto-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 37 Zu 0,2 g Lithium wi@d eine Lösung von 2,7 g 4-Piperidinonaphthyl-1-essigsäure und 1,6 g Diäthylamin in absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach zwefstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Schwefelsäure geiöst. Man puffert auf pH 4 - 6 ab und extrahiert mit Methylacetat. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Man orhält 4-Piperidino-5,8-dihydronaphthyl-1-essigsaure.
Analog erhält ; man aus 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-2, =-dimethyl-naphtllyl-1-essigsSure, 4-Piperidino-3,α-dimothyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-methyoxy-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-2-methyoxy-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino- 3- äthyl-naphthyl- 1-essigsäure, 1 4-Piperidino-2-äthyl-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-acetamino-naphthyl-1-essigsäure und 4-Piperidino-2-acetamino-naphthyl-1-essigsäure durch Reduktion mit Lithium 4-Piperidino-α-methyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-a ;-äthyl-5, 8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-2, a-dimethyl-5, 8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3, a-dimethyl-5, 8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-methoxy-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-2-methoxy-5,8-dihydro-napht 4-Piperidino-3-äthyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-2-äthyl-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Piperidino-3-acetamino-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure bzw.
4-Piperidino-2-acetamino-5,8-dihydro-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 38 6,2 g Natriumsalz der 4-Piperidino-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-l-essigsäure werden in 100 ml Aethanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 0,8 g NaBH4 in 25 ml Aethanol versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Alkohol abdestilliert.
Man löst den Rückstand in 100 ml 2n HCl, erwärmt kurz auf 60° und neutralisiert nach dem Erkalten mit Natriumcarbonat. Die ausgeschiedene rohe Säure wird mit SO ml 85% iger Phosphorsäure 30 Minuten auf 1200 erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser und neutralisiert mit Natriumcarbonat. Man erhält 4-Piperidino-5,6-dihydronaphthyl-l-esaigsäure. F. 1340 - 1360 (Aethanol).
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird Y-(2-Acetamido-5-methoxy methyl-phenyl)-buttersäure (gewonnen aus 6-Methoxy methyl-1,4-naphthochinon durch Schmidt-Reaktion.mit HN3, Reduktion des resultierenden ungesattigten Siebenring-lactams zum Lactam der #-(2-Amino-5-methoxy methyl-phenyl)-buttersäure, Verseifung dieser Verbindung und anschließende Acetylierung der Aminogruppe) mit Polyphosphorsäure zum 5-Acetamido-8-methoxymethyl -1-tetralon kondensiert. Dieses wird nach Verseifung der Acetamidogruppe mit 1,5-Dibrompentan-in das 5-Piperidino-8-methoxy methyl-1-tetralon überführt.
Hieraus erhält man nach Aetherspaltung, Chlorierung, Umsetzung mit KCN und Verseifung mit KOH die gewünschte Säure.
Analog erhält man aus, den entsprechenden 8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäuren durch Reduktion und Abspaltung von Wasser: 4-Pyrrolidino-5, 6-dihydro-naphthyl-l-essigsäure, 4-Morpholino-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-isobutylamino-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure, 4-Di-n-isopropylamino-5, 6-dihydro-naphthyl-1-e s 9 igsäure bzw.
4-Thiomorpholino-5,6-dihydro-naphthyl-1-essigsäure.
Beispiel 39 9,6 g 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acetonitril (erhältlich analog Beispiel 25) werden in 50 ml konzentrierter H2S04 gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gelbbraun gefärbte Lösung wird auf Eiswasser gegossen und der pH-Wert der Lösung mit Natronlauge auf 8 eingestellt. Das ausgeschiedene 3-Chlor-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureamid wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert.
P. 1530 - 1550.
Analog erhält man aus 3-Brom-4 piperidlno-a-methyl-naphthyl--l-acetonitril, 3-Methyl-4-piperidino-os methyl-naphthyl-1 acetonitril 3-Amino-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acetonitril und 3-Trifluormethyl-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-acetonitril durch Behandlung mit konzentrierter, H2S04: 3-Brom-4-piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäureamid, 3-Methyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-1-eS9igsäureamid, 3-Amino-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäureamid bzw.
