DE1670234A1

DE1670234A1 - New liver protection preparation as well as its application and production

Info

Publication number: DE1670234A1
Application number: DE19671670234
Authority: DE
Inventors: Prof Med Alfredo Boselli
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1966-06-23
Filing date: 1967-06-03
Publication date: 1971-01-07
Also published as: BE700365A; FR7028M; GB1178984A

Description

Neues Leberschutzpräparat sowie dessen Anwendung und HerstellungNew liver protection preparation as well as its application and production

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Kocnpoeition,welche zur Behandlung von Leberkrankheiten, Insbesondere von chronischen Hepatltiden, von Hepatosen und Cirrhosen geeignet ist. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Behandlung von Ernährungsstörungen, wie von EiweleemangelzuatSnden und von Elwelssresorpt ions störungen durch Magen- oder Dannkrankheiten uaw*The present invention relates to a new combination which is suitable for the treatment of liver diseases, in particular chronic hepatitis, hepatosis and cirrhosis. Another area of application is the treatment of nutritional disorders, such as egg egg deficiency and elwelse resorption disorders caused by stomach or gastric diseases, etc. *

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der neuen Komposition.The present invention also relates to the manufacture of the new composition.

Heute verwendet man zur Behandlung der chronischen Leberkrankheiten in erster Linie Corticosteroide, die Prednlsone und Prednisolone, oder Leberhydrolysate. Der Wirkungeoechaniemia, der diesen Behandlungen zugrunde liegt, 1st entsprechend den angewandten verschiedenartigen Mitteln nicht einheitlich. Die Erfolge sind jedoch etwa dieselben. Die Erfolgsquote beträgt im Durchschnitt aller Falle nur etwa SO bis maximal 60%. Sowohl die Behandlung mit Corticoeteroiden als auch diejenige alt Leberhydrolysaten können neben der ungenügenden therapeutischen Wirkung aus«erdem unerwünschte Nebenwirkungen zeigen«Today one uses for the treatment of chronic liver diseases primarily corticosteroids, the Prednlsone and Prednisolone, or liver hydrolysates. The effect of oechaniemia, on which these treatments are based, is not uniform according to the various means used. the However, successes are about the same. The average success rate in all cases is only around 50% to a maximum of 60%. As well as The treatment with corticoeteroiden as well as that old liver hydrolysates can besides the insufficient therapeutic Effect from "showing undesirable side effects"

fcleue Unterfaden (Art /11 Ab«. 2 Mr 1 «^. . ^ ^T—Tnif^n. i_r q. mj» 009882/2159fcleue bobbin thread (Art / 11 Ab «. 2 Mr 1« ^ ^{.. ^ T} -Tnif ^ n. i _r q. mj »009882/2159

Cortlcosteroide können Ulcusblutungen und verschiedene Stoffwechselstörungen und besondere auch Leberzellnekrosen verursachen» velche sich an der Vermehrung der Transaminasen erkennen lassen. Sie Leberhydrolysate können Leberzellnekrosen verursachen*Corticosteroids can cause ulcer bleeding and various metabolic disorders and, in particular, liver cell necrosis, which can be recognized by the increase in transaminases. Liver hydrolysates can cause liver cell necrosis *

Diese schwerwiegenden Habenwirkungen erlauben die sichere Therapie mit Corticoeteroiden und Leberhydrolysaten nur in der Klinik, wo eine Eontrolle des Stoffwechsels stets möglich ist.These serious negative effects only allow safe therapy with corticoeteroids and liver hydrolysates in the Clinic where metabolic control is always possible.

In neuerer Zeit wurde Vitamin B 12 zu Behandlungen von Lebex·- krankheiten angewandt. Vitamin B 12 bewirkt eine symptomatische Verbesserung des Allgemeinbefindens. Objektiv kann unter dieser Therapie allerdings bloss die Normalisierung von verminderten Albumin- und erhöhten γ-GKLobulin-gehalten im Serum bei Dieproteinämie der Leberkranken festgestellt werden.More recently, vitamin B 12 has been used in Lebex treatments - diseases applied. Vitamin B 12 causes a symptomatic improvement in general well-being. Lens can under this Therapy, however, merely normalizes the diminished Albumin and increased γ-GKLobulin levels in the serum The proteinemia of the liver disease can be established.

Eine weitere Verbesserung brachte die Kombination von Vitamin B 12 mit Folsäure.The combination of vitamins brought further improvement B 12 with folic acid.

