DE1668654B2 - 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Phenyl oder in
p-Stellung mit CH3, C2H5, OH, CH3O, Cl bzw. F
substituiertes Phenyl bedeutet, in racemischer ©der optisch aktiver Form sowie deren pharmazeutisch
annehmbare Ester mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Salze.
2. 2 - (6' - Methoxy - 2' - naphthyl) - propionsäure,
2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)-propionsäure und deren Natriumsalze.
3. d-2-|6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, <i - 2 - (6' - Methylmercapto - 2' - napthyl) - propionsäure
und deren Natriumsalze.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-substiluierten-2
"Naphthyl)-propionsäuren sowie deren Estern und Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man entweder
I) einen Naphthylessigsäureester der Formel
COOAlkyl
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
mit Ausnahme von P-HOC6H4 hat und Alkyl für
tinen Alkyllrest steht, in an sich bekannter Weise mit einem molaren Äquivalent Alkylihydrid und dann
mit einem molaren Überschuß eines Methyllialogenids behandelt, worauf man gegebenenfalls
a) die Estergruppe in üblicher Weise verseift,
b) die erhaltene Carboxylgruppe gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt
oder
c) diese gegebenenfalls in einen anderen pharmazeutisch annehmbaren Ester überführt und/oder
d) eine gegebenenfalls anwesende P-CH3OC6H4-Gruppe
in 6-Stellung zu einer P-HOC6H4-Gruppe
hydrolysiert und/oder
e) die gegebenenfalls erhaltenen Racemate in die optischen Isomeren aufspaltet oder
11) einen Naphthylmalonsäureester der Formel
worin R und Alkyl die in der vorangehenden Formel angegebene Bedeutung haben, zuerst mit
einem molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und dann einem molaren Überschuß
eines Methylhalogenids umsetzt, worauf man die Estergruppe basisch hydrolysiert und schließlich
bei 25 bis 1800C decarboxyliert sowie gegebenenfalls
die Stufen Ib) und/oder Ic) und/oder Id) und/oder Ie) anschließt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 neben üblichen Trägern
und/oder Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 2-(6'-substituierte-2'-Naphthyl)-propionsäuren
der Formel
CH3
CH
COOH
worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Phenyl oder in p-Stellung mit CH3,
C2H5, OH, CH3O, Cl bzw. F substituiertes Phenyl
bedeutet, in racemischer optisch aktiver Form sowie
deren pharmazeutisch annehmbare Ester mit einem
Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Salze.
In der obigen Definition für R können die Alkylreste
gerade oder verzweigtkettig sein. R kann somit
Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl bedeuten. Alkoxy kann z. B. für Methoxy, Äthoxy,
Isopropoxy stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und
antipruritische Eigenschaften. Sie enthaltende Arzneimittel gehören daher auch zur Erfindung.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
I) einen Naphthylessigsäureester der Formel
COOAlkyl
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von P-HOC6H4 hat und Alkyl für einen
Alkylrest ^cht, in an sich bekannter Weise mit einem
molaren Äquivalent Alkalihydrid und dann mit einem molaren Überschuß eines Methylhalogenids behandelt,
worauf man gegebenenfalls
a) die Estergruppe in üblicher Weise verseift,
b) die erhaltene Carboxylgruppe gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt
oder
c) diese gegebenenfalls in einen anderen pharmazeutisch annehmbaren Ester überführt und/oder
d) eine gegebenenfalls anwesende P-CH3OC6H4-Gruppe
in 6-Stellung zu einer p-HOC6H4-GrUpPe
hydrolysiert und/oder
. -jg gegebenenfalls erhaltenen Racemate in die
optischen Isomeren aufspaltet oder 1I\ «nen Naphthylmalonsäureester der Formel
CH
COOAlkyl
COOAlkyl
worin R und Alkyl die in der vorangehenden Formel
a esebene Bedeutung haben, zuerst mit einem
molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und dann einem molaren Überschuß eines Methylhalo-%nids
umsetzt, worauf man die Estergruppe basisch Eolysiert und schließlich bei 25 bis 1800C decarboxyliert
sowie gegebenenfalls die Stufen Ib) und/oder Ic) und/oder Id) und/oder Ie) anschließt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien können leicht aus bekannten Verbindungen
bzw Verbindungen, die leicht analog der Herstellung
dieser bekannten Verbindungen erhalten werden, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Ester werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wie z. B. durch Herstellung des
Säurechlorides der entsprechenden Säure und Umsetzung desselben mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wie Methanol, Äthanol, Butanol oder 3 Pentanol, oder durch Behandlung der Säure mit
einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan usw · oder durch direkte Veresterung mit einem der
genannten Alkanole in Anwesenheit seines sauren Katalysators, wie Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure
Die erfindungsgemäßen Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wobei pharmazeutisch annehmbare,
ungiftige Basen bzw. Salze angewendet werden, z. B. solche von Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium,
oder organische Amine, wie Triäthylamin, 2 - Dimethylaminoäthanol, 2 - Diäthylaminoäthanol,
Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin oder Hydrabamin.