3-Trifluormethyl-4-piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essig säureamid.
Beispiel 40 Eine Lösung von 6 g 4-Piperidino-l-naphthoyl-diazomethan (erhältlich durch Umwandlung von 4-Piperidinol-naphthoesäure mit Thionylchlorid in Benzol in das Säurechlorid und Reaktion mit Diazomethan in Aether) in 100 ml Dioxan wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,66 g frisch gefälltem Silberoxid, 1, 67 g Natriumcarbonat und 1,56 g Natriumthiosulfat in 200 ml Wasser von 50- - 550 zugetropft. Man rührt 1 Stunde-bei dieser Temperatur und 15 Minuten bei 90 - 1000. Dann kühlt man ab, filtriert, stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 ein, extrahiert mit Aethylacetat und gewinnt aus dem Extrakt 4-Piperidino-naphthyl-l-essigsäure vom F. 1420 -1430.
Beispiel 41 280 mg roher α-(4-Piperidino-naphthyl-1)α-methylacetessigsäureäthylester (erhältlich durch Kondensation von Aethylacetat mit 4-Piperidino-l-naphthyl-acetonitril zu α-Acetyl-4-piperidino-1-naphthyl-acetonitril, Methyllierung mit Methyljodid, Umsetzung mit äthanolischer Salzsäure zum Imidoätherhydrochlorid und Hydrolyse mit wässeriger Schwefelsäure) und 4 ml 0,5 n äthanolisches Kaliumhydroxid werden 2 1/2 Stunden unter Rückflu# erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 8 ml Wasser gelöst und mit 1 n Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Das ausgefallene Oel wird mit Aethylacetat' extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man 4-Piperidino-amethyl-naphthyl-l-essigsäure vom B. 1810 - 1830.
Beispiel 42 Man erhitzt 1,85 g Magnesiumspäne und 1,85 g Magnesiumpulver unter Rühren in 100 ml absolutem Aether unter Rückfluß, leitet einen mä#igen, trockenen Kohlendioxid-Strom ein, gibt ein Körnchen Jod dazu und tropft 6 g 4-Piperidino-l-naphthylmethylchlorid (erhältlich durch Hydrierung von 4-Piperidino-1-naphthaldehyd an Raney-Nickel bei 500 und 6 at in Aethanol zum Alkohol und Umsetzung mit Chlorwasserstoff in Benzol in Gegenwart. von Calciumchlorid) in 25 ml absolutem Aether zu. Man kocht noch 20 Minuten, kühlt ab, filtriert, dampft ein, gibt Wasser zu, stellt mit Salzsäure auf pH 4 ein, extrahiert mit Aethylacetat und erhält 4-Piperidino-naphthyl-lessigsäure vom F. 1420 - 1430.
Beispiel 43 Man bringt unter Rühren 23,2 g jodessigsaures Kalium mit 0,85 g Magnesiumspänen unter Zusatz von Spuren Jod durch sechsstündiges Kochen in 350 ml absolutem Tetrahydrofuran zur Reaktion, setzt 8 g 1-Brom-4-piperidinonaphthalin (erhältlich aus l-Brom-4-amino-naphthalin und 1,5-Dibrompentan) zu und kocht weitere 24 Stunden.
Man dampft anschließend zur Trockene, stellt mit 1 n Salzsäure auf pH 4 ein, extrahiert mit Aethylacetat und erhält 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure vom S. 1420 -1430.
Beispiel 44 Man bringt 8 g 1-Grom-4-piperidino-naphthalin mit 0,84 g Magnesiumspänen in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Zusatz einer Spur Jod unter Erwärmen zur Reaktion, setzt portionsweise 23,3 g jodessigsaures Kalium zu und kocht 20 Stunden unter Rühren. Anschließend dampft man zur Trockne und arbeitet wie vorstehend auf. Man erhält 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure vom F. 142°-143°.
Beispiel 45 Analog Beispiel 9 erhält man aus den zugrundeliegenden Säuren durch Veresterung mit den entsprechenden Alkoholen: 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-äthylester, Kp. 173-175°/ 0,1 mm 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure-(8-methyl-1-nonyl)-ester, Kp. 220-224/0,01 mm 3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure-methylester, F. 88°.
Beispiel 46 Analog Beispiel 14 erhält man aus 4-Piperidino-naphthyl-l essigsäure über das entsprechende Säurechlorid: 4-Piperidino-naphthyl-l-acetamid, F, 167-168°.
Beispiel 47 Analog Beispiel 13 erhält man aus 4-Piperidino-naphthyl-l-essigsäure und 2-Diäthylaminoäthylchlorid: 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-2'diäthylaminoäthylester, Kp. 205 - 2100/0,1 mm.
Beispiel 48 Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,α-Dimethyl-4-amino-naphthyl-1-essigsäure 4-Amino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure bzw.
3-Chlor-4-amino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure durch Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan 2,α-Dimethyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure, F. 163-164° 4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure, F. 163-165° bzw.
3-Chlor-4-piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure, F. 180-182°

