DE1695380B2 - 3 Hydrazinopyridazindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3 Hydrazinopyridazindenvate und Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1695380B2 DE1695380B2 DE19681695380 DE1695380A DE1695380B2 DE 1695380 B2 DE1695380 B2 DE 1695380B2 DE 19681695380 DE19681695380 DE 19681695380 DE 1695380 A DE1695380 A DE 1695380A DE 1695380 B2 DE1695380 B2 DE 1695380B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrazino
- morpholinopyridazine
- hydrazinopyridazindenvates
- processes
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
R""
in der R' und R" niedere Hydroxyalkylgruppen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten
Morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest bilden, R'" eine niedere Alkylgruppe und R""
eine niedere Alkyl- oder die Carboxygruppe bedeutet.
2. 3-(2-Isopropyliden-hydrazino)-6-morpholino-pyridazin.
3. 3 - [2 - (1 - Methylpropyliden) - hydrazino]-6-morpholino-pyridaziu.
4. 3 -(2 - Isopropyliden - hydrazino) - 6 - (4- methylpiperazino)-pyridazin.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
R"
N-
NH-NH,
N = N
35
in der R' und R" vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens der äquimolaren Menge einer
Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
O = C
R""
in der R'" und R"" vorstehende Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel umsetzt.
45
Die Erfindung betrifft 3-Hydrazinopyridazinderivate der allgemeinen Formel
R' R'"
55
NH-N=C
N = N
R""
in der R' und R" niedere Hydroxyalkylgruppen be- ho
deuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls
durch niedere Alkylgruppen substituierten Morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest bilden, R'" eine
niedere Alkylgruppe und R"" eine niedere Alkyl- oder die Carboxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel R'
NH —NH,
N = N
in der R' und R" die vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens der äquimolaren Menge einer Carbonylverbindung
der allgemeinen Formel
R'"
O = C
R""
in der R'" und R"" die vorstehende Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen starke blutdrucksenkende Wirkung.
Wenn man z. B. 3-(2-Isopropyliden-hydrazino)-6-morpholinopyridazin
und 3-[2-(l-Methylpropy'nden)-hydrazino]-6-morpholino-pyridazin
intravenös an Hunde verabreichte, die mit Chloralose und Urethan anästhesiert waren, beobachtete man eine deutliche
Verringerung des Blutdrucks. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Die in den Tabellen angegebenen Verbindungs-Nummern entsprechen den Nummern der nachfolgenden
Beispiele.
| Verb. | Anzahl der Hunde |
Dosis, mg/kg i.V. |
Anfangs- blutdnick, mm Hg |
| 1 | 2 | 5 | 180 |
| 2 | 1 | 170 | |
| 1 | 0,5 | 174 | |
| 2 | 0,1 | 175 | |
| 2 | 1 | 5 | 199 |
| 1 | 1 | 192 | |
| 3 | 0,1 | 168 | |
| 4 | 2 | 10 | 192 |
| 2 | 1 | 175 | |
| 3 | 0,1 | 172 | |
| 6 | 1 | 5 | 182 |
| 3 | 1 | 181 | |
| 2 | 0,1 | 160 | |
| hydralazin (1-Hydrazino- phthalazin) |
2 2 7 |
1 0,5 0,1 |
153 177 159 |
Verringerung des
Blutdrucks, mm Hg
' -90 -75 -80 -40
-115
-105 -60
-110 -75 -55
-102 -95 -40 -50 -48 32
Die angegebenen Daten stellen die Durchschnittswerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks
der in den Versuchen behandelten Tiere dar. Der Druck wurde mit Hilfe eines »Pressor-Transduktors«,
worunter man ein Manometer zum Messen des Blutdrucks versteht, das direkt an die Arteric angeschlossen
wird, gemessen.
Weitere Versuche wurden an Ratten mit durch die Niere verursachtem überdruck durchgeführt. Der
überdruck war nach dem von G r ο 11 m a η in
Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 57, 102 (1944), beschrie-
benen Verfahren hervorgerufen worden. Es wurden Tiere verwendet, die mindestens 30 Tage zuvor behandelt
worden waren und einen arteriellen Blutdruck von nicht unter 160 mm Hg aufwiesen. Die Verbindungen
wurden 5 Tage lang einmal täglich an Gruppen von 3 bis 4 Ratten in den folgenden Dosen oral verabreicht:
5, 1, 0,5, 0,25, 0,1 mg/kg. Ein bekanntes Blutdruck senkendes Mittel, nämlich Hydralazin (1-Hydrazinophthalazin),
wurde unter den gleichen Bedingungen als Vergleichssubstanz verwendet. Die klein- ι ο
sten Dosen, bei denen sich die Verbindungen noch als wirksam erwiesen, sind in Tabelle 2 zusammengestellt,
zusammen mit der entsprechenden LD50 bei Mäusen. Die bei anästhesierten Hunden beobachtete wirksame
Dosis ist ebenfalls angegeben. Zur Bestimmung der LD50 wurden die Medikamente intraperitoneal verabreicht.