Die erfindungsgemäßen 2 - (6' - substituierten-2'-Naphthyl)-propionsäuren
können als Mischungen der Enentiomorphen erhalten und diese gegebenenfalls getrennt werden.
Die optischen Isomeren können durch übliche Maßnahmen, wie z. B. selektive biologische Zersetzung;
oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-Naphthylpropionsäuren mit einem
Alkaloid, wie Cinchonidin, und Abtrennung der Diasteroisomeren durch fraktionierte Kristallisation,
aufgetrennt werden. Die aufgetrennten Diastereoisomerensalze werden dann zur Gewinnung der entsprechenden
optischen Isomeren der 2-Naphthylpropionsäurederivate aufgespalten.
Die neuen Verbindungen sind von hohem therapeutischen Wert bei der Behandlung verschiedener
Entzündungserkrankungen, z. B. der Haut, Augen, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe,
Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen und rheumatoide Arthritis. Wo die obigen Erkrankungen
mit Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, die mit der Entzündung gekoppelt sind, bringen die erfindungsgemäßen
Verbindungen Erleichterung dieser Nebenwirkungen sowie der Haupterkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin jedoch
auch geeignet zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Juckreiz und anderer Syndrome derselben
per se, z. B. auf Grund von Knochenfrakturen, Zahnschmerzen,
bakteriellen und Virusinfektionen, Be-
S rührung mit giftigen Materialien, Neuralgien, Neutritis, Ein- oder Zerreißungen, Quetschungen, Auskratzungen
(Abrasionen) usw.
Die bevorzugte, orale Verabreichungsweise bietet die Verwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosis,
ίο die entsprechend der Stärke des Leidens eingestellt
werden kann. Für diese orale Verabreichung wird durch Einverleibung irgendeines normalerweise verwendeten
Trägers ein pharmazeutisch annehmbares, ungiftiges Präparat hergestellt. Diese Präparate kön-
nen in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter
Freisetzung usw. hergestellt werden.
Die Anwendung der neuen Verbindungen kann in Form ihrer Racemate oder der optischen Isomeren
erfolgen.
Weiterhin können diese Verbindungen im Zusammenhang mit anderen medizinischen Mitteln
verabreicht werden, was von der besonderen zu behandelnden Erkrankung abhängt.
So zeigt z. B. ein Maß für die entzündungshemmende
Wirksamkeit entsprechend der carrageenininduzierten Ödembestimmung von Wi η t e r et al. »Proceedings
of the Society for Experimental Biology and Medicine« III, 544 (1962), daß die 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-
propionsäure die mehr als sechsfache Wirksamkeit von Phenylbutazon hat. Ähnliche Standardbestimmungen
zum Messen der analgetischen und antipyretischen Wirksamkeiten zeigen, daß 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure
die siebenfache Wirk-
samkeit von Acetylsalicylsäure auf diesem Gebiet aufweist.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-substituierten 2-Naphthylessigsäuren werden aus den entsprechenden
2-substituierten Naphthalinen der Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
erhalten.
Man setzt ein solches 2-substituiertes Naphthalin
50 mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid
zur Bildung des in 6-Stellung entsprechend substituierten 2-Acetylnaphthalins um. Dieses Derivat wird
mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel aul
55 150°C erhitzt; das erhaltene Produkt wird mit konz
Salzsäure zur Bildung der entsprechenden 6-substi-
tuierten-2-Naphthylessigsäure am Rückfluß erhitzt
Die in dem beschriebenen Verfahren verwendeter
2-substituierten Naphthaline sind bekannt, bzw. kön
60 nen nach bekannten Verfahren hergestellt werden So werden 2-alkyl- oder 2-arylsubstituierte Naphtha
line hergestellt, indem man 2-Tetralon durch Be handlung mit einem Äquivalent eines Alkyl- ode
Arylmagnesiumbromids in einem Äther zum ent
65 sprechenden 2-Alkyl- oder 2-Aryl-3,4-dihydronaph
thalin umsetzt, das durch Erhitzen mit Palladiutr Tierkohle-Katalysator zum entsprechenden 2-Alky
oder 2-Arylnaphthalin dehydriert wird.
Die Difluormethoxygruppe wird vorzugsweise erst
nach Bildung des Naphthalinpropionsäureteils gebildet.
Die Trifluormethylgruppe wird vorzugsweise eingeführt,
indem man die entsprechende Methylverbindung mit Chlor und Phosphortridilorid oder
Chlor und Phosphortrichlorid in Anwesenheit von Licht behandelt und die erhaltene Trichlormcthyl-
verbindung mit Antimontrifluorid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel
am Rückfluß erhitzt.