Claims

Patentansprüche 1. Substituierte Aminophenylessigsäuren der Formel I worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R3 H, Halogen, CF3, OH, NO2, CN, R7, R4 ein gegebenenfalls 1 - 2 Doppelbindungen enthaltendes Tetramethylen, R5 und R6 gleich oder verscnieden und lineares oder verz : seigtes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen zusammen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochene lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 14 0-Atomen, R7 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, A COOA1, CONA2A3, CONA4, C(=NOH)OH ODER C(OR7)3, A1 H, ein gegebenenfalls 1 bis 2 C-C-Mehrfachbindungen ung/oder eine OH-und/oder eine NH2-Gruppe enthaltendes und/oder durch O ein-bis dreimal und/oder durch Y unterbrochenes und/oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit jeweils bis zu 12 t jeweils bis zu 12 C-Atomen, A5-NA4, Phenyl oder Aralkyl insgesamt 6 - 14 C-Atomen, A2 und A3 gleich oder verschieden sind und A1, A4 ein gegebenenfalls durch 0 oder Y unterbrochenes Alkylen mit bis zu 6 C-Atomen, A5 Alkylen mit 1 - 6 C-Atomen und Y S, NH, gegebenenfalls durch OH substituiertes N-Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, N-Phenyl oder N-Phenylalkyl mit 7 - 10 C-Atomen bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen ihre quartären Ammoniumsalze und gegebenenfalls ihre Anhydride.

2. 4-Pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäure.

3. 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure.

4. 4-Piperidino-α-methyl-naphthyl-1-essigsäure.

5. 4-piperidino-α-äthyl-naphthyl-1-essigsure.

6. 4-Piperidino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure.

7. 4-Piperidino-α-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl-1-essigsäure.

8. 2-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure.

9. 3-Chlor--piperidino-napthyL-essigsäu 10. 2,α-Dimethyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure.

11. 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-methylester.

12. 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-äthylester.

13. 4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure-2'-diäthylaminoäthylester.

14. 4-Piperidino-a-methyl-naphthyll-essiegsäure-methylester.

15. 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-l-essigsäure-äthylester.

16. 4-Piperidino-a-methyl-naphthyl-1-essigsäure-2 -diäthylaminoäthylester.

17. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel 1 neben üblichen Träger-und Zusatzstoffen.

18. Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminophenylessigsäuren der Formel I worin der Rest R R4 ö-Ö 3

bedeutet und R1 bis R6 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man a) falls Carbonsäuren der Formel I erhalten werden sollen, worin A COOH bedeutet, funktionelle Säurederivate solcher Carbonsäuren, wie insbesondere Amiden Thioamide, Thioester, Ester, Hydrazide, säurehalogenide, Azide, Anhydride, Iminoester, Amidine, Hydroxamsäuren, Nitrile, Trihalogenmethane, Säureiminohalogenide, in neutralem, saurem oder alkalischem Medium verseift oder insbesondere tert.Alkylester, wie tert. Butylester, termolytischh zersetzt oder b) Verbindungen der Formel II worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und L eine zu einer Carboxylgruppe oxydierbare Gruppe, wie insbesondere -CHO, CH2OH,CH3, 1-Alkenyl, 1-Alkinyl, 1,2-Dihydroxyalkyl oder 1-Oxo-alkyl, bedeutet, oxydiert oder c) ein Diazoketon der Formel III worin Z und R1 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, unter den üblichen Bedingungen einer Wolff-Umlagerung in Gegenwart von Wasser, A1OH, A2A3NH, A4NH od-er NH20H, worin A1 bis A4 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, umlagert oder d) eine metallorganische Verbindung der Formel IV worin M Metall, insbesondere Alkalimetall, Cd-R7, Zn-R7 oder Mg-Halogen bedeutet und Z, R1' R2 und R7 die im Qberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, mit Kohlendioxid umsetzt oder e) ein Halogenketon der Formel V R1 Z-CO-C-Halogen R2 V

worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, unter den üblichen Bedingungen einer Faworskij-Umlagerung umlagert oder f) eine Verbindung der Formel VI oder VII worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M die iL' Abschnitt d) angegebene Bedeutung haben und B1 OH, verestertes OH, OM, C1, Br oder J und RA durch B1 substituiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, mit Kohlenmonoxid umsetzt oder g) ein Malonsäurederivat der Formel VIII worin Z, R1 und A dieim Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert oder h) ein ß-Ketosäurederivat der Formel IX worin A, Z und R1 die in Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und R8 Acyl oder einen Kohlenwasserstoffrcst bedeutet, einer Säure spaltung unterwirft oder i) eine Verbindung der Formel I, worin zusätzlich eine oder mehrere durch Wasserstoff, ersetzbare oder reduzierbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen vorhanden sind, wie insbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin ni bis R7 und A die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere OH-, SH-, NH2- und/oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierte OH-, SH- oder NII2-Gruppen und/oder eine oder mehrere C=O- und/oder C=S-Gruppen und/oder eine oder mehrere C=N- und/oder C=C-Doppelbindungen und/oder C#C-Dreifachbindungen enthalten und/oder worin R1 und R2 zusammen 0 oder S oder eine Alkyliden-Gruppe mit 1 - 4 Atomen bedeuten oder worin R1 Halogen, OH, SH, NH2 oder durch Kohlenwasserstoffreste substituiertes OH, SH oder NH2 bedeutet und/oder worin der Benzolkern zusätzlich in 2- bzw. 3-Stellung und/oder worin R4 Butadien-1,3-ylen bedeutet - in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung Halogenatome und/oder Diazoniumsalz-Gruppierungen tragen und/oder worin für A