DE1670160A1 - Verfahren zur Herstellung von Triazolo-tetrazolo-pyridazin-derivaten - Google Patents

Description

C. P. Boehringer & Soehne

GmbH Mannhe im

1468

, Verfahren zur Herstellung von Triazolo-tetrazolo-pyridazin-derivaten

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Triazolo-tetrazolo-pyridazin-derivaten der Formel I

(D,

in der X einen Valenzstrich oder eine Vinylgruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Aminogruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Acylreste substituiert ist, bedeuten.

Es wurde gefunden, daß die Substanzen I eine hohe germistatische Wirkung besitzen. Da die Substanzen- teilweise auch eine Überraschend gute antibakterielle Wirkung im Urin aufweisen, sind

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sie zur Behandlung von Harnweginfekten geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Triazolotetrazolo-pyridazin-derivate I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Hydrazone der allgemeinen Formel II

χ—

in welcher R, X und Y die angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet,

mit Oxydationsmitteln behandelt oder b) Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel III

(III),

in der R, X, Y und Z die angegebene Bedeutung haben,

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gegebenenfalls unter Zusatz eines Dehydratisierungsmittels erhitzt, oder

c) Amidrazone der allgemeinen Formel IV

(IV),

in der R, X, Y und Z die angegebene Bedeutung
haben,

gegebenenfalls unter Zusatz eines Ammoniak-bindenden Mittels erwärmt, und für den Fall, daß Z Wasserstoff bedeutet, die erhaltenen Substanzen in an sich bekannter Weise nachträglich nitriert, wobei die Substanzen, in denen R eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Acylreste substituierte Aminogruppe darstellt, auch nachträglich ineinander überführt
werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Substanzen II mit üblichen Oxydationsmitteln wie Brom,
Eisen-(Ill)-chlorid etc. _t vorzugsweise mit Bleitetra-aeetat, in einem geeigneten inerten Loesungsmittel wie Äthanol oder Eisessig um, wobei durch Erwärmen bis etwa 100° die Reaktion wesentlich beschleunigt wird.

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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Hydrazone II werden in üblicher Weise durch Kondensation von Aldehyden der allgemeinen Formel V . ' "

mit Hydrazinen der allgemeinen Formel VI

H₂N-HN—u

(VI)

hergestellt.

Die Hydrazine VI erhält man durch Umsetzung von 4- bzw. 5-R-substituierten J-Chlor-o-hydrazino-pyridazinen mit wäßriger salpetriger Säure zu den entsprechenden 6-Chlor-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazinen, die durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat in die u-Hydrazino-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazine überführt werden.

Die erfindungsgemäße dehydratisierende Cyclisierung der Substanzen III erfolgt im einfachsten Falle durch Erhitzen, wobei auch inerte Loesungsmittel eingesetzt und das entstehende Wasser durch ein Dehydratisierungsmittel, z.B. Phosphor oxy chlor id, abgefangen werden koennen.

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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Substanzen III werden in üblicher Weise durch Erhitzen der Hydrazine VI mit Säuren der allgemeinen Formel VII

χ— COOH (VII)

hergestellt. Anstelle der freien Säuren VII koennen auch deren reaktive Derivate, beispielsweise die Halogenide, Ester etc., eingesetzt werden. Eine besonders vorteilhafte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man auf die Isolierung der Verbindungen III verzichtet und (gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels) in einem hochsiedenden inerten Loesungsmittel so lange erhitzt, bis unmittelbar die ringgeschlossenen Triazolo-tetrazolo-pyridazin-Derivate entstehen.

Die erfindungsgemäße Cyclisierung der Amidrazone IV kann durch einfaches Erwärmen, gegebenenfalls in einem inerten Loesungsmittel bewirkt werden. Durch Zusatz eines Ammoniak-bindenden Mittels (insbesondere einer verdünnten Säure) wird die Reaktion wesentlich beschleunigt und sogar schon bei Raumtemperatur durchführbar.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Amidrazone IV werden durch Umsetzung von Hydrazinen VI mit Imidoäthern der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

hergestellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Loe-

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sungsmittel, wie wäßrigem Alkohol, bei Raumtemperatur oder bei leicht erhoehten Temperaturen durchgeführt.

Pur den Fall, daß Z in den Substanzen II, III oder IV Wasserstoff bedeutet, werden die gebildeten Triazolo-tetrazolopyridazine nachträglich nitriert und somit in die Substanzen I überführt. Die Nitrierung erfolgt vorzugsweise in einem Loesungsmittel wie Acetanhydrid. Für den Fall, daß R eine freie Aminogruppe darstellt, wird diese unter den genannten Bedingungen acetyliert, damit aber auch gleichzeitig vor dem Angriff durch die Nitriersäure geschützt. Die Acetylgruppe läßt sich anschließend gewünschtenfalls durch Verseifung abspalten. Umgekehrt kann natürlich auch bei Substanzen I, bei denen R eine freie Aminogruppe bedeutet, R nachträglich mit einem üblichen N-Alkylierungsmittel oder N-Acylierungsmittel in eine Alkylamino- oder Acylaminogruppe überführt werden.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