Ein anderes Verfehren zur Herstellung der erfindungsgemäß
verwendeten Ausgangsmaterialien geht von entsprechend substituierten 1-Tetralonen aus
und kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
COOAlkyl
XX; cooh
COOAlkyl
COOAlkyl
COOAlkyl
COOH
COOH
COOAlkyl
COOH
wobei Alkyl und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die 1-Tetralone — die Verbindungen der Formel
A — werden mit zwei oder mehr Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in
Anwesenheit von einem oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid
usw., in einem Kohlenwasserstofllösungsmittel, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol,
Toluol oder Xylol, erhitzt und ergeben die entsprechenden Alkoxycarbonylverbindungen der Formel B.
Diese letzteren werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel behandelt;
dann werden die erhaltenen Produkte mit einem α-Halogenessigsäureester, wieÄthyl-a-bromacetat und
Methyl-a-jodacetat, zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy-carbonyI-2-(alkoxycarbonylmethyl)-1 -tetralone
— den Verbindungen der Formel C — behandelt. Diese letzteren werden mit einer Säure, wie Salzsäure,
Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, zu
den 2-(Carboxymethyl)-verbindungen der Formel D hydrolysiert. Letztere werden mit einem Reduktionsmittel,
wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit
eines Adams-Katalysators, zur Bildung.des Hydroxyverbindungen von Formel E reduziert, die anschließend
durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators,
wie Platin und Palladium, zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyI-essigsäurederivaten
der Formel F hydriert werden. Die Verbindungen der Formel F werden in üblicher Weise, z. B.
wie oben beschrieben, zu den Verbindungen der Formel G verestert, die dann durch Erhitzen mit
Palladium-Tierkohle-Katalysator bei Temperaturen von 180° C und mehr zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäureesterderivaten
der Formel H dehydriert werden. Die letztgenannten Verbindungen werden durch übliche Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit
einer wäßrigen, methanolischen, 5%igen Natriumhydroxidlösung, zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäurederivaten
der Formel I hydrolysiert.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formel B mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem
a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-brompropionat,
werden die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-(a-alkoxycarbonyläthyl)-l-tetralone
erhalten. Diese Verbindungen können in der zur Behandlung der Verbindungen von Formel C angewendeten Weise
hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert, dehydriert und hydrolysiert werden, wodurch man die entsprechenden
2 - (6' - substituierten -T- Naphthyl) - propionsäurederivate erhält.
Die 1-Tetralone der Formel A können in üblicher
Weise direkt aus Naphthalinen hergestellt werden. So können z. B. die substituierten 1-Tetralone aus
substituierten Naphthalinen hergestellt werden. Die substituierten Naphthaline werden mit 2molaren
Äquivalenten Wasserstoffin Anwesenheit eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators zum entsprechenden
substituierten Tetralin reduziert (die Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt).
Das substituierte Tetralin wird dann, z. B. mit Chromtrioxid in Eisessig oder 8 W-Schwelfeisäure, zum entsprechenden
substituierten 1-Tetraion oxidiert.
Die in der 6-Stellung substituierten 1-Tetralone der
Formel A können auch aus den entsprechenden 4-Tetralonen (die Zwischenprodukte in der obigen
Herstellung von in 6-Stellung substituierten Naphthalinen sind) hergestellt werden, indem man letztere
mit Natriumborhydrid reduziert und mit Wasserstoffin Anwesenheit von Palladium hydriert, wodurch
die entsprechenden Tetraline erhalten werden. Diese werden mit Chromtrioxid in Essigsäure zu den entsprechenden
in 6-Stellung substituierten 1-Tetraionen oxidiert. Die Tetralone werden in üblicher Weise,
z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation, getrennt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien besteht in der Umsetzung von
2-Tetralonen mit einem oder mehr Äquivalenten eines 1 -Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphorans,
wie 1 -Methoxycarbonyläthylidentriphenylphosphorans, zur Bildung des entsprechenden 2,2-(1-AIks
oxycarbonylalkyliden)-tetralins. Letzteres ergibt nach Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator das
entsprechende 2-Naphthylessigsäureesterdtrivat. Zu diesem Zweck wird der 1-Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphoran
- Reaktionsteilnehmer zweckmäßig durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem 2-Halogencarbonsäureester in einem organischen
Reaktionsmedium und anschließende Umsetzung mit einer Base hergestellt. So wird z. B.
durch Umsetzung von 6-Methoxy-2-tetralon mit dem von Äthyl-2-halogenpropionat hergeleiteten Triphenylphosphoran
2,2 - (1 - Carbäthoxyäth -1', 1' - yliden)-6-methoxytetralin
hergestellt. Die Dehydrierung liefert den Äthylester der 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuren,
die nach Hydrolyse die 6-Methoxynaphthyl-a-methylessigsäure
liefert.
Im obigen Verfahren können unsubstituierte und substituierte 2-netralone der folgenden Formel verwendet
werden:
30
in welcher R die obige Bedeutung hat.