Trotzdem zeigten auch diese neuen Präparate eine ungenügende Wirkung. Diese ist darauf zurückzuführen, dass teder Vitamin B 12 noch insbesondere Jfoleäure direkt in die gestörten ötoffnechselfunkt ionen eingreifen und diese einregulieren können. Folsäure selbst iet physiologisch völlig wirkungslos. Erst die zahlreichen Umwandlungeprodukte der Folsäure, insbesondere die Tetrahydrofolate_tslnd unmittelbar imstande ,in physiologischer Weise in den Stoffwechsel einzugreifen. Das menschliche Gewebe im' allgemeinen besitzt nur eine sehr beschränkte Fähigkeit zur Umwandlung von Folsäure in deren reduzierte, physiologisch aktive Metabollten [Roberts et al, Proc.Amer.Aesoc.Cane.Res.£, 57 (1963)]· Die bereits erkrankte, pathologisch geschädigte Leber im besonderen ist nicht oder nur- noch in sehr beschränktem Hasse imstande, Folsäure chemisch in ihre physiologisch wirksamen Folgeprodukte umzuwandeln und kann die Folsäure daher kaum verwerten. q q g g g 2/2159Nevertheless, these new preparations also showed an insufficient effect. This is due to the fact that the vitamin B 12, and especially jfolic acid, intervene directly in the disturbed functions of the otofus and can regulate them. Folic acid itself is completely ineffective physiologically. Only the numerous Umwandlungeprodukte of folic acid, in particular the tetrahydrofolates _t slnd immediately able to intervene in physiological manner in the metabolism. Human tissue in general has only a very limited ability to convert folic acid into its reduced, physiologically active metabolites [Roberts et al, Proc.Amer.Aesoc.Cane.Res. £, 57 (1963)]. Pathologically damaged liver in particular is not, or only to a very limited extent, capable of chemically converting folic acid into its physiologically active secondary products and can therefore hardly utilize folic acid. qqggg 2/2159

Vergleiche dazu:Compare to:

1. Moruagj CL. Marchetti M.. Vlvlanl R. 1. Moruagj CL. Marchetti M .. Vlvlanl R.

"Effect of orotic acid on the synthesis of citrovorum"Effect of orotic acid on the synthesis of citrovorum

factor and of methionine in liver of the chick¹*factor and of methionine in liver of the chick ¹ *

- Fature £ä2, 695, 1963.- Fature £ ä2, 695, 1963.

2. Ferrari V, 2. Ferrari V,

"La conversions dell'acido folico a "Citrovorum Factor" nolle epatopatie sperimentali e cliniche""La conversions dell'acido folico a" Citrovorum Factor " nolle epatopatie sperimentali e cliniche "

- Aota Vitaminol. 1, 241, 1955.- Aota Vitaminol. 1, 241, 1955.

3. 0.1i K.. Wada M.. Yoehida T. 3. 0.1i K .. Wada M .. Yoehida T.

"Some aspects of the metabolism of the citrovorum factor in humane with liver disease""Some aspects of the metabolism of the citrovorum factor in humane with liver disease "

- Med. J. Osaka Ohiv. £, 177, 1954.- Med. J. Osaka Ohiv. £, 177, 1954.

4. Kislink Medicine 4J, 711, 1964.4. Kislink Medicine 4J, 711, 1964.

Die ungenügende Wirkung dee Präparates Vitamin B 12 plua Folsäure ist somit auf die ungenügende Synthese von Tetrahydrofolat-n durch die kranke Leber surUokeufUhren.The insufficient effect of the preparation vitamin B 12 plus folic acid is thus due to the insufficient synthesis of tetrahydrofolate-n the sick liver surUoke on clocks.

Dieses Versagen vor alles bei schweren Leberkrankheiten, l<9t*beeon~ dere bei dekoapenaierten Cirrhoeen, welche eine iaeer gröeeer· Bedeutung im Patientengut darstellen, ist charakteristisch. Die heutige oft unphysiologische Lebensweise des modernen Menschen, welche durch die unsweokmässige und ungeeignete Nahrungsaufnahme gekennzeichnet ist, führt in vielen Fällen zu sehr schweren Lebereturungen. Insbesondere 1st die Zahl der dekompensierten Cirrhoeen, welche gewöhnlich auf den Alkoholische ssurllokzufUhren ist, immer häufiger.This failure, especially in the case of severe liver diseases, l <9t * beeon ~ This is characteristic of decorated cirrhoea, which is of greater importance in the patient population. Today's often unphysiological way of life of modern humans, which is characterized by unsweek and unsuitable food intake, leads in many cases to very severe liver disorders. In particular, the number of decompensated cirrhotics, which is usually to be attributed to the alcoholic ssurllok, is becoming ever more frequent.

./. 009882/2159./. 009882/2159

FUr die Behandlung dieser Störungen standen bis heute keine Präparate mit durchschlagendem Wirkungserfolg zur Verfügung.For the treatment of these disorders, no preparations with resounding success have been available to date.

Der Zweck der vorliegenden Erfindung besteht darin, diese Lücke in der Therapie zu schliessen durch ein Präparat, welches Leberkrankheiten bessert, selbst in Fällen, wo die bekannten Mittel'wegen !«!genügender Wirkung ganz oder teilweise versagen.The purpose of the present invention is to close this gap in therapy by means of a preparation which Liver disease ameliorates, even in cases where the well-known means of achieving a sufficient effect completely or partially fail.

Der Zweck der Erfindung besteht auch darin, die bisher durch die bekannten Mittel gut ansprechbaren Fälle noch weiter zu verbessern. The purpose of the invention is also to further improve the cases which have hitherto been easily addressed by the known means.

Die Idee, die der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegt, besteht darin, nicht das an sich unphysiologische Kombinations-,Präparats Vitamin B 12 plus Folsäure sondern an dessen Stelle diejenigen Stoffwechselprodukte therapeutisch anzuwenden, welche vom Organismus unmittelbar benötigt und verwertet werden können, ohne dass dieser die zugeführten Stoffe in brauchbare Prinzipien metabolisieren muss, wozu er im kranken Zustand ohnehin kaum in der Lage ist.The idea on which the present invention is based exists in it, not the inherently unphysiological combination, preparation Vitamin B 12 plus folic acid but instead those metabolic products that can be used therapeutically can be used and used directly by the organism without converting the supplied substances into usable ones Must metabolize principles, which is what he is supposed to do when he is sick is hardly able to.