Tabelle 2
Verbindung des
Versuchs Nr.
Versuchs Nr.
(mg/kg)
100
80
120
116
150
105
101
80
120
116
150
105
101
Wirksame
Dosis mg/kg,
Dosis mg/kg,
orai bei
Ratten mit
überdruck
Ratten mit
überdruck
0,25
0,25
0,50
0,25
0.50
0,25
1
0,25
0,50
0,25
0.50
0,25
1
Wirksame Dosis mg/kg, i.v. bei
anästhesierten
Hunden
anästhesierten
Hunden
0,1
0,1
0,1
0,25
0.1
0.25
0,1
0,5
35
Hydralazin
(1-Hydrazinophthalazin)
(1-Hydrazinophthalazin)
Als kleinste noch wirksame Dosis wird diejenige Dosis angesehen, die den Blutdruck um mindestens
40 mm Hg senkt. Die Werte hängen von mehreren Bedingungen ab und sind öfter untereinander unterschiedlich
auf Grund der unterschiedlichen Empfindlichkeit der Individuen der gleichen Tiergruppe gegenüber
den Medikamenten. Jedoch die Methode der Bestimmung des Blutdrucks ist sehr genau, und die
Fehlergrenze ist mit Sicherheit nicht größer als ± 5%.
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Toxizität in allen Fällen praktisch gleich ist, daß die Verbindungen
gemäß der Erfindung jedoch bei beiden Tierarten wesentlich stärker wirksam sind ils Hydralazin.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
3-(2-Isopropyliden-hydrazino)-
3-(2-Isopropyliden-hydrazino)-
6-morpholino-pyridazin
20 g 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin werden in 450 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 70 bis
80 ml eingeengt und auf Eis gekühlt. Die ausgeschiedene feste Substanz wird abfiltriert und die Flüssigkeit
auf 50 ml eingeengt. Nach einigem Stehen kann eine zweite Charge gewonnen werden. Die vereinigten
Chargen werden in siedendem Äthanol gelöst und durch Kühlen auskristallisiert. Ausbeute 19,3 g (80%);
F. = 187 bis 1900C.
Beispiel 2
3-[2-(l-Methylpropyliden)-hydrazino]-
3-[2-(l-Methylpropyliden)-hydrazino]-
6-morpholino-pyridazin
3,9 g 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin und
1,74 g Methy]äthy]keton werden in wasserfreiem Äthanol
unter Rückfluß erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist Nach dem Stehen über Nacht wird das
Lösungsmittel im Vakuum bei 400C abgedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute 4,23 g (85%); F. = 125 bis 127°C.
3-[2-(l-Carboxyäthyliden)-hydrazino]-
6-morpholino-pyridazin
3,90 g 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin werden zu einer wäßrigen Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat
und 1,76 g Brenztraubensäure gegeben Das Gemisch wird gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten
ist. Die Lösung wird filtriert, dann werden 7,65 ml 10%iger Salzsäure zugegeben. Es bildet sich
ein gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum über P2O5 getrocknet
wird. Ausbeute 4,40 g (83%); F. = 204 bis 208°C.
3-(2-Isopropyliden-hydrazino)-6-(4-methylpiperazino)-pyridazin
4,17 g 3-Hydrazino-6-(4-methylpiperazino)-pyridazin werden in 20 ml heißem Aceton gelöst. Nach dem Stehen wird der ausgefallene Feststoff gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,27 g (86%); F. = 158 bis 1610C.
4,17 g 3-Hydrazino-6-(4-methylpiperazino)-pyridazin werden in 20 ml heißem Aceton gelöst. Nach dem Stehen wird der ausgefallene Feststoff gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,27 g (86%); F. = 158 bis 1610C.