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Beispiel 1

3-(5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo-C4, 3-b 1 -tetrazole)- [1',5'-f k>yridazin

1*37 g l-(5-Nitro-2-furfuryliden)-2-(6-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazinyl) hydrazin werden portionsweise in eine gerührte Loesung von 3*34 g Bleitetra-acetat in 50 ml Eisessig bei 80°C so eingetragen, daß man stets das Aufloesen der vorausgegangenen Portion abwartet, bis man die nachfolgende Portion zugibt. Man rührt dann noch 15 Minuten bei 8o°C nach, saugt aus der abgekühlten Loesung das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht mit Eisessig nach und trocknet. Ausbeute: " 0,9 ß> Fp- I85-I88⁰ (Zers.).

Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(5-Nitro-2-furfuryliden)~2-(6-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazinyl)-hydrazin wird auf folgendem Wege hergestellt:

4 g 3-Chlor-6-hydrazino-pyridazin suspendiert man in 32 ml 12 >iiger wäßriger Essigsaure, trägt unter Führen bei 0⁰C eine Loesung von 1,84 g Natriumnitrit in 13 ml Wasser tropfenweise ein, rührt noch ca. 15 Minuten nach, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 3,5 E 6-Chlor-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin (Fp. 107-109⁰C).

1*55 G dieses Rohproduktes suspendiert man in 3 ml Äthanol, gibt 1,8 ml 80 /Ages wäßriges Hydrazinhydrat zu und kocht nach Abklingen der heftigen Reaktion noch 1 Stunde unter Rückfluß. Nun dampft man im Vakuum zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit 3 ml Eiswasser an, saugt ab und erhält so nach dem Trocknen 1,4 g rohes ü-Hydrazino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin.

1*3 C 5-Hitro-2-furfural werden in 18 ml 80 #igem wäßrigem Äthanol geloest, mit 1,4 g rohem 6-Hydrazino-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten

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-o-

wird das angefallene Kristallisat abgesaugt (2,3 g)· Durch Umkristallisatlon aus 9 ml Dimethylformamid erhält man 1,8 g 1- (5-Nitro-2-f urf uryliden)-2- (6-tetrazolo- [1,5-b ] -pyridazinyl)-hydrazin (Aufschäumen bei 266-270°). Zur weiteren Umsetzung mit einem Oxydationsmittel ist jedoch die Umkristallisation nicht erforderlich; es kann vielmehr das Rohprodukt eingesetzt werden.

Beispiel 2

3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl1-s-triazolo-(4,3-b)-tetrazolo-P [l',5'-f3-pyridazin

1,2 g 5-Nitrofuryl-acrolein-(6-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazinyl)-hydrazon trägt man portionsweise unter Rühren in eine 80°C warme Loesung von 3*6 g Bleitetra-acetat in 56 ml Eisessig so ein, daß die nachfolgende Portion erst zugegeben wird, wenn sich die vorausgehende geloest hat (Eintragszeit etwa 1 bis 2 Stunden). Sobald sich die letzte Portion nicht mehr klar loest, gibt man nochmals 0,6 g Bleitetra-acetat zu. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene gelbe Kristallisat abgesaugt und man erhält so 0,57 g 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-s-triazolo-(4,3-b)-tetrazolo· [l',5'-fJ-pyridazin vom Pp. 210-212°C (Aufschäumen).

ψ Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Nitrofuryl-acrolein-(6-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazinyl)-hydrazon wird auf folgendem Wege hergestellt:

2,26 o-Hydrazino-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin gibt man zu einer heißen Loesung von 2,5 g ß-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein in 28 ml 80 tigern, wäßrigem Äthanol, kocht dann 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht mit Äthanol und erhält so 3,9 g 5-Nitrofuryl-acrolein-(6-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazinyl)-hydrazori^äch Umkristallisation aus 20 ml Dimethylformamid bei 26O⁰C aufschäumt.

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Triazole—tetrazolo-pyridazinderivaten der Formel I

   (D,

   in der X einen Valenzstrich oder eine Vinylgruppe, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und

   R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder. Aminogruppe, die gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Acylreste substituiert ist, bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Hydrazone der allgemeinen Formel II

   (II),

   in welcher R, X und Y die angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet,

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   . mit Oxydationsmitteln behandelt oder

   b) Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel III

   (III),

   in der R, X, Y und Z die angegebene Bedeutung haben,

   gegebenenfalls unter Zusatz eines Dehydratisierungsmittels erhitzt, oder

   q) Amidrazone der allgemeinen Formel IV

   in der R, X, Y und Z die angegebene Bedeutung haben,

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   gegebenenfalls unter Zusatz eines Ammoniak-bindenden Mittels erwärmt, und für den Fall, daß Z Wasserstoff bedeutet, die erhaltenen Substanzen in an sich bekannter Weise nachträglich nitriert, wobei die Substanzen, in denen R eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Acylreste substituierte Aminogruppe darstellt, auch nachträglich ineinander überführt werden.

   C., 3 C .:-. "'58