Es wurde gefunden, dass die geeignetsten Komponenten, welche dieser Forderung genügen_f bei der Vitamin B 12-Komponente das Hydroxocobalamin (Kurzbezeichnung OH-B 12)_r welches anstelle von Cyanocobalamin tritt, und bei der Folsäurekomponente die 5-FormyItetrahydrofölsäure (5-N~Formyl-F H- Citrovorumfaktor [Leucovorin]) ist. Die vorliegende Erfindung benutzt damit die beiden erforderlichen Prinzipien, welche eben noch eine für die Anwendung genügende Stabilität aufweisen, für ihre physiologische Wirkungs-Entfaltung im Organismus jedoch den bereits pathologisch geschwächten Stoffwechsel kaura oder nur unwesentlich belasten.It has been found that the most suitable components which meet this requirement _f with the vitamin B 12 component the hydroxocobalamin (abbreviation OH-B 12) _r which takes the place of cyanocobalamin, and with the folic acid component the 5-formyl tetrahydrofoleic acid (5-N ~ Formyl-F H -citrovorum factor [Leucovorin]) is. The present invention thus uses the two necessary principles, which just still have sufficient stability for the application, but for their physiological development of action in the organism, however, burden the already pathologically weakened metabolism kaura or only insignificantly.

.. / · ■ 009882/2159 .. / · ■ 009882/2159

Das folgende, stark vereinfachte Schema zeigt die biochemischenThe following, greatly simplified scheme shows the biochemical

FolsäureFolic acid

beide Stoffeboth fabrics

sind phyeiolo- «a—1 Cyano-cobalamlnare phyeiolo- «a-1 cyano-cobalamln

rHenVi 1«bH;<» ■' ιrHenVi 1 «bH; <» ■ 'ι

inaktivinactive

(Υϋ·Β12)(Υϋ · Β12)

MetaboliBimisMetaboliBimis Hydroio-cobalamin I (Vit.B12)Hydroio-cobalamin I (Vit.B12)

folsäure (instabil)folic acid (unstable)

DBOC « Dimethyl-beneimidazoyl-Gobaedd~ooensyaDBOC «Dimethyl-beneimidazoyl-Gobaedd ~ ooensya

(instabil(unstable

EusammenTogether

unmittelbarright away

physiologisch therapeutisch aktivphysiologically therapeutically active

I5-Pormyl-PH. (5-Ponayl-tetrahydrofolBäure * Citrovorum-raktör, Leuoovorin) und Hydroxo-oobalaoiin beanspruchen den Stoffwechsel ■inimal und «eigen trotedem eine für die praktische Verwendung ausreichende Stabilität. Man verwendet hler die leteten nooh stabilen Stoffweohselprodukte.I5-pormyl-PH. (5-Ponayl-tetrahydrofolic acid * Citrovorum-raktör, Leuoovorin) and Hydroxo-oobalaoiin demand the metabolism ■ inimal and «own trotedem one for practical use sufficient stability. The last nooh is used here stable metabolism products.

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Die therapeutische Wirkung von Vitamin B 12 und seinen physiologischen Polge-Produkten und von Polinsäure und deren physiologischen Folge-Produkten ist auf's Innigste miteinander verkniipft. Nur im Zusammenwirken beider Komponenten werden die gewünschten, für den therapeutischen Erfolg erforderlichen physiologischen Wirkungen erzielt. B 12 Mangel blockiert die enzymatischen Reaktionen der Tetrahydrofolate. Beispielsweise wird bei Vitamin B 12 Hangel kein Methionin erzeugt. Die Methionin bildenden enzymatischen Stoffwechselreaktionen, welche als Einkohlenstoffübertrager 5-Pormyl- bzw. 5-Methyl-tetrahydrofölsäure benötigen, werden gestoppt. Damit wird der entsprechende Synthese-Kreislauf und als Folge davon die Proteinsynthese blockiert, was zur Ausbildung der pernitiösen Anämie führt. Auf diesem Mechanismus beruhende Folinsäuremangelzustände lassen sich biochemisch beispielsweise bei chronischen Leberparenchymschäden demonstrieren. Durch die biochemische Verknüpfung führt somit ein B 12-Mangel auch zu Folsäuremangelzuständen·The therapeutic effect of vitamin B 12 and its physiological poly-products and of poly-acid and its physiological follow-up products are intimately connected with one another. Only when both components work together will the desired physiological effects required for therapeutic success achieved. B 12 lack blocks the enzymatic reactions of tetrahydrofolates. For example, no methionine is produced with vitamin B 12 deficiency. the Methionine-forming enzymatic metabolic reactions which require 5-pormyl or 5-methyl-tetrahydrofoleic acid as a single carbon transfer agent are stopped. This creates the corresponding synthesis cycle and, as a result, protein synthesis blocks, which leads to the development of pernicious anemia. on Folinic acid deficiency states based on this mechanism can be biochemically determined, for example in the case of chronic damage to the liver parenchyma demonstrate. Due to the biochemical link, a B 12 deficiency also leads to folic acid deficiency.