eine Benzylester-oder -amid- oder benzyläquivalente Ester- oder Amid-Gruppierung steht, die hydrogenolytisch in die Carboxylgruppe oder die Gruppe -GONHA1 verwandelt werden kann, worin A1 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung hat, oder eine Verbindung der Formel X Z1 - R9 X B# ein Anion, R10 Alkyliden mit 1 - 7 C-Atomen und R11 Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, R@ bis R@ und A die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und R10 sowie R11 eine oder mehrere C=C-Doppel- oder C#C-Dreifachbindungen enthalten und auch nitcinander direkt oder über ein Sauerstoff oder Schwefelatom ringförmig verbunden sein können, mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff bchandelt oder j) eine Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII bzw. eine Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XIV worin Z, R2 und R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M die in Abschnitt d) angegebene Bedeutung haben und X einen mit M als MX abspaltbaren Rest, insbesondere Halogen, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, umsetzt oder k) eine Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel XVI bzw. eine Verbindung der Formel XVII mit einer Verbindung der Formel XVIII worin R1, R2, Z und A die im Oberbegriff dieses Anspruchs und bl und X die in den Abschnitten d) und j) angegebene Bedeutung haben und Q H oder K bedeutet, ge ; ebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt oder 1) eine Verbindung der Formel XIX mit einem Amin der Formel XX oder ein Amin der Formel XXI, XXII oder XXIII mit einer Verbindung der Formel XXIV bzw. XXV unter N-Alkylierungsbedingungen umsetzt, wobei die Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit einer Verbindung der-Formel XXI nach der im Oberbegriff dieses Anspruchs für R5 und R6 angegebenen Bedeutung zusammen auch eine einzige Verbindung darstellen können R5 Z1 - X1 XIX @ NH XX NH2 - Z1 XXI R6 R5-NH-Z1 XXII R5 - X1 XXIV R6NH-Z1 XXIII R6 - X1 XXV und wobei-R5 und R6 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, R3 in Verbindung XIX bevorzugt eine elektronenanziehende Gruppe bedeutet, wie NO2, oder CF3 (wobei R1, R2 und Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben) -und X1 einen durch eine Aminogruppe ersetzbaren Rest, wie insbesondere Halogen, OH, Acyloxy, eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, einen Schwefelsäure-, Alkylschwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet und beide Reste X1 der Verbindungen XXIV und XXV bei der Umsetzung mit dem Amin XXI auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten können oder m) eine Aminoverbindung der Formel XXI mit einem oder zwei verschiedenen geradkettigen oder verzweigton Olefinen mit 2 - 7 C-Atomen oder mit einem geradkcttigen oder verzweigten Alkadien mit 4 - 14 C-Atomen, dessen Kette auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, umsetzt oder Aminoverbindungen der Formel XXII bzw. XXIII mit dinem geradkettigen oder verzweigten Olefin mit 2 - 7 C-Atomen, das auch mit den Resten R bzw. R6 direkt oder über ein IIeteroatom, wie 0, S, verbunden sein kann, umsetzt oder n) eine Verbindung der Formel XXVI Z1H XXVI worin Z1 die in Abschnitt i) angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel XXVII n5 /N-Xalogen XXVI 1 ß6 vzorin

R5 und R6 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben und Halogen C1, Br oder J bedeuten, insbesondere in Gegenwart von Friedel-Cralts-Katalysatoren, umsetzt oder .o) in eine Verbindung der Foimel I, die anstelle von R3 Wasser stoff enthält, den Substituenten R3 einführt; und zwar, falls R3 Chlor, Brom oder Jod bedeutet durch Halogenierung, insbcsondere durch Umsetzung mit elemen@@@@@ Halogen, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatorea, wie Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III-halogeniden, Zinn-IV-halogeniden, mit unterhalogenigen Säuren, tert.-Butylhypohalogeniten, Verbindungen verschiedener Halogene untereinander. wie GlJ, ClBr, BrJ, SO2-Halogenon, bevorzugt unter Zusatz von Persauren, und N-Halogencarbon-Säureamiden sowie -imiden oder, falls R3 jod bedeutet, durch Jodierung, insbesondere auch durch Umsetzung der 2- bzw. @-Hg-acetatverbindung mit Jod oder, falls R3 NO2 bodentet, durch Nitriorung, insbesondere durch Umsetzung mit Stickoxiden, Nitroniumsalzen, bevorzugt unter Zus tz von Friedel-Craf@@-Katalysatoren, HNO3, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure, Acetanhydrid, H3SO4, Pyroschwefelsäure, rauchonder Schwefelsäure, H2@@O4, HclO4, mit Acylnitraten, wie Acetyl- oder Benzoylnitrat, mit Salpetersäureestern, wie Aethylnitrat, mit Nitrosulfonsäure, Nitrosylschwefelsäure, Nitroguanidin, mit Metall- (wie Ca-, Fe-, Mn-, Co-, Ni-)-nitraten im Gemisch mit Acetanhydrid oder Eisessig oder, falls R3 R7, SR7 SOR7, SO2R7 oder bedeutet, worin R1, R2 und R7 die im Oberbogriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, insbesondere durch Umsetzung mit R7X2 oder Olefinen mit 1 - 4 C-Atomen bzw. durch Umsetzung mit R7SX2, R7SOX2, R7SO2X2 oder in Gegenwart von Lewissäuren, insbesondere von Friedel-Crafts-Katalysatoren, gegebenenfalls unter HX2 abspaltenden Bedingungen, worin X2 bevorzugt Cl, Br, J, OII, Acyloxy, Alkyloxy-, einen Schwefelsäure-oder Sulfonsäurerest bedeutet, oder p) in einer Verbindung der Formel 1, worin R3 NH2 bedeutet, die NH2-Gruppe nach Ueberführung in ein Diazoniumsalz gegen Halogen, NO2, CN, R7S, R7O oder OH austauscht (worin R7 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung hat), oder worin R3 CONH2 bedeutet, die CONH2-Gruppe durch wasserabspaltende Mittel, wie insbesondere P2O5, POCl3, PCl5 oder SOCl5, in die CN-Gruppe umwandelt, oder worin R3 NO2 bedeutet oder anstelle von R3 JO oder JO2 steht, die NO2-Gruppe zu NH2 bzw. die JO- oder JO2-Gruppe zu jod reduziert, oder worin anstelle von R3 NH-NH2 oder durch Kohlenwasserstoffreste substituiertes NHNH2 steht, diese Hydrazingruppierung durch Brom oder Jod ersetzt, oder worin R3 Halogen bedeutet, Halogen gegen (wobei R1, R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben) austauscht, oder worin anstelle von R3 einer der Reste OM1, SM1, oder steht und M1 H oder Metall, insbesondere Alkali-oder Erdalkalimetall bedeutet, diese anstelle von R3 stehenden Substituenten mit Olefinen mit 2 - 4 C-Atomen> Diazoalkanen mit 1 - 4 C-Atomen oder mit Verbindungen R7X1, worin R7 die im Oberbegriff dieses' Anspruchs und X1 die in Abschnitt 1) angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter M1X1 abspaltenden Bedingungen umsetzt, oder worin R3 NH-R1 bedeutet, die NHR1-Gruppe durch Behandlung mit Ketenen mit 1 - 4 C-Atomen oder mit für Acylierungsreaktionen geeigneten Carbonsäurederivaten, wie Carbonsäureestern, anhydriden, ? halogeniden, die sich von Carbonsäuren mit 1 - 4 C-Atomen ableiten, zur COR N 7-Gruppe R1