Die substituierten 2-Tetralone der Formel I werden hergestellt, indem man die entsprechenden 1-Tetralone
mit Butylnitrit in Äther behandelt und die erhaltenen 2-Oximino-1-tetralone mit einem Säureanhydrid,
wie Essigsäureanhydrid, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, zu den substituierten
2-Acetylimino-2-tetralonen verestert. Die Acetyliminosubstituenten werden mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Palladium zu Acetylaminosubstituenten reduziert. Dann werden die Ketogruppen mit Natriumhydrid
zu Hydroxygruppen reduziert. Die substituierten 2-Acetylamino-l-hydroxytetraline werden dann mit
Eisessig in Anwesenheit einer konzentrierten Säure zu den entsprechenden substituierten 2-Tetralonen
der Formel I behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt in der Ausführungsform I wie folgt:
COOH
COOAlkyl
COOAlkyl
Darin ist R wie oben definiert.
609545/474
2-Naphthylessigsäurederivate der Formel I werden in üblicher Weise verestert, indem man sie z. B. mit
einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid reagieren läßt; so erhält man die entsprechenden Ester
der Formel K. Diese werden mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in
einem Ätherlösungsmittel, wie Dimethyloxyäthan, und dann mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid,
behandelt und ergeben die entsprechenden 2 - (6' - substituierten - 2' - Naphthyl) - propionsäureester
der Formel L. Diese letzteren können hydrolysiert werden, indem man sie in einer basischen Lösung
zum Rückfluß erhitzt, wodurch man die freie Säure erhält.
Die Difluormethoxygruppen enthaltenden Verbindungen werden vorzugsweise aus den entsprechenden
6-alkoxysubstituierten Naphthylpropionsäuren erhalten, indem man diese mit 48%iger Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure zur Bildung der freien 6-Hydroxysäure am Rückfluß erhitzt. Diese wird nach Behandlung
mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallhydroxid in wäßrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran
in die 2-(6'-Difluormethoxy-2-naphthyl)-propionsäure übergeführt.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch gemäß der Ausführungsform II herstellen, indem
man einen entsprechend o-substituierten 2-Naphthylessigsäureester
mit einem Alkalimetallhydrid in einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, umsetzt, wodurch
das entsprechende a-Alkoxycarbonylderivat gebildet wird. Durch Behandlung der so erhaltenen
2 - Naphthyl - α - alkoxycarbonylessigsäureesterderivate mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrids in
einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und anschließend mit einem Methylhalogenid werden die entsprechenden
2 - Naphthyl - α - alkoxycarbonyl - α - methylessigsäureesterderivate
erhalten. Letztere werden zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthyl-a-methylessigsäurederivate,
d. h. 2 - (6' - substituierte 2'-Naphthyl)-propionsäurederivate, hydrolysiert und
decarboxyliert.
Diese Reaktion verläuft nach dem folgenden Schema, in welchem Alkyl für einen Alkylrest und Ar für den
entsprechend 6-substituierten 2-Naphthylrest stehen.
Ar—CH-COOAlkyl
COOAlkyl
CH3
Ar—C—COOAlkyl
COOAlkyl
COOAlkyl
CH3
Ar—C-COOH
Ar—C-COOH
COOH
CH1
Ar—CH-COOH
Ar—CH-COOH
Die folgenden Versuche beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindungen, die Beispiele die
Herstellung der erfindungsgemäßen, sowie diese enthaltende Arzneimittel. In den Vergleichsversuchen
wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt.
Herstellung von Ausgangsmaterialien
Versuch 1
Eine Mischung aus 14,6 g 2-Tetralon, 20 g p-Fluor-
phenylmagnesiumbromid und 200 cm3 Diäthyläther wurde 4 Stunden gerührt und dann 1 Stunde am
Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 200 cm3 1 η-Salzsäure angesäuert, filtriert und
mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, filtriert,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der 2 - ρ - Fluorphenyl - 3,4 - dihydronaphthalin enthielt,
wurde mit 25 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator
gemischt; die erhaltene Mischung wurde
6 Stunden auf 2000C erhitzt, abgekühlt, mit 250 cm3
Chloroform 'erdünnt, filtriert und eingedampft, und ergab 2-p-Fl jorphenylnaphthalin.
Versuch 2
Zu einer Mischung aus 1,6 g/J-Methoxynaphthalin,
1,6 g Acetylchlorid und 20 cm3 Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben. Die erhaltene
Mischung wurde 48 Stunden bei 25° C gerührt, dann wurde mit Wasser chloridfrei gewaschen. Die
Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als
Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 2 cm3 Morpholin, die 0,5 g Schwefel ent-
hielten, 2 Stunden am Rückfluß erhitzt; die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft.
Das erhaltene Thioamidderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt und
eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cm3 konz.
Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf 25 C abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch
gemacht. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige
Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure abfiltriert.