Aehnliohes gilt bei der DHS (Desoxyribonukleinsäure) und RNfS (Ribonukleinsäure)-Synthese, wozu der Organism» Tetrahydrofolsäure-Verbindungen, sei es nun Tetrahydrofölsäure, 5-Methyltetrahydrofoloäure oder vorzugsweise die ohemisch stabile 5-FormyItetrahydrofölsäure, benötigt, weloheThe same applies to DHS (deoxyribonucleic acid) and RNfS (Ribonucleic acid) synthesis, including the organism tetrahydrofolic acid compounds, be it tetrahydrofolic acid, 5-methyltetrahydrofolic acid or, preferably, the chemically stable one 5-FormyItetrahydrofoleic acid, which is required

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ohne Stoffwechselbelastung in den biochemischen Synthese-Zyklus direkt eingreifen können.without metabolic stress in the biochemical synthesis cycle can intervene directly.

Das erfindungegemässe Leberschutzpräparat iet dementsprechend dadurch gekennzeichnet, dass ee als biologisch aktive Komponenten 5-Formyltetrahydrofölsäure und Vitamin B 12 enthält. Dabei wird Vitamin B 12 überwiegend, zu etwa 75#,in Form von Hydroxooobalamin und zu etwa 25% in Form von Cyanocobalamin angewandt· Der Zusatz von Cyanocobalamin, welches den Stoffwechsel, wie oben ausgeführt, stärker belastet, ist zur Erzielung eines raschen Wirkungseintrittes zweckmässig; das Hydroxocobalamin bleibt nämlich an Protein gebunden, relativ lange im Blut.The liver protection preparation according to the invention is accordingly characterized in that ee contains 5-formyltetrahydrofoleic acid and vitamin B 12 as biologically active components. Vitamin B 12 is mainly used, about 75 %, in the form of hydroxooobalamin and about 25% in the form of cyanocobalamin ; namely, the hydroxocobalamin remains bound to protein, for a relatively long time in the blood.

Die Folineäure-Kömponente wird vorwiegend in Form von Calcium Leucovorin (d,l-L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure-calelum-salz) angewandt·The folinic acid component is predominantly in the form of calcium Leucovorin (d, l-L-5-formyl-tetrahydrofolic acid-calelum-salt) applied·

Die Folinsäure und die Vitamin B 12-Komponente sollen gemäss vorliegender Erfindung zueinander in annähernd äqulmolaren Mengenverhältnissen angewandt werden. Der Folinsäuregehalt sollte nicht oder nicht wesentlich überwiegen, weil Folinsäure unter ungünstigen Verhältnissen sonst essentielle Vitamin B 12 Reserven im Organismus beanspruchen könnte. Die Kombination von 5-Formyl-tetrahydrofölsäure und Vitamin B 12 in annähernd molekularem Mengenverhältnis ist daher notwendig·The folinic acid and the vitamin B 12 component should according to The present invention can be used in approximately equimolar proportions. The folinic acid content shouldn't or not significantly predominate because folinic acid could otherwise claim essential vitamin B 12 reserves in the organism under unfavorable conditions. The combination of 5-formyl-tetrahydrofoleic acid and vitamin B 12 in an approximately molecular ratio is therefore necessary.

Die therapeutischen Wirkungen des erf indungsgemäsaen neuen Kombinat iona-Präparates sind die folgenden: Symptomatisch stellt man bei chronischen Hepatitiden und bei Cirrhosen ein Zunehmen der Kraft und Energie, des Appetites, das Verschwinden von Ikterus, eine Gewichtszunahme und eine verbesserte Diurese fest.The therapeutic effects of the new combination preparation according to the invention are as follows: One poses symptomatically in chronic hepatitis and cirrhosis an increase in Strength and energy, appetite, the disappearance of jaundice, noted weight gain and improved diuresis.

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Bei Leberpunktionen wird eine günstige Veränderung des pathologischen Befundes festgestellt, indem die Disproteinämie verbessert wird. Bei Hepatitiden stellt man bei der Leberpunktion eine Normalisierung des Fettgehaltes fest, ferner, kann die Reduktion der Lebervergröeserung und ein Anstieg des Appetites festgestellt werden. Besonders erfreulich sind auch die positiven Wirkungen bei dekompensierten Cirrhosen, bei welchen alle vorbekannten Therapeutika entweder versagen oder ungenügend wirken· Bei anhaltender Therapie mit dem erfindungsgemäesen Präparat; welches während Jahren regelmässig verabreicht werden kann, stellt man auch histologisch eine Verbesserung des pathologischen Befundes fest. Die gute Wirkung des neuen Kombinationepräparates übersteigt die Erwartungen bei weitem, indem dieses Präparat auch in schweren Fällen von Hepatosen, von chronischen Hepatitiden und auch in schweren Fällen von kompensierten Cirrhosen und in den meisten Fällen von dekompensierten Cirrhosen, welche durch die Üblichen therapeutischen Behandlungen ungenügend oder gar nicht gebessert werden, noch sehr gute Wirkungen zeigt, und zwar in Bezug auf die Erfolgsquote als auch in Bezug auf die Qualität der Wirkung·Liver puncture is a beneficial change in the pathological finding established by the disproteinemia is improved. In the case of hepatitis, a normalization of the fat content is determined during the liver puncture, furthermore, can reduce liver enlargement and a Increase in appetite can be noted. The positive effects on decompensated are also particularly pleasing Cirrhosis, in which all previously known therapeutics are either fail or work insufficiently · If therapy with the preparation according to the invention continues; which regularly for years can be administered, one also finds an improvement in the pathological findings histologically. The good The effect of the new combination preparation far exceeds expectations by using this preparation even in severe Cases of hepatosis, of chronic hepatitis and also in severe cases of compensated cirrhosis and in the Most cases of decompensated cirrhosis, which are insufficient or not at all due to the usual therapeutic treatments be improved, still shows very good effects, both in terms of the success rate and in terms of the quality of the Effect·