acyliert (worin R1 und R7 die i Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben oder diese Carbonamidgruppe aus einem ihrer funktionellen Derivate hydrolytisch in Freiheit setzt, oder worin R3 SR7 bedeutet oder anstelle von R3 Nu steht und R7 die im Oberbegriff dieses An-Anspruchs angegebene Bedeutung hat, die SR7-Gruppe zur SOR7- bzw. So2-R7-Gruppe oder die Nitrosozur Nitrogruppe oxydiert, oder worin anstelle von ein Sulfonsäurerest, insbesondere ein Sulfonsäurehalo@enid, cin Sulfonsäureester- oder ein Sulfonsäureanhydrid st satt, dieses Sulfonsäurederivat mit einem Amin der Formel XXVIII die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder q) Verbindungen der Formel I, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und durch OM1 oder 5M1 substituiertes Alkyl mit 1 - 7 C-Atomen bedeuten, einer der Substituenten OM1 bzw. SM1 auch durch X1 ersctzt sein kann, und M1 und X1 die in Abschnitt p) bzw. 1) angegebene Bedeutung haben, unter H2O-, H2S- oder M1X1-abspaltenden Bedingungen zu O-ring-oder S-ring-haltigen Verbindungen umsetzt oder r) Verbindungen der Formel XXIX worin R1, R2 und Z die im Oberbegriff dieses Anspruch@ angegebene Bedeutung haben, decarbonyliert oder s) .Verbindungen der Formel XXI mit wasserstoffabgebenden Mitteln oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder mit einer Verbindung der Formel XIV (R7M), Worin R2 bis R7 und A die in Oherbegriff dieses Ausp@uchs und B# und M die in den Abschnitten i) und d) angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder t) eine Verbindung der Formel I, worin anstelle von A COOM1, COOR12, COOAcyl, COHal steht, gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel XXXI bzw. mit einem durch formelle H2O-Abspaltung aus XXXI abgeleitetem Olefin bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXI abgeleitetem Epoxyd oder mit Verbindungen der Formeln XXXII bis XXXVI bzw. mit einem durch formelle Dehydrierung aus XXXIII und XXXIV abgeleitetem Aethylenimin oder mit Diazomethan, Diazoäthan, Phenyldiazomethan oder Hydroxylamin A1OH XXXI A1OAcyl XXXII A2A3NH XXXIII A4NH XXXIV A2-N=C=0 XXXV A1-X XXXVI worin A1 bis A4 die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M1 und X die in den Abschnitten p) un@ j) angegebene Bedsutung haben @au R12 einen gegebenenfalls beliebig substituierten konlen@aosen@@offrest b'Dedeutet, umsetzt oder u) Verbindungen der Formel 1, worin anstelle von R13 und R14 gleich oder verschieaen sind und Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten und A1 bis A4 die im Oberbegriff dies Anspruchs angegebene Bedeutung haben, zu Carbonsäuren, Estern bzw. Amiden der Formel I hydrolysiert oder v) an Verbindungen der Formel I, worin anstelle vo A CN steht, H2O unter Bildung von Amiden der Formel I anlagert oder w) Verbindungen der Formel XXXVII in Gegenwart der Amine XXXIII bzw. XXXIV, insbesondere unter Zusatz von Solysulfiden, einer Willgerodt-Reaktion oder Verbindungen der Formel XXXVIII, insbesondere unter Zusatz saurer Katalysatoren, einer Beckmann'schen Umlagerung oder Verbindungen der Formel XXXIX durch Umsetzung mit HN3 einem Schmidt'schen Abbau unterwirft worin Z, A1, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, oder x) einen Aldehyd der Formel XL mit Nitrohydroxylaminsäure oder Benzolsulfonylhydroxylamin, insbesondere in alkalischer Lösung, umsetzt oder ein Aldoxim eines Aldehyds der Formel XL worin Z, R1 und R2 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegeene Bedeutung haben, insbesondere mit H202 oder Persäuren, zu einer Hydroxamsäure der Formel I oxydiert oder y) Verbindungen der Formel t, worin anstelle von Ä die bevorzugt als Salz vorliegende Gruppe C(=NR13)OR12 steht, mit Alkoholen der Formel XLI oder Verbindungen der Formel XLII mit Orthokohlensäureesternder Formel aLIII * R7OH XLI C(OR7)4 