F. = 165 C. Ausbeute 16%.
In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Naphthalinausgangsmaterialien hergestellt:
F. = 165 C. Ausbeute 16%.
In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Naphthalinausgangsmaterialien hergestellt:
6-Chlor-2-naphthylessigsäure. F. = 174 bis 175 C
Ausbeute 9%;
o-Äthylmercapto^-naphthylessiesäure, F. ·= 13f
bis 136C, Ausbeute 7%;
6-Methylmercapto-2-naphthylessiesäure,
F. = 163°C, Ausbeute 18%;
o-Äthyl^-naphthylessigsäure, F. = 150° C, Ausbeute
16%;
o-Isopropyl^-naphthylessigsäure.F. = 129° C, Aus
beute 9%;
. 6-Phenyl-2-naphthylessigsäure, F. = 2060C, Aus
beute 8%.
Die Säuren können nach Überführung in ihn Alkylester, zweckmäßigerweise ihre Methyl- ode
Äthylester, zur Herstellung erfindungsgemäßer Ver bindungen verwendet werden.
Die hier nicht näher aufgeführten Zwischenprodukt für andere erfindungsgemäße Verbindungen könnei
in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Versuch 3
Eine Mischung aus 18 g 6-Methoxy-l-tetralon, 60 g
Diäthylcarbonat, 2,5 g Nalriumhydrid und 200 cm3 Toluol wurde 5 Stunden auf 600C erhitzt. Die Mischung
wurde abgekühlt, durch Zugabe von 200 cm3 1 η-Salzsäure angesäuert und dann 3mal mit je 75 cm'
Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Die o-Methoxy^-äthoxycarbonyl-l-tetralon
enthaltende Mischung wurde mil 2,5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt.
Dann wurden 20 g Athyl-u-bromacetal zugefügt und
die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde zu 500 cm'
Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyl--2-(äthoxycarbonylmethyl)-l-tetralon
enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 6n-Salzsäure 24 Stunden am Rückfluß
erhitzt, dann wurde die Mischung eingedampft. Der 6-Methoxy-2-(carboxymethyl)-1 -letralon enthaltende
Rückstand wurde durch Behandlung mit 200 cm3 Äthanol, die 8 g Natriumborhydrid enthielten,
reduziert. Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von 100 cm3 3n-Salzsäure angesäuert
und die erhaltene Mischung einige Male mit Melhylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt.
mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dero-Methyl-l-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure
enthaltende Rückstand wurde mit 1 Äquivalent Wasserstoff in Essigsäure, die 300 mg 5%iges Palladium-auf-Bariumsulfat
enthielt, hydriert. Die hydrierte Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der 6-Methoxy-1,2,3,4
- tetrahydro - 2 -naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 Diäthylälher gelöst
und die Mischung dann zu iOOcm3 Diäthylätherlösung, die 4 g Diazomethan enthielten, zugegeben.
Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu
1 g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen
der erhaltenen Mischung 6 Stunden auf 200 C dehydriert. Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 cm3
Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-6-methoxy-2-naphthylacetat (F. = 76
bis 77°C, nach Umkristallisation aus Methanol. Reinheit 98 bis 99%; Gesamtausbeute 9%).
Versuch 4
Eine Mischung aus 24,4 g Äthyl-6-methoxy-2-naph- thylacetat, 6 g Natriumäthoxid in 400 cm3 Äthenol
nnd 100 cm3 Diäthylcarbonat wurde 4 Stunden bei 200C gerührt. Es wurde Diäthyl-6-methoxy-2-naph-
thylmalonat erhalten, das durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt wurde. F. = 80 C: Ausbeute 23%.
XJ , c
Versuch 5
Versuch 5
Eine Mischung aus 25 g Methyl-6-methoxy-2-naphthylacetat, 50 g 48%iger wäßriger Bromwasserstoff
säure und 50 cm3 Eisessig wurden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, durch vorsichtige Zu
gabe von wäßrigem, 5%igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von nicht größer als 3 gebracht und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
cetrocknet und zur Trockne eingedampft. Der 6-Hydroxy-2-naphthylessigsäure
enthaltende Rückstand wurde durch Zugabe zu einer Mischung aus 50 g Methylmercaptan und 1 cm3 konz. Schwefelsäure
thioveräthert; die Mischung wurde unter Druck 12 Stunden auf 1800C erhitzt, abgekühlt, mit 150 cm3
Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wurde 1 Stunde in 200 cm3 Methanol, die 10 g Natriummethoxid enthielten, am Rückfluß
ίο erhitzt; das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen,
getrocknet und eingedampft, und ergaben Methyl-6-methylmercapto-2-naphthylacetat.
Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1
Zu einer Mischung aus 22 g Melhyl-6-methyl-2-naphthylacetat,
2,5 g Natriumhydrid und 150 cm3 1,2-Dimethoxyäthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt.
Die R jaktionsmischung wurde einige Stunden slehengelassr.n, dann mit Äthanol und anschließend
mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und ergaben Methyl-2-(6'-methyl-2'-naphthyl)propionat.
Dieses wurde dann wie folgt zur 2-(6'-Methyl-2'-naphthylpropionsäure
hydrolysiert:
Eine Mischung aus 25 g Methyl-2-(6'-methyl-2'· naphthyD-propionat, 15 g Natriumcarbonat. 200 enr
Methanol und 25 cm3 Wasser wurde 24 Stunder stehengelassen. Dann wurde die Reaklionsinischunj
mit 200 cm3 η-Salzsäure angesäuert und mit Methylen·
chlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrockne
und eingedampft, und lieferten 2-(6'-Meihyl-2'-naph thyl)-propionsäure (Ausbeute etwa 100%. bezoger
auf den eingesetzten Ester). F. =- 149 C In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechender
6-substituierten Melhyl-2-naphthylacetaten hergestell
2-(6'-Äthoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, F. = 13i
bis 141"C;
2-(6'-Chlor-2'-naphthyl)-propionsäure. F. = 140 bis 141 C;
2-(6'-Mcthoxy-2'-naphlhyl)-propii'nsäurc,
F. - 151 C;
2-(6'-Methylmcrcapto-2'-naphlhyl)- propionsäure.
F. = 140 C:
2-(6'-tert.-Butyl-2'-naphthyl)-propionsäure,
2-(6'-tert.-Butyl-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 142 bis 144°C;
2-(6'-Isopropoxy-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 113bisll4°C;
2-(6'-n-Propoxy-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 121 bis 122°C
Eine Mischung aus 31,6 g Diäthyl-6-rnethoxy-:
naphthylmalonat und 6,8 g Natriumäthoxid in 350 cm Äthanol wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden 24 Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischun
2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte M schung wurde mit wäßriger Oxalsäure neutralisier
Das in 27% Ausbeute erhaltene Diäthyl-6-methox}
2-naphthyl-a-methylmalonat (Ul) wurde durch Extrai
tion mit Methylenchlorid isoliert und durch Erhitze am Rückfluß in 250 cm3 Methanol, die 5 g Kaliun
hydroxid und 5 cm3 Wasser enthielten, hydrolisier
Die abgekühlte Mischung wurde mit Oxalsäure angesäuert und die erhaltene substituierte Malonsäure
mit Methylenchlorid extrahiert. Das getrocknete Produkt wurde durch 6stündiges Erhitzen auf 180° C
decarboxyliert und so 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (F. = 150 bis 151°C, Ausbeute 90%)
erhalten.
Eine Mischung aus 26 g Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat, 200 cm3 Eisessig und 2 cm3
48%iger Bromwasserstoffsäure wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit 1 1 Wasser verdünnt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, und ergaben 2-(6'-Oxy-2'-naphthyl)-propionsäure in 80%iger Ausbeute.
Diese Verbindung wurde zu einer Mischung aus 150 cm3 Dioxan und 150 cm3 wäßrigem 20%igem
Natriumhydroxid zugegeben, die erhaltene Mischung auf 65° C erhitzt und mit Chlordifluormethan gesättigt. Die Mischung wurde 2 Stunden stehengelassen,
wobei ständig Chlordifluormethan eingeleitet wurde. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch
Zugabe von wäßriger ln-Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und
ergaben 2-(6'-Difluormethoxy-2'-naphthyl)-propionsäure; F. = 83 bis 860C, Ausbeute ca. 5%.
In ähnlicher Weise wurden die aufgetrennten optischen Isomeren anderer erfindungsgeniäß hergestellter Säuren gewonnen, z. B.
d-2-(6'-Phtnyl-2'-naphthyl)-propionsäurc,
F. = 137°C;
d-2-(6'-Methyl-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 149°C;
d-2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)-propions,
F. = 188 bis 19PC;
d-2-(6'-Äthoxy-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 161°C.
Zu einer Mischung aus 20 g Natriumhydroxid und 400 cm3 Methanol wurden 24,5 g Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyI)-propionat zugefügt und die erhaltene
Mischung 5 Stunden auf 60° C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger 1 n-Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft, und ergaben 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyO-propionsäure, F. = 150 bis 15PC.
In ähnlicher Weise können die anderen 6-substituierten Naphthylpropionate der obigen Beispiele
zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert
werden.
Eine Mischung aus 2,3 g 2-{6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, 2$ g Cinchonidin und 50 cm3
Methanol wurde 2 Stunden gerührt and bis zur beendeten Kristallisation anschließend stehengelassen.
Die Kristalle wurden abfiltriert und nut Methanol gewaschen, aus Methanol umkristaltisiert, filtriert,
gewaschen und getrocknet Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm3 0,2 η-Salzsäure zugegeben und die erhaltene
Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyl-Ither extrahiert Die Extrakte worden vereinigt
mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man eines der
optischen Isomeren, nämlich das d-Isomere der 2 - (6' - Methoxy -T- naphthyl) - propionsäure erhielt
F. = 152 bis 154°C; [a]D + 62°C; Ausbeute 24%.
Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wäßriger verdünnter Salzsäure angesäuert; das Produkt wurde durch Extraktionen mit Diäthyläther
isoliert und ergab das andere optische Isomere der genannten Säure.
Auch die in 6'-Stellung mit einer Trifluormethyl-, Chlor-, Difluormethoxy-, Isopropyl- bzw. Äthylgruppe
substituierten lassen sich in der genannten Weise auftrennen.
Aus den so hergestellten d- bzw. 1-Säuren lassen sich dann in beschriebener Weise die Salze herstellen.
Dur'.h eine Mischung aus 23 g Methyl-2-{6'-methyl-2'-naphthyl)-propionat und 1 g Phosphopentachlorid
in 200 cm3 Tetrachlorkohlenstoff wurde in der Anwesenheit von Licht gasförmiges Chlor eingeleitet,
bis 21,3 g Chlor aufgenommen worden waren. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 cm3 Pyridin verdünnt, filtriert weiter mit 500 cm3 Äther verdünnt.
mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und ergab Methyl-2-(6'-trichlormethyl-T-naphthyl)-propionat. Dieses
Produkt wurde dann in einer Mischung auf 500 cm3 Chlorbenzol und 17,9 g Antimontrifluorid zum Rückfluß erhitzt, die abgekühlte Reaktionsmischung wurde
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab Methyl-2-(6'-trifluormethyl-2'-naphthyl)-propionat in einer Ausbeute von
ca. 5%. Die nach üblicher Verseifung erhaltene freie Säure hatte eine Schmelzpunkt von 114 bis 118 C.
Zu einer Lösung aus 26 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure und 50 cm3 Diäthyläther wurde
langsam eine Lösung aus 5,1 g Diazoäthan und 50 cm3 Diäthyläther zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde
15 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde das Äthyi-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat, F. = 33 bis
34°C, erhalten. Durch Ersetzen von Diazoäthan durch Diazopropan oder Diazomethan werden der
Propyl- bzw. Methylester erhalten.
In gleicher Weise können auch die anderen 6-substituierten Naphthalinpropionsäuren verestert werden
Eine Mischung von 23 g d-2-(6'-Methoxy-2'-naph
thyl)-propionsäure and 100 cm3 Thionylchlorid wur
den eine Stande am Rückfluß erhitzt Das über schüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum ab
gedampft und der Rückstand mit iööcm3 Benzo verdünnt Dann wurden 8,8 g Neopentylglyko
(0,1 Mol) in 25 cm3 Pyridin zugefügt und die Mischuni über Nacht stehengelassen. Hierauf wurde Wasse
zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt mi verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonat
lösung und Wasser gewaschen und dann das Lösung! mittel unter Vakuum abgedampft. Der erhalten
Ester wurde unter vermindertem Druck destilliei (Öl). [a]„ + 23°. Ausbeute 95 bis 98%.
15 16
In ähnlicher Weise wurden folgende Ester der Das Aluminiumsalz kann man wie folgt herstellen:
obengenannten Säure hergesteJ'i: Eine Lösung von 8 g von d-2-(6'-Methoxy-2'-naph-
ter F = 400P thyl)-propionsäure in 25 cm3 Tetrahydropyran wurde
F - «8° r zu emer Lösun8 von 2 g Aluminiumisopropoxid in
F I X M. *»°r 5 20 ^3 Toluo1 ^gegeben. Die Lösungsmittel wurden
ρ ~ lii κ· 11Α«/·* abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
R = 134tesl36 C De s r erha^tene weiße Feststoff wurde mtnerU „ti
ö\; [«]„ + 23 Äther gewaschen ^ getrocknet; so erhielt man 4,5 g
lsonexyiester Ui des ^.^i^ (54o/o Ausbeute) p. = 270 bis 2800C.
IO
Zu einer Mischung aus 4 g Natriumhydroxid und
500 cm3 Methanol wurden 24,6 g a-2-(6'-Methoxy-
2'-naphthyl)-propionsäure zugegeben und die Mi- ,5 Bestandteile Menge pro
schung 18 Stunden bei 500C gerührt. Die abgekühlte Tablelte in mg
Mischung wurde eingedampft und ergab das Natrium- ~
salz der d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-propionsäure. 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)- 30
Die Ausbeute lag bei 60 bis 70%. F. = 244 bis 2460C. propionsäure
In ähnlicher Weise und ähnlichen Ausbeuten kön- 20 Maisstärke 100
nen auch die Natriumsalze der anderen substituierten . ,70
Propionsäuren hergestellt werden. Verwendet man os
statt Natriumhydroxid Kaliumhydroxid, Diäthylamin, Magnesiumstearat 2
Lysin, Coffein oder Procain, so erhält man die entsprechenden Salze der eingesetzten Säuren. 25 Die obigen Bestandteile wurden gründlich ge-
Lysin, Coffein oder Procain, so erhält man die entsprechenden Salze der eingesetzten Säuren. 25 Die obigen Bestandteile wurden gründlich ge-
So wurden folgende Salze der d-2-(6-Methoxy-2'- mischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt.
naphthyl-)propionsäure hergestellt:
F.