Aufgrund von klinischen Erfahrungen, welche sich Über eine Beobachtungezeit von 5 Wochen bis zu 16 Monaten (Mittel 6 Monate) erstrecken, wird eine Gegenüberstellung der therapeutischen Resultate mit dem erfindungsgemässen Kombinationspräparat A) enthaltend 5-Formyl-tetrahydrofölsäure (N-5-Formyl-FEL) und Vitamin B 12 und dem vorbekannten Kombinationspräparat B) enthaltend entsprechende Mengen Folsäure und Vitamin B 12 wiedergegeben: Based on clinical experience, which is about a Observation time extending from 5 weeks to 16 months (mean 6 months) is compared with the therapeutic one Results with the inventive combination preparation A) containing 5-formyl-tetrahydrofoleic acid (N-5-formyl-FEL) and Vitamin B 12 and the previously known combination preparation B) containing corresponding amounts of folic acid and vitamin B 12 are shown:

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In der Tabelle 1 wird die Veränderung der klinischen Symptome und der Laboratoriumsbefunde gezeigt.Table 1 shows the change in clinical symptoms and the laboratory results are shown.

(Tabelle 1 siehe Seite -10-).(Table 1 see page -10-).

Sie Tabelle 2 vermittelt die Resultate der Therapie bei den einzelnen Krankheitsgruppen·Table 2 shows the results of the therapy in the individual disease groups

(Tabelle 2 siehe Seite -11-).(Table 2 see page -11-).

Die Behandlungsmethode für Leberkrankheiten gemäss vorliegender Erfindung besteht darin, dass man eine Komposition bestehend aus Einzeldosen von etwa 250 - 1000 γ-5-Formyl-tetrahydrofölsäure, gewöhnlich in Form des Calciumsalees von d, l-L-5-Formyl-tetrahydrof ölsäure, und 500 - 2000 γ Hydroxocobalamin plus Cyanocobalamin während längerer Zeit regelmässig verabreicht .The treatment method for liver diseases according to the present The invention consists in a composition consisting of individual doses of about 250 - 1000 γ-5-formyl-tetrahydrofoleic acid, usually in the form of the calcium alale of d, l-L-5-formyl-tetrahydrof oleic acid, and 500-2000 γ hydroxocobalamin plus cyanocobalamin administered regularly over a longer period of time .

Bei den wichtigsten und schwersten Leberkrankheiten, nämlich bei den chronischen Hepatitiden und den Cirrhosen, 1st die Ueberlegenheit des erfindungsgemässen Präparates A besondere ausgeprägt.In the most important and most serious liver diseases, namely in chronic hepatitis and cirrhosis, is the Superiority of the preparation A according to the invention is particular pronounced.

In Fällen von dekompensierten Cirrhosen beträgt die Versagerquote mit dem neuen Präparat A nur ca i, bei dem vorbekannten Präparat B ca i, der behandelten Fälle.In cases of decompensated cirrhosis, the failure rate with the new preparation A is only approx. 1 , with the previously known preparation B approx. 1 of the treated cases.

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Tabelle 1Table 1

Veränderung der klinischenChange in clinical
Symptome und der patholoSymptoms and the patholo
gischen Laboratoriumsbegical laboratory work
fundefinds . Wirkun
5-Pormyl Έ
ZaIi
gut. Effect
5-pormyl Έ
ZaIi
Well (72(72 Ji)Ji) H
tiH
ti (23(23 Ji)Ji) it es A)it it A)
! (Erfindung)! (Invention)
ten 115th 115
; schlecht; bad (5 Jt)(5 Jt) 8989 Wirkung
Folsäure
Zahl
guteffect
Folic acid
number
Well si)si) : des Präpari
+ Vit.B 12 (
der Patient«
mittelmässij: of the preparatory
+ Vit.B 12 (
the patient"
mediocre (22Si)(22Si) itee B) I
I
vorbekannt Λ
m. 147
; schlechtitee B) I.
I.
previously known Λ
m. 147
; bad (is ji);(is ji); Verbesserung de· AppetitsImprovement in appetite 8383 66th (61(61 3232 2626th Zunahme der phyBlflchwi Fraft undIncrease in phyBlflchwi Fraft and (69(69 Ji)Ji) (20(20 si)si) (U5i>(U5i> 7272 Ji)Ji) (31Ji)(31Ji) (20 Ji)(20 Ji) Energieenergy 7979 (68(68 (17(17 Ji)Ji) 1313th (16*)(16 *) 6565 (49(49 Ji)Ji) 4646 (30 Ji)(30 Ji) 2929 (26 Si)(26 Si) Verbesserung des AllgemeinbeImprovement of the general a
findensfind 7878 (63(63 j9 Mj9 M (22(22 Ji)Ji) 1818th (14Ji)(14Ji) 2121st (44(44 si)si) 4444 (24 Si)(24 Si) 3838 (38Ji)(38Ji) O
OO
O Verminderung dee Ikterue (au· der
Kontrolle der Bilirubinäaie) Decrease in jaundice (besides
Control of bilirubinemia) 3131 (34(34 Jt)Jt) (55(55 Ji)Ji) 77th (11*)(11 *) 5353 (38(38 Ji)Ji) 13-13- (42 #)(42 #) 2121st (22 #)(22 #) (O
OD
CO(O
OD
CO Vermehrung de· 3erumalbueins Multiplication of the 3erum albums 3939 (46(46 Ji)Ji) (45(45 si)si) 1313th <9*><9 *> 4040 (36(36 *>*> 6262 (46 Ji)(46 Ji) 3232 (27 Ji)(27 Ji) 2/21592/2159 Verminderung der BroMulfophtaleiÄ-Reduction of BroMulfophtaleiÄ-
3peioherung3peioherung
bestirnt anhand deestarred on the basis of dee
Broeeulf ophthalein-ffeete·Broeeulf ophthalein ffeete 5353 1010 (27(27 6868 3939 des Präparcof the spec
. + Vit.B Vc . + Vit.B Vc
*der Patieni* the Patieni
caittelmäseicaittelmäsei 2626th 2323 1919th 1111 6363 5252

ErgebniBöe: Aus den obigen Daten ist besonders eindrucksvoll die geringe ■ Vereagerquote des Präparates A (Durchschnitt 11 ^) im Vergleich zum vorbekannten Präparat B (Durchschnitt 25 Ji) · Sie ist beim Präparat B mehr alB doppelt so hoch als bejjn Präparat A. " ^JRESULTS: From the above data, the low one is particularly impressive ■ Reaction rate of preparation A (average 11 ^) compared to the previously known preparation B (average 25 Ji) · It is more than twice as high in preparation B than in both Preparation A. "^ J

Table 2

Therapeutische ResultateTherapeutic results

Krankheitillness Zahl dernumber of
PatientenPatient Posthepati~
tische SyndromePosthepati ~
table syndromes 1212th Behandelt mit:Treated with: *" Ei
gut* "Egg
Well •gebnis
schlecht• result
bad HepatosenHepatoses 3333 Präparat A)Preparation A)
Präparat B)Preparation B) 11 (92?5}11 (92? 5}
5 (5695)5 (5695) 1 (8*)
4 (45*) 1 (8 *)
4 (45 *) Chronische HepatitidenChronic hepatitis 28
4828
48 Präparat A)Preparation A) 30 (91*)30 (91 *) 3 (9*)3 (9 *) Kompensierte CirrhosenCompensated cirrhosis 2424
1919th Präparat A)Preparation A)
Präparat B)Preparation B) 22 (79*)22 (79 *)
31 (659S)31 (659S) 6 (21Ji)6 (21Ji)
17 (35*)17 (35 *) Dekompensierte CircbosenDecompensated Circbosen 1818th
2727 Präparat A)Preparation A)
Präparat B)Preparation B) 18 (75Ji)18 (75Ji)
13 (683C)13 (683C) 6 (25*)6 (25 *)
6 (32*)6 (32 *) Präparat A)Preparation A)
Präparat B)Preparation B) 13 (72Jt)13 (72Jt)
14 (52Si)14 (52Si) 5 (28*]5 (28 *]
13 (48*;13 (48 *;

Explanation;

Präparat A): 5-iOrmyltetrahydrofölsäure + Vitamin B 12 (Kombinationspräparat gemäes vorliegender Erfindung).Preparation A): 5-iOrmyltetrahydrofole acid + vitamin B 12 (combination preparation according to the present invention).

Präparat B): Folsäure + Vitamin B 12 (vorbekanntes Kombinationepräparat),Preparation B): folic acid + vitamin B 12 (previously known combination preparation),

Zum Ergebnis: Der Anteil der günstigen Ergebnisse mit dem erfindungsgemäseen Präparat A ist erheblich grosser als derjenige mit dem Vorbekannten Präparat B. Das Präparat B weist inobeoondere eine viel gröooere Versagerquote auf. /The result: the proportion of the favorable results with the lake according to the invention Preparation A is considerably larger than the one with the previously known preparation B. Preparation B has inobeo especially a much higher failure rate. /

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Die normale Verabreichungsmethode des vorliegenden neuen Leberschutzpräparates ist die intramuskuläre Injektion. Ee vird dabei gewöhnlich pro Tag die (S. 9) angegebene Menge . injiaiert.The normal method of administration of the present new liver protection preparation is intramuscular injection. Ee Usually, the amount indicated (p. 9) per day is used. injected.

In sohveren Fällen vird die Injektion tüglioh zweimal durch geführt.In such cases, the injection is usually carried out twice guided.

FUr die Behandlung leichterer Fälle oder für die sich Über Semester und Jahre erstreckende Dauerbehandlung wird jeden 2. Tag oder zweimal pro Woche eine Injektion verabreicht.For the treatment of lighter cases or for those who are over Continuous treatment lasting semesters and years is given an injection every other day or twice a week.

Für die orale Therapie benötigt man 3-4 Tabletten oder Pillen pro Tag (siehe Beispiel 3), wobei die orale Therapie gewöhnlich durch Injektionen unteretüttit wird.For oral therapy you need 3-4 tablets or Pills per day (see Example 3), oral therapy usually being supplemented by injections.

An Sirup, (siehe Beispiel 2), werden pro Tag etwa. 30 com (2 Esslöffel) verabreicht, wobei diese Therapie ebenfalls durch gelegentliche Injektionen unteretutet wird.Of syrup, (see example 2), about. 30 com (2 tablespoons), whereby this therapy is also undermined by occasional injections.

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Beiepiele:Examples:

1) Zusammensetzung einer für die intramuskuläre Verabreichung bestimmten Einzeldosis, bestehend aus: '. A) Einer Ampulle enthaltend:1) Composition of one for intramuscular administration specific single dose, consisting of: '. A) One ampoule containing:

d. 1-If 5-gorm.vltetrahrdrofolsäure-oalcium-salz * 900 γ Hvdroxocobalagin-hydrochlorid (Vit.B 12) .1500 γ Cyanocobalamin (Vit. B 12) 500 γ d. 1-If 5-gorm.vltetrahrdrofolic acid-oalcium-salt * 900 γ Hydroxocobalagin hydrochloride (Vit. B 12). 1500 γ Cyanocobalamin (Vit. B 12) 500 γ

ausaerdem fakultativ:also optional:

D₉Ir-Inosin . - 60 mgD ₉ Ir-inosine. - 60 mg

. Adenin 20 mg. Adenine 20 mg

Hikotinamid 10 mgHicotinamide 10 mg Riboflavin-5-monophoaphat Na-SaIz 2,73mgRiboflavin-5-monophoaphate Na salt 2.73mg

Herstellung: Man löst die oben gegebenen Substanzen in bldestilliertem sterilem Wasser, füllt auf ein Volumen von 3 ecm pro Dosis auf» filtriert die Lösung unter sterilen Bedingungen und bringt das Filtrat in Ampullen (3 oem pro Ampulle). Anschliessend wird lyophilliiert und die Ampullen werden zugeschmolzen.Preparation: Dissolve the substances given above in distilled, sterile water and make up a volume of 3 ecm per dose »filtered the solution under sterile conditions and bring the filtrate into ampoules (3 oem per ampoule). It is then lyophilized and the ampoules are sealed.

p B) Eine zweite Ampulle enthaltend:p B) A second ampoule containing:

^ Bldestilllertes Vasser 2,5 com^ Distilled Vasser 2.5 com

in und fakultativ eventuellin and optional possibly

D.L-Acetylmethionin-Na-Sals 50-55 mgD.L-Acetylmethionine-Na-Sals 50-55 mg

- ,IC-Herstellung: Bidestilllertes Vaseer^ erentuell enthaltend-, IC production: Bi-distilled vase containing ^ erentuell

Acetylaethioninr-lia-Salz^wlrd in Ampullen abgefüllt und aneohlieaaend sterilisiert,Acetylaethioninr-lia Salt ^ wlrd in ampoules bottled and sterilized aneohlieaaend,

Anwendung: Sie Ampulle B vird geöffnet« Der Inhalt vlrd mit einer Injektionsspritze entnoamen und in die Ampulle A gespritzt.Application: You open ampoule B «The content vlrd Entnoamen with a hypodermic syringe and injected into ampoule A.

Nach Auflösen des Inhaltes der Ampulle A vird die gebildete lösung mit der Injektionsspritze vieder aufgesogen und sohliesslloh dem Patienten intramuskulär eingespritzt.After dissolving the contents of the ampoule A vird The resulting solution is then sucked up again with the injection syringe and released to the patient injected intramuscularly.

2) Zusammensetzung eines für die orale Verabreichung Sirupes:2) Composition of one for oral administration Syrups:

A) iQrophilisat (in Flasohe) enthaltend·A) iQrophilisat (in Flasohe) containing

j B 12j B 12

und ausserdem gegebenenfalls fakultatir: D_yL-Ino8inand also, if applicable, optional: D _y L-Ino8in

10001000 YY 50005000 YY 10001000 YY 120120 ■β■ β 4040 MgMg 2020th ■β■ β 5,5«g5.5 «g

HikotinamidHicotinamide Ribof lavin-5 * -aonophosphmt-la-SalsRibof lavin-5 * -aonophosphmt-la-Sals

009882/2159 ^#/ 009882/2159 ^{# /}

8080 mgmg 4040 ngng 100100 mgmg

--45 ---45 -

B) Sirup-Lösung enthaltend:B) syrup solution containing:

p-E^droxybenzoesäuremethylester 'p-E ^ droxybenzoic acid methyl ester ' p-HydiOxybenzoesöurepropyleeterp-Hydroxybenzoic acid propyleeter

D, Ir-Acetylmetliionin-lTa-Sala (fakultativ)D, Ir-Acetylmetliionin-lTa-Sala (optional)

Destilliertes Wasser bis zum Volumen von 120 com Vermouth . 42 camDistilled water up to a volume of 120 com vermouth. 42 cam

Sirup simplex - 42 oomSyrup simplex - 42 oom Herstellung: A). Ken löst die angegebenen Substanzen inManufacture: A). Ken dissolves the specified substances in

destilliertem Wasser, füllt auf ein Volumen von 6 com pro Dosis auf, filtriert, füllt die lösung in Fläsohohen ab und unterwirft sie der Lyophilisierung.distilled water, make up to a volume of 6 com per dose, filtered, make up the solution in fläsohohen and subdues them lyophilization.