Beispiele 5. 6 und 7
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen
Verfahren hergestellt:
Beispiel
5
5
R'
CH2 — CH2 — OH
H3C
H3C
CH-CH2
CH — CH2
H3C
CH2 — CH2 — OH
H3C
CH2 — CH2 — OH
Verbindung R"
CH, — CH2 — OH
CH, — CH, — OH
| R"- | R"" |
| CH3 | C2H5 |
| CH3 | CH3 |
| CH3 | CH3 |
F., C
200—202
(Monohydrochlorid)
(Monohydrochlorid)
173—175
196—199
(Monohydrochlorid)
(Monohydrochlorid)
Claims (1)
1. 3-Hydrazinopyrida:inderivate der allgemeinen Formel
V-NH-N=C
/ N
N = N
R'"
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3804/67A GB1168334A (en) | 1967-01-25 | 1967-01-25 | New Pharmacologically Active Pyridazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695380A1 DE1695380A1 (de) | 1972-08-10 |
| DE1695380B2 true DE1695380B2 (de) | 1973-11-08 |
| DE1695380C3 DE1695380C3 (de) | 1974-07-04 |
Family
ID=9765208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681695380 Expired DE1695380C3 (de) | 1967-01-25 | 1968-01-12 | 3-Hydrazinopyridazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT271491B (de) |
| BE (1) | BE709868A (de) |
| BR (1) | BR6896485D0 (de) |
| CH (1) | CH471132A (de) |
| DE (1) | DE1695380C3 (de) |
| DK (1) | DK117301B (de) |
| ES (1) | ES349741A1 (de) |
| FI (1) | FI47663C (de) |
| FR (2) | FR1568058A (de) |
| GB (1) | GB1168334A (de) |
| IL (1) | IL29248A (de) |
| NL (1) | NL6800466A (de) |
| NO (1) | NO120683B (de) |
| SE (1) | SE337382B (de) |
| YU (1) | YU32078B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1298210A (en) * | 1968-12-30 | 1972-11-29 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to dihalo-pyridazine derivatives |
| IT1054107B (it) * | 1970-12-15 | 1981-11-10 | Isf Spa | Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione |
| ATE3294T1 (de) * | 1978-10-02 | 1983-05-15 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 6-aminosubstituierte n-pyrrolyl-3-pyridazinamine, deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische antihypertensive zusammensetzungen. |
-
1967
- 1967-01-25 GB GB3804/67A patent/GB1168334A/en not_active Expired
- 1967-12-29 IL IL2924867A patent/IL29248A/xx unknown
-
1968
- 1968-01-11 NL NL6800466A patent/NL6800466A/xx unknown
- 1968-01-12 DE DE19681695380 patent/DE1695380C3/de not_active Expired
- 1968-01-16 SE SE54168A patent/SE337382B/xx unknown
- 1968-01-22 FI FI16668A patent/FI47663C/fi active
- 1968-01-22 FR FR1568058D patent/FR1568058A/fr not_active Expired
- 1968-01-23 CH CH101668A patent/CH471132A/fr not_active IP Right Cessation
- 1968-01-24 AT AT70768A patent/AT271491B/de active
- 1968-01-24 BR BR19648568A patent/BR6896485D0/pt unknown
- 1968-01-24 DK DK26468A patent/DK117301B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-01-24 NO NO30368A patent/NO120683B/no unknown
- 1968-01-25 YU YU18468A patent/YU32078B/xx unknown
- 1968-01-25 BE BE709868D patent/BE709868A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-01-25 ES ES349741A patent/ES349741A1/es not_active Expired
- 1968-03-29 FR FR146475A patent/FR7580M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1568058A (de) | 1969-05-23 |
| GB1168334A (en) | 1969-10-22 |
| AT271491B (de) | 1969-06-10 |
| ES349741A1 (es) | 1969-04-01 |
| BR6896485D0 (pt) | 1973-05-10 |
| IL29248A (en) | 1971-10-20 |
| FI47663C (fi) | 1974-02-11 |
| NL6800466A (de) | 1968-07-26 |
| YU32078B (en) | 1974-04-30 |
| FR7580M (de) | 1970-01-05 |
| DK117301B (da) | 1970-04-13 |
| DE1695380A1 (de) | 1972-08-10 |
| CH471132A (fr) | 1969-04-15 |
| SE337382B (de) | 1971-08-09 |
| BE709868A (de) | 1968-05-30 |
| NO120683B (de) | 1970-11-23 |
| FI47663B (de) | 1973-10-31 |
| DE1695380C3 (de) | 1974-07-04 |
| YU18468A (en) | 1973-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2235544C3 (de) | 33-Disubstituierte l-Methyl-1,2,4triazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2228363A1 (de) | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2452691A1 (de) | 2,6-disubstituierte phenylaminoguanidinverbindungen | |
| DD207719A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen | |
| DE1445186B2 (de) | 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid | |
| DE3326148C2 (de) | ||
| DE2921660A1 (de) | 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel | |
| DE1695380C3 (de) | 3-Hydrazinopyridazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1545772B1 (de) | 7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze | |
| DE1965711C3 (de) | l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2221758A1 (de) | Yohimbinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2923817C2 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxyproposy)-furan-2-carbonsäureanilide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| DE3438244C2 (de) | ||
| DE2536170C3 (de) | Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2819896A1 (de) | Chromenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1925351A1 (de) | 3-Isopropylnorbornanamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2526092A1 (de) | Aminobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE1795381C3 (de) | Styrylthiazoliumsalze | |
| DE1795384C3 (de) | 1 H-2,3-Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel | |
| DE2310827C3 (de) | Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate | |
| DE2725245A1 (de) | Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
| EP0185988B1 (de) | 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadien-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE3116250A1 (de) | "nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel" | |
| DE2250856C3 (de) | N hoch 1-p-Chlorphenyl-N hoch 5-(1-alkyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanide | |
| DE1695580C (de) | Quaternare Verbindungen des Benzil saure beta piperidino athylesters und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |