DE1670952B2

DE1670952B2 - Arylsulfonylsemicarbazide, Verfahren zu deren Herstellung und orales Antidiabetikum

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Publication number: DE1670952B2
Application number: DE1670952A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Pluempe; Walter Dr. Puls
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-11-25
Filing date: 1967-11-25
Publication date: 1975-05-28
Also published as: FR8279M; NL6816331A; DE1670952A1; FR1600924A; SE336582B; FI50421C; FI50421B; AT282637B; NL162383C; GB1176310A; IE32579B1; US3755587A; YU33750B; NL162383B; BR6804234D0; IE32579L; YU271568A; US3668215A; BE724395A

Description

SU, -NH-C-NH -Z

in welcher

R' und R" ein Wasserstoff- oder ein Chloratom. 15 eine Alkylgruppe mit bis zu S Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei Chloratome substituierte Phenylgruppe bedeuten oder R' und R" zusammen die 3,4- oder 4,5-TetrameihyIengruppe 20 bilden,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte Iminogruppe darstellt,

Y einen geradkettigen oder verzweigten Alky- 25

NH — Y 4-

lenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z einen Peniamelhylenimino-, Hexameihylenimino-. (2.5 - Alhano -Ipenlamethylenimino-. (3.6 - Äthanol - hexamethylenimine- oder 4 - Methyl -1.2.3,6 - tetrahydropyridy 1 -(I)- rest bedeutet.

und deren therapeutisch anwendbare Alkali- und Hrdalkalisalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylsemicarbazidcn der allgemeinen Formel 1

SO, - NH — C — NH - Z

in welcher R' und R". X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannler Weise Sulfonamidderivatc der allgemeinen Formel 11

R- O

-C- NH-Y-

R'-tf
N

in welcher R'. R", X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydrazinderivat 45 der allgemeinen Formel III

H₂N-Z (111)

in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt. 5°

SO, NH — C OCH,

(II)

umsetzt und gewünschienfalls die erhaltenen Arylsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel I in die therapeutisch anwendbaren Alkali- oder F.rdalkalisalze überführt.

9. Orales Antidiabetikum. bestehend aus zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägersloffen.

Fs ist bekannt, daß ArylsulfonylharnslolTderivate seiner blutzuckersenkenden Figenschaflen bei gleich-

blutzuckcrsenkcnde Wirkung besitzen, die an das zeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung

Vorhandensein von Inselgewebe im Pankreas ge- als Arzneimittel erlangt,

♦nindcn ist. Gegenstand der Hrlindung sind heterocyclische

Besonders I-Butyl-3-(p-loly!sulfonyl!-harnstoff!ToI- 60 Ac> !aminogruppen enthaltende Sulfonylseniicarh-

butamid Freiname der WlIO ) hat auf Ci rund azide der allgemeinen Formell

R" O

R' :· ' ti C Nil Y

SO, Nil C NII /

ι welcher

R' und R" ^e'ⁿ Wasserstoff- oder ein C'hloratom. eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstiluierte oder durch ein oder zwei 5 Chloratome substituierte Phenylgruppe bedeuten oder R' und R" zusammen die 3.4- oder 4,5-Tetramelhylengruppe bilden. Υ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom od.er eine durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte io Iminogruppe darstellt,

Y einen geradketligen oder verzweigten Alkylenresl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und 7 einen Pentamethylenimino-. Hexamethylenimino-. (2,5-Athano-) - pentamethylenimino-. (3,6- 15 Älhanol-hexamethylenimino- oder 4-Methyl-1 2.3.6-tetrahydropyridyl-O )-resi bedeutet.

Die Subsliiuenten am Benzolnng können in ortho- oder meta-, vorzugsweise aber in para-Stellung. zueinander stehen.

Als solche oder in Form ihrer Alkali- oder hrdalkalisalze besitzen diese neuen Verbindungen eine starke bluizuckersenkende Wirkung, welche diejenige des Tolbutamids überraschenderweise erheblich übertrifft.

Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes verwendet werden, die sich durch die Möglichkeit einer besonders niedrigen Dosierung bei gleichzeitiger sehr geringer Toxizität auszeichnen.

Die Herstellun« dieser neuen Arylsulfonylsemiearbazidderivate erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man Suifonamidderivaie der allgemeinen Formel 11

R" O

NH-Y r- 4-SO₂-NH-C-OCH,

(11)

•η welcher R' und R", X und Y die oben angegebene Bedeutunü besitzen, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel 111

H₂N Z (111)

:_n d_er ζ die oben angegebene Bedeutung besitzt, "umsetzt und gewünschlenfalls die erhaltenen Arylsulfonylsemkarbazidc der allgemeinen Formel 1 in die therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Frdalkalisalze überführt.

Die erfindungsgemäßen Reaktionen fuhrt man ohne oder in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung höherer Temperaturen erzwungen oder gefördert werden muß. Die Endprodukte können überdies in therapeutisch anwendbare Salze überfuhrt werden.

Verfalltensprodukte, die ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatomc enthalten, können außer in Form ihrer Racematc auch in ihren optisch aktiven Formen gewonnen werden, indem man entweder zu ihrer Herstellung von vornherein eine entsprechende optisch aktive Aminoverbindung verwendet oder aber racemische Zwischenstufen oder Endprodukte einer Racematspaltung unterwirft.

Beispiel 1

a) 92 8 g (0,3 Mol) 4-[2-(3-Melhylisoxazol-5-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonamid, Fp. 219 bis 220 C (hcrcestellt aus 3-Methylisoxazol-5-carbonsäurechlorid und 4-(2-Arninoälhyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin), werden in 1,5 Liter Methyläthylketon mit 82,8 g (0,6 Mol) pulverisierter Pottasche 40 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man 47.3 g (0 5 Mol) Chlorameiscnsäuremcthylesler zulropten. rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. 4 Stunden unter Rückfluß, saugt heiß ab und wäscht mit Methylethylketon nach. Der Rückstand wird in Wasser gelöst die 1 ösung mit Aktivkohle geklärt und das FiI-tral mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 85.6 g (77% der Theorie) - [2 - (3 - Methylisoxazol - 5 - carboxamido)- äthyl]-benzolüulfonyl - carbaminsäuremelhylesicr als farb-

loses feinkristallines Pulver. Fp. 184 C.

b) 7.3 g (0.02 Mol) dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst, 2,5 g (0,022MoI) 1-Aminohexamethylenimin zugefügt und das Methanol, zuletzt bei \L-rmindcrtcm Druck, abdcstilliert: schließ-

Hch erwärmt man den Rückstand 30 Minuten lang auf 110 bis 120 C. wobei er zu einer festen Masse erstarrt, die aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 6.2 g (69% der Theorie) 4-|4-[2-(3-Methyl· isoxazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl I-

l.l-hcxamethylen-scmicarbazid in farblosen Kristallen. Fp. 194 C.

Beispiel 2

a) Analog Beispiel la) erhält man aus 4-[2-(5-Me-

ihylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - bcnzolsulfon-

amid. Fp. 213 bis 214 C (hergestellt aus 5-Methyl-

isoxazol - 3 - carbonsäurcchlorid und 4 - (2 - Amino-

äthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin).

und Chlorameisensäurcmethylcslcr in 69%igcr Aus-

beute das 4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-

äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethyleslcr in

farblosen Kristallen, Fp. 173 C.

b) Aus dem vorstehend beschriebenen Sulfonylcarbaminsäuremelhylesier und 1-Amino-hexamethylenimin erhält man analog der im Beispiel 1 b) beschriebenen Methode in 70%igcr Ausbeute da« 4-!4-[2-(5-Mclhyl-isoxazol-3-carboxainido)-älhyl]· benzolsulfonyl! - 1.1 - hexamethylen - semicarbazid ir farblosen Kristallen. Fp. 189 C.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 h) erhält man aus dem nach Bei spiel la) hergestellten Siilfonylcarbaminsäiiremethyl ester und 1 -Amino - 2,5 -äthano - pentamethylenimii das 4 - :4 -1 2 - (3 - Mellnlisoxazol - 5 - earboxaniidol ätlnl ] - hen/olsulfonyl! - 1.1 - [( Γ.4' - äthano) - penta meth\len] - semicarbazid in farblosen Kristalle) Ip. 197 ί\

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 b) erhält man aus dem nach Beispiel 2a) hergestellten Sulionylcarbaminsäuremethylester und 1 -Amino-2,5-iithano-pentamethylenimin das 4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl] - benzolsulfonyl J - Ll - [(1,4 - äthano) - pentamethylen] - semicarbazid in farblosen Krislallen. Fp. 190 C

Ferner mit 1-Aminopiperidin das 4-!'1-[//-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyli-1,1 - pentamethylensemicarbazid. Fp. 185 C: mit 1 - Amino - 4 - methyl -1,2,3.6 - tetrahydropyridin das 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyll-'.,1 -(3-mcthyl-2-penienylen)-scmicarbazid, Fp. 186^QC; mit 1-Amino-3,6-äthanohexamethylenimin das 4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl! - 1.1 - [(2.5-äthano) - hexamethylen]-semiearbazid. Fp. 168 bis 170 C.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 erhält man aus 5-Äthylisoxazol-3-carbonsäurechlorid und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-hydrochlorid das 4-[2-(5'Äthylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzotsulfonamid, Fp. 197 C, daraus mit Chlorameisensäure - methylester den 4-[2-(5-Äthylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-bcnzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester, Fp. 171 C, und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4-|4-[2-(5- Äthylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl]-benzolsulfonyll - 1,1 - hexamethylen - semicarbazid, Fp. 159 C.

Beispiel 6

4 -(5 - Methylisoxazol - 3 - earboxamidomelhyl) - benzolsulfonamid, Fp. 210 C (hergestellt aus 5-Methylisoxazol-3-carbonsäurechlorid und 4-Aminomcthylbenzolsulfonamid - hydrochlorid in Pyridin), wird analog Beispiel 1 a) mit Chlorarneiscnsäuremelhylester in den entsprechenden Sulfonylcarbaminsäuremethylester, Fp. 172 C, überführt. Analog Beispiel Ib) erhält man daraus mit 1-Aminohexamethylenimin das

4 - [4 - (5 - Methylisoxazol - 3 - earboxamidomelhyl)-benzolsulfonyl] - 1,1 - hexamethylen - semicarbazid, Fp. 180'C, als farbloses feinkristallines Pulver.

Beispiel 7

4 - [ 1 -(5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl]-benzolsulfonamid, Fp. 169 bis 171 "C (hergestellt aus

5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4 - (1 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamid in Pyridin), wird analog Beispiel 1 a) mit Chlorameisensäuremethylester in den entsprechenden Sulfonylcarbaminsäuremethylester, Fp. 74' C, überführt. Daraus erhält man analog Beispiel Ib) mit 1-Aminohexamethylenimin das 4-|4-[l-(5-Mcthylisoxazol-3-carboxamido)-älhyl] - benzolsulfonyU - 1,1 - hexamethylensemicarbazid, Fp. 181 C, als farbloses, feinkristallines Pulver.

Beispiel 8

Analog 2a) erhält man aus 4-[1-(5-Methylisoxa/ol-3 - carboxamido) - propyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4-(I - Aminopropyi) - bcnzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin, Fp. 165 C) und Chlorameiscnsäurcmethylcstcr den 4 - [1 - (5 - Mcthylisoxazol-3 - carboxamido) - propyl] - bcnzolsuifonylcarhamin-

35 säuremethylester, Fp. 146 bis 148 C. und daraus analog 2hl mit 1 - Aminohexamethylenimin das 4-;4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamidoi-propv!jbenzolsulfonyl! - 1-1 - hexamethylen - semicarha/id Fp. 161 C.

Beispiel 9

Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(4.5-Tetrameth\- len - isoxa/ol - 3 - carboxamido) - älhyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 4,5 - Tetiamethylenisoxa/ol-3-carbonsaurechlorid und 4-(2-Aminoäthyl|-hen/olsulfonamid-hydrochlorid in Pyridin, Fp. 175 C) und Chlorameiscnsäuremethylester den 4-1 2-14.5 -Tetramethylen - isoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - ben/olsulfonyl-carbaminsäuremethylester, Fp. 172 C. und daraus analog 2b) mit 1 - Aminohexamethylenimin das 4 - ;4 - [2 - (4.5 - Telramcthylenisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl! - 1,1 - hexamethylensemicarbazid. Fp. 180 C.

Beispiel 10

Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(1.5-Dimelhylpyrazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 1.5-Dimethylpyrazol-3-carbonsäurechlorid und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin, Fp. 225 C) und Chlorameiscnsäuremethylester den 4- [2 - (1,5 - Dimethylpyrazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulionylcarbaminsäuremethylcster, Fp. 211 C, und daraus analog 2b) mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 -14 - [2 - (1,5 - Dimcthylpyrazol - 3 - carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl I-1,1 -hexamethylen-semicarbazid. Fp. 186 bis 188 C.

Beispiel 11

Analog 2a) erhält man aus 4-[2-(3 - Methylisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid in Pyridin, Fp. 190 C) und Chloramcisensäuremeihylester den 4 - [2 - (3 - Mclhylisothiazol - 5 - carboxamido) - älhyl] - bcnzolsulfonylcarbaminsäurcmcthylcster, Fp. 161¹C, und daraus analog 2b) mit ! - Aminohexamethylenimin das 4-!4-[2-(3-Mclhylisothiazol-5-carboxamido)-älhyl]-bcnzolsulfonyl! - 1,1 - hexamethylen - semicarbazid. Fp. 171 C.

Beispiel 12

Analog 2a) erhält man aus 3 - [2 - (5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (hergestellt aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 3 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydroclilorid in Pyridin, Fp. 115'C) und Chloramcisensäuremelhylcsler den 3 - [2 - (5 - Methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester, Fp. 143 C, und daraus mit 1-Amino-hexamethylenimin analog 2b) das 4-!3-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxarnido)-älhyl]-benzolsulfonyl!- 1.1-hexamethylen-semicarbazid, Fp. 183 C.

Beispiel 13

Analog Beispiel 1 erhalt man aus 3-(2.6- Dichlorphenvl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 4 - (2 - Aminoälhyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-!2-[3-(2.6-Dichlorphenyl)-5-mcthyl-isoxazol-4-carboxamido]-äthyl|-bcnzolsulfonainid. Fp. 194 C (aus Dimelhylfonnamid/Wasscr), daraus mit Chlor-

imeisensäuremethylester den 4-!2- [3-(2.6- Diehlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamido]-äthyl ibenzolsulfonyl-carbaminsäuremctliylestcr. Fp. 158 C. und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4-; (4-! 2-[3-(2.6-DiChIOrPhCiIyIl-5-tnethyl-isoxa/ol-4-carboxamido] -äthyl! -bcnzolsulfonyl!) - 1.1 - hcxamethylcn-semicarbazid. Fp. 86 C

Beispiel 14

Analog Beispiel 1 erhält man aus 3.4 - Dichlor- \o isothiazol - 5-carbonsäurechlorid und 4-(2-Aminoäthyl) - benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - [2-(3,4 - Dichlorisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl]-bcnzolsulfonamid, Fp. 170 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4-[2-(3,4-Dichlorisothiazol - 5 - carboxamido) - älhyl] - benzolsulfonylcarbaminsäuremelhylester, Fp. 152 C. und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 - 14 - [2-(3.4 - Dichlorisothiazol - 5 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl)- 1,1 -hexamethylen-semicarbazid. Fp. 143 bis 145 C.

Beispiel 15

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-Phenylpyrazol- Λ -carbonsäurechlorid -hydrochlorid (hergestellt aus der entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid) und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-[2-(l -Phenylpyrazol-4-carboxainido)-äthyl] - benzolsulfonamid, Fp. 240 C. daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4-[2-(I-Phenylpyrazol - 4 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester. Fp. 208 C. und daraus mit 1 - Amino - hexamethylenimin das 4 - !4 - [2-(1 - Phenylpyrazoi - 4 - carboxamido) - äthyl] - bcnzolsulfonyl i-l.i-hexamethylen-semicarbazid. Fp. 150 C.

Beispiel 16

Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 erhält man aus 3 - Phenyl - 5 - methyl - isoxazol - 4 - carbonsäurechlorid und 4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonamidhydrochlorid das 4-[2-(3- Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonamid. Fp. 216 C. daraus mit Chlorameisensäurcmethylester den 4-[2-(3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-carboxamido)-äthyl]- benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester, Fp. 115 bis 117 C, und daraus mit 1-Amino-hexamethylenimin das 4 - 14 - I 2 - (3 - Phenyl - 5 - methylisoxazol-

4 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl! - 1.1 - hcxamcllnlen-semicarbazid. Fp. 84 C.

Beispiel 17

Auf ähnliche Weise wie im vorhergehenden Beispiel erhall man aus 4 - Chlor - 5 - methyl - isoxazol-3-carbonsäurechlorid und 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - ■; 2 - [4 - Chlor - 5 - methyl - isoxazol - 3 - carboxamido] - äthyl j - benzolsulfonamid. Fp. 193 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4 - [2 - (4 - Chlor - 5 - methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester. Fp. 129 bis Ι3Γ C, und daraus mit 1-Amino-hexamethylenimin das 4-|4-[2-(4-Ch1or-

5 - inethylisoxazolcarboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl 1-1,1 -hexamethylensemicarbazid, Fp. 177 C.

Beispiel 18

Analog Beispiel 1 erhält man aus 5 - Methylisoxazol - 3 - carbonsäurechlorid und 4 - (3 - Aminopropyl) - benzolsulfonamid - hydrochlorid das 4 - [3-(5 - Methylisoxazol - 3 - carboxamido) - propyl] - benzolsulfonamid. Fp. 171 C, daraus mit Chlorameisensäuremethylester den 4 - [3 - (5 - Methylisoxazol-3 - carboxamido) - propyl] - benzolsulfonyl - carbaminsäuremethylester. Fp. 110 C. und daraus mit 1-Amino-hexamethyleniinin das 4-!4-[3-(5-Mcthylisoxazol - 3 - carboxamido) - propyl] - benzol - sulfonyl j-1.1-hexamethylen-semicarbazid. Fp. 160 C.

Die blutzuckersenkende Wirkung der crfmdungsgemäßen Verbindungen wurden durch orale Verabreichung an intakten, gefütterten Ratten als Suspension in Traganthschleim mittels Schlundsonde und Messung des Blutzuckerspiegels mit einem Autoanalyzer nach Hoffmann. .T. biol. Chem.. 120. 51 (1937). ermittelt.

Zum Vergleich wurde die blutzuckersenkende Wirkung des bekannten l-Butyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoffs (Tolbutamid) mit der gleichen Versuchsmethodik gemessen.

Die in den folgenden Tabellen wiedergegebenen Werte zeigen, daß die neuen Verbindungen in wesentlich geringeren Dosierungen eine Blutzuckersenkuna vergleichbarer Größenordnung herbeiführen als da; Tolbulamid:

Verabreichte Substanz

Dosis p.o.

(mg kg)

Veränderung des Blutzuckers in
Prozent zur Kontrolle an
intakten gefutterten Ratten

1.5 3.0

Stunden nach Verabreichunc

4-;4-[2-(3-Methylisoxazol-5-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl \-1.1 -hexamethylen-semicarbazid
4_{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzoisulfonyl \-\.\ -hexamethylen-semicarbazid

4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-älhyl]-benzolsulfonyH-l.l-pentamethylen-semicarbazid

4-!4-[2-(5-Methynsoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-bcnzolsulfonyl I-1,1-[(2.5-äthano)-hexamethylen]-scmicarbazid

0.01	_ ^	-6
0.1	-16	-7
0.01	-14	-8
0.1	-43	-24
0,1	— ~>7	-10
1.0	-53	— 3
10.0	-61	-27
0.1	-16
1.0	-35	-26
10.0	-54	-44
		509 522/3

-A-

ίο

Fortsetzung

Verabreichte Substanz

^^-[!-(S-MethylisoxazoKVcarboxamidol-äthylJ-benzolsulfonyl}-1,1-hexamethylen-semicarbazid

4-{-4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-l,l-hexamethylen-semicarbazid

4-{4-[l-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-propyl]-benzolsulfonyl}-1,1 -hexamethylen-semicarbazid

4-{4-[2-(4,5-Tetramethylenisoxazol-3-carboxainido)-athyl]-benzolsulfonyl(-1,1 -hexamethylen-semicarbazid

4-!4-[2-(l,5-Dimethylpyrazol-3-carboxamido)-äthyl]-beii7olsulfony 1}-1,1 -hexamethylen-semicarbazid

4-{3-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl(-1.1 -hexamethylen-semicarbazid

4-!!4-!2-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamido]-äthyl[-benzolsulfonyl!}-1,1 -hexamethylen-semicarbazid

Π-benzol-

4-)4-[2-(l-Phenylpyrazol-4-carboxamido)-i sulfonyl !-1.1 -hexamethylen-semicarbazid

4-!4-[2-(3.4-Dichlorisothiazol-5-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfon yl (-1.1 -hexamethylen-semicarbazid

4-|4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl (-1,1 -(3-methyl-2-pentenylen )-semicarbazid

4-]4-[2-(5-Äthylisoxazol-3-carbo.\amido)-a'thyl]-benzo!- sulfonyl (-1,1 -hexamethylen-semicarbazid

Tolbutamid

Doms ρ. ο

Ιιημ ΙίμΙ

Ü.l 1,0

0.01 0,1 1.0 10.0

0.1 1.0

0.01 0.1

0.05 1.0 10.0

0.1 1,0

0.1 1.0

1.0 10.0

0.1 1.0

5.0 10.0

Veränderung des Blutzuckers in	zur Kontrolle an
Prozent	j!cfütlerten Ratten
intakt?»	3.0
1.5	nach Verabreichung
Stunden	-0
-9	-7
-35	-8
-54	-4
-12	-13
-37	-40
-62	-51
-56	-I
_ 1	-13
-20	-24
-37	-36
-54	— 3
_g	-7
-30	-28
-38	— 5
-5	-11
-10	-24
-36	-S
_ j T	-47
-57	-44
-59	-8
-14	_ J T
-17	- 16
-31

-14

-1-7

-54

_25 -55

-13 -47 -56

-6 -10

—

-35

+ -20

-16 -29 -31

_ s -14

Die Überlegenheit der neuen Verbindungen gegenüber dem Tolbutamid hinsichtlich ihrer blutzuckersenkcnden Wirkung läßt sich nicht nur an der Ratte, sondern auch an Hund und am Menschen nachweisen, wie aus folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht:

Durchschnittliche Veränderung des Blutzuckers bei intakten, nüchternen Hunden in Prozent zur Kontrolle (Zahl der Versuchstiere π = 6).

Verabreichte Substanz

Dosis per os Veränderung des Blutzuckers in Prozent

img ku) 1.5

Stunden nach Verabreichung

4.5

4-;4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl (-1.1 -hexamethylen-semicarbazid

Tolbutamid

0.01	-10	+ 6	4
0.025	-26	_ T>	-15
0.05	-35	-13	-13
0.1	-43	-31	-31
2.5	-43	-40	-43
10	-26	-16	-13
20	-36	-26	-26

Durchschnittliche Veränderung des Blutzuckers bei gesunden, nüchternen Personen in Prozent vom Initialvert (Zahl der Versuchspersonen π = 6).

Verabreichte Substanz

Dosis per os

ke|

Veränderung des Blutzuckers in Prozent

1 2

Stunden nach Verabreichung

4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-l,l-hexamethy1en-semicarbazid

Tolbutamid

O,Oü75	-17	0
0,015	-30	-18
0,030	-38	-15
3,125	-16	-10
4.5	-26	-12
6,25	-34	-23
12.5	-37	-18

Die Verträglichkeit der neuen Verbindungen ist sehr gut. So liegt z. B. beim 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl} -1,1 - hexamethylen - semicarbazid die DL₅₀ bei Maus und Ratte oberhalb von 10 g/kg per os, während beim Tolbutamid die DL₅₀ an der Maus 2,5 g/kg per os und an der Ratte 4 g/kg per os beträgt.

Die Verbindung 4 - {4 - [2 - (1,5 - Dimethylpyrazol-3 - carboxamido) - äthyl] - benzolsulfonyl} -1,1 - hexamethylensemicarbazid wird von Ratten in einer Dosierung von 3000 mg/kg per os symptomlos vertragen, ihr therapeutischer Index übertrifft denjenigen des Tolbulamids damit bei weitem.

Zu therapeutischen Zwecken soll der Wirkstoff 4-|4-[2-(5-Methyl-isoxazol-3-carboxamido)-äthyl]-benzolsulfonyU-U-hexamethylensemicarbazid per os als Tablette oder Kapsel in Dosierungen zwischen 1 und 10 mg pro Person verabreicht werden.

Tabletten

Der feinpulverisierte Wirkstoff wird mit den erforderlichen Zusätzen gründlich gemischt und zu Tabletten gepreßt, so daß jede Tablette folgende Substanzen enthält:

1 mg 4-{4-[2-(5-Methylisoxazol-4-carboxamido)-äthyl] - benzolsulfonyl} - 1,1 - hexamethylensemicarbazid

10 mg Aerosil compositum
20 mg Maisstärke

1 mg Magnesiumstearat
68 mg Milchzucker

Hartgelatinekapseln

Der feingepulverte Vv'irkstoff wird mit den erforder liehen Zusätzen vermischt und in Kapseln gefüllt, se daß jede Kapsel folgende Substanzen enthält:

1 mg 4-!4-[2-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido) älhyl] - benzolsulfonyl} -1,1 - hexamethylen semicarbazid

79 mg Milchzucker

10 mg Maisstärke

Claims

Patentansprüche:
Sulfonvlsemicarbazide der allgemeinen Formel I

R'

R" O

C— NH-Y—

(J