B) Man löst die angegebenen Substanzen la venig Wasser auf, fügt Vermouth- und Sirup simplex zu, stellt das pH der Lösung auf oa. 5 ein und bringt das Volumen auf 120 oom und fülltB) The specified substances are loosely dissolved Add water, add vermouth and syrup simplex, adjust the pH of the solution to the above. 5 a and brings the volume to 120 oom and fills

sehlieeslioh die Lösung in Flaschen ab.sehlieeslioh the solution in bottles.

ο ο «0 Anwendung: Die Lösung B wird In die Flasche A mit demο ο «0 Application: Solution B is put into bottle A with the

^ lyophllisierten Inhalt gegossen, letzterer^ lyophilized content poured, the latter

durch Schütteln gelöst und hierauf die ge-dissolved by shaking and then the

££ bildete Lösung dem Patienten oral vorabreicht.££ formed solution pre-administered orally to the patient.

Anstelle von Vermouth kann Orangen-eosenz als Öe8ohmacksstoff verwendet werden« ./.Instead of vermouth, orange eosence can be used as Flavor can be used «./.

3) Zusammensetzung von Tabletten oder Pillen: Eine Elnzeldoels enthält: d. l-L-5-fformyltetrahydrof olaaure-Oa-SalB 1003) Composition of tablets or pills: One single dose contains: d. IL-5-fformyltetrahydrofole-Oa-SalB 100

Evdroxooobalamin-hydrochlorld *) vitaminE vdroxooobalamin -hydrochlorld *) vitamin

ι Β 12ι Β 12

Cyano cob »ί *»"»1 τ? -* ^χβ ■ Cyano cob »ί *» "» 1 τ? - * ^χβ ■

und ausserdem als fakultative Zusätze gegebenenfalls:and also as optional additions, if applicable:

D,Ir-Methionin 20 agD, Ir-methionine 20 ag

D,L-Inosin 15D, L-inosine 15

Adenin 5Adenine 5

irikotlnamld 7 »«irikotlnamld 7 »«

Rlboflavln-5~phosphat Hatriumsalz 1Rlboflavin-5 ~ phosphate sodium salt 1

und die ztir Tablettierung erforderlichenand the necessary for tableting

Exziplentlen bestehend aus:Excipients consisting of:

Starke 20 jagStrong 20 hunt

Magnesiumstearat 3 &8 Magnesium stearate 3 & 8 Stearinsäure 2 ingStearic acid 2 ing Satrlummetabisulflt 0,5 ngSatrlummetabisulflt 0.5 ng Mannitol bis zu 120 mgMannitol up to 120 mg

Herstellung: man mischt die Wirkstoffe mit den Exeipientiert und preset sie zu Tabletten. Gegebenenfalls können die Tabletten noch nach bekannten Methoden mitProduction: one mixes the active ingredients with the exeipientiert and preset them to tablets. If necessary, the tablets can also be mixed using known methods

Acryl- oder Silioon-harzen Überzogen werden.
009882/2159 "/· Acrylic or silicone resins can be coated.
009882/2159 "/ ·

Claims

1. Therapeutic preparation suitable for use as liver protection preparations in chronic hepatitis, in hepatoses and Cirrho3en and in disproteinemia characterized by that they have 5-formaldehyde tetrahydrofolic acid as active components and contains vitamin 3 12. ;

2. Therapeutic preparation according to claim 1, characterized in that the vitamin B 12 consists predominantly of about 75% of hydroxocobalamin and about 25 1 ° of cyanocobalamin.

3. Preparation according to claims 1 and 2, characterized in that dasa 5-formyltetrahydrofoleic acid and the vitamin B 12 components can be used in an approximately equimolar ratio to one another, the 5 ~ formyltetrahydrofoleic acid component not or only insignificantly compared to dtm molecular ratio should predominate.

4. Preparation according to claims 1-3, characterized by that it is the 5-pormyltetrahydrofolic acid ale d, l-L-5-iOrinyltetrahydrofolic acid calcium salt (Calcium Ieucovorln) contains.

^ J. ι erlagen (An 7 j ι ad«, 2 Nr. l Satz 3 du AnJMur«*ie3.«. 4.8. IKZ) ^ J. ι succumbed (An 7 j ι ad ", 2 No. 1 sentence 3 du AnJMur" * ie3. ". 4.8. IKZ)

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5. A method of treatment for liver diseases characterized by that you have a composition consisting of single doses before. about * 250 - 1000 γ 5-formyltetrahydrofolic acid or, djl-L-S-formyltetrahydrofolic acid calcium salt and 500 2000 γ hydroxocobalamin plus cyanocobalamin administered »

6ο Process for the production of a liver protection preparation, thereby characterized in that one has the calcium salt of 5-formyltetrahydrofolic acid with at least the equivalent amount of vitamin B12 and lyophilized the product obtained.

7. The method according to claim 6, characterized in that the vitamin B 12 component used is predominantly hydroxocobalamin to

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