XLIII* worin A, R1, R2, R7 und Z die im Oberbegniff dieses Anspruchs und M, R12 und R13 die in den Abschnitten d), t) bzw. u) angegebene Bedeutung haben, zu Orthoestern der Formel I umsetzt oder z) Verbindungen der Formel XLI II mit Verbindungen der Formel XLIV oder Verbindungen der Formel XLV mit Verbindungen der Formel XLVI oder Verbindungen der Formel XLVII mit Verbindungen der Formel XLVIII unter M1X3 abspaltenden Bedingungen umsetzt oder aus Verbindungen der Formeln XLIX bis LIII M1X3 abspaltet Z2-D-A6-X3 XLIII M1-Y-A7 XLIV Z2-D-A6-YM1 XLV X3A7 XLVI Z2-D-A5-X3 XLVII HNA4 XLVI II D COO, CONA2 oder CONA3, X3-OH, SH, OAcyl, SAcyl oder X bedeuten, A6-Y-A7 und Ä8Y die Bedeutung von A1 und A9-Y-A10 die 3edeutung -von A4 annimmt und A1,A4,A5,Y und Z . die im Oberbegriff dieses Anspruchs und M1 und X die in den Abschnitten p) bzw. j) angegebene Bedeutung haben, oder za) eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppierung durch Wasserstoffanlagerung partiell'oder glanz aufhydriert ist und R3 sowie R4 die im Oberbegriff dieses Anspruchs angegebene Bedeutung haben, mit Dehydrierungsmitteln, wie insbesondere Dehydrierungs- oder Metalloxidkatalysatoren, Chloranil, Schwefel, Selen oder Alkyldisulfiden, behandelt oder zb) in eine Verbindung der Formel I, worin anstelle von die Reste -H und -R15 stehen und wobei R15 ein gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes und/oder funktionell abgewandeltes 3-Formyltrimethylen der Formel LIV oder ein gegebenenfalls 1 - 2 Doppelbindungen enthaltendes Tetramethylenderivat der Formel LV oder n-@utyl mit 1 - 2 Doppelbindungen und/oder gegebenenfalls einer Dreifachbindung bedeuten (CH2)3-CH2X2 LV worin X4 und X5 gleich oder verschieden sind und insbesondere OR13, SR13, NR13 R14 oder zusammen auch O oder E bedeuten und R14,R13, E und X2 die in Abschnitt u) bz'll. o) angegegebene Bedeutung haben, insbesondere in Gegenwart von Säuren und/oder Lewissäuren, wie Friedel-Crafts-Katalysatoren, oder gegetenenfalls mit wasserabspaltenden Mitteln, wie P2O5, POCl3, PCl5 oder SOCl2, oder gegebenenfalls unter anderen HX4X5- bzw. HX2-abspaltenden Bedingungen den bivalenten Substituenten R4 einführt oder zc) aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin für R4 ein durch X6 einfach substituiertes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes Tetramethylen steht und worin X6 einen mit H als HX6 abspaltbaren Rest, insbesondere lialoge@. oder gegebenenfalls bevorsugt durch Alkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Alkoxysulfonyl substituiertes OH, SH oder NH2 bedeutet, den Substituenten X6 als HX6 unter Ausbildung einer Doppelbindung eliminiert oder zd) aus Verbindungen der allgemeinen Fomel I, worin für R4 ein durch X7 und X8 in 1,2- oder 1,4- oder 3,4- tellung doppelt substituiertes, gegebenenfalls eine D@@@elbindung enthaltendes Tetramethylen steht und worin X7 und X8 gleich oder verschieden sind und C1, Br, J oder gegebenenfalls bevorzugt durch Alkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Alkoxysulfonyl substituiertes OH bedeuten, jeweils die beiden Substituenten X7 und X8 unter kusbildung einer Doppelbindung, insbesondere mit Metallen, wie Zn, Zn-Cu, Na oder Li, oder mit metallorganischen Verbindungen, wie Grignard- oder lithiumorganischen Verbindungen, eliminiert oer ze) die nach Abschnitt a - zd hergestellten Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch vertr@glichen Salze mit Säuren oder Basen oder quartären Ammoniums@lse und/oder Anhydride umwandelt, sowie gegebenenfalls Racematgemische der Formel I in die einzelnen ftacemate auftren,nt und gegebenenfalls vorliegende 1"acemate der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre optischen Antipoden trennt und/oder die Verbindungen der Formel I aus ihren Salzen mit Säuren oder Basen in Freiheit setzt.