Ausbeute
Menge pro
Kapsel in mg
Pyrrolidinsalz 139 80
Morpholinsalz 144 bis 146 90
N-Methylmorpholinsalz 94 bis 95 80
Methylaminsalz 189 bis 190 80
2-Dimethylaminoäthanolsalz 96 bis 100 86
Dimethylaminsalz 189 bis 190 —
35
40
Das Natriumsalz kann auch wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 2,8 g d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure
in etwa 50 cm3 Methanol wurde mit einer Natriuminethoxidlösung in Methanol
behandelt bis gerade eine basische Reaktion eintrat. Dann wurde Kohlendioxid durzhgeleitet, um den
Überschuß an Methoxid zu beseitigen, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen.
Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und mit etwa 50 cm3 Aceton verdünnt.
Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 34%. F. = 246
bis 248° C.
Zu einer Lösung von 5 g des Natriumsalzes der d - 2 - (6' - Mcthoxy - 2' - naphthyl) - propionsäure in
25 cm3 Wasser wurde eine Lösung von 5 g Calciumchlorid in 25 am3 Wasser zugegeben. Das ausgefällte
Calciumsalz der genannten Säure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute
70 bis 80%. F. = 255 bis 256° C (Ausbeute 53%).
In ähnlicher Weise und ähnlichen Ausbeuten können· das Magnesiumsalz (F.
> 300° C), das Mangansalz (F. > 30013C) und das Zinksalz (F.
> 300° C) hergestellt werden.
2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)- 25
propionsäure
Lactose 225
Die obigen Bestandteile wurden gemischt und in eine Nr. 1 Gelatinekapsel mit harter Schale eingeführt.
In gleicher Weise können die anderen erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen zu Tabletten etc. formuliert werden.
Vergleichsversuche
A. Analgetische Wirksamkeit bei Mäusen
(Antikrampftest)
(Antikrampftest)
Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wäßrigen Träger zur Stunde 0 an 18 bis 20 g
schwere männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 Minuten später wurden 25 cm3 einer 0,02%igen
Phenylchinoniösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung verursacht Krämpfe. Die Tiere wurden dann
10 Minuten lang beobachtet. Am Ende des Versuchs wurde die Zahl der sich verkrampfenden Mäuse und
die durchschnittliche Zahl der Verkrampfungen pro Maus festgestellt.
Die Phenylchinoniösung wurde wie folgt hergestellt: 4 mg Phenylchinon wurden in 0,5 cm absolutem
Äthanol gelöst. Dann wurden 19,5 cm3 warmes, destilliertes Wasser zugegeben. Das gesamte Phenylchinon
sollte in der Lösung verbleiben. Die Lösung sollte bald nach ihrer Herstellung verwendet werden.
609 545/474
Ao
B. Antipyretische Wirksamkeit
90 bis 100 g schwere weibliche Ratten wurden getestet. Zur Stunde 0 wurde die »normale« Rektaltemperatur
der Ratten bestimmt, dann wurden subkutan 2 cm3 einer Hefesuspension (1 cm3 dorsal,
1 cm3 ventral) injiziert Die Injektionsstellen wurden zur Verbreitung der Suspension unter der Haut
massiert. Die Hefeinjektion verursacht einer erhöhte Körpertemperatur (Fieber). Zur Stunde 17 wurden
die Ratten erneut zur Anregung einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur massiert (Es wurde
festgestellt, daß die Behandlung der Ratten zum Zeitpunkt der zweiten Temperaturmessung zu einer
weiteren Erhöhung der Körpertemperatur führte. Deshalb wurde diese zweite Massage eingeführt) Zur
Stunde 18 wurde die Rektaltemperatur zum zweiten Mal festgestellt, dann wurde das Testmaterial in
1 cm3 wäßrigem Träger oral durch Magensonde verabreicht. 2 Stunden nach Verabreichung des Testmaterials
wurde die Rektaltemperatur zum dritten Mal festgestellt. Am Ende des Versuchs wurde die
Verminderung der Temperatur von der zweiten zur dritten Temperaturmessung bestimmt (Temperatur
zu Stunde 18 minus Temperatur zu Stunde 20).
Die Hefesuspension wurde wie folgt hergestellt: Ein Stück Bäckerhefe wurde in 22 cm3 0,9%iger
NaCl-Lösung suspendiert.
C. Entzündungshemmende Wirksamkeit mittels eines durch Carrageen induzierten Entzündungstests einer
Rattenpfote
Es wurden 80 bis 90 g schwere Ratten verwendet. Die Testmaterialien in 1 cm3 wäßrigem Träger wurden
zur Stunde 0 oral durch Magensonde verabreicht. Zur Stunde 1 wurde eine l%ige Lösung von
Carrageen in 0,9% NaCl in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursachte eine Entzündung
der Pfote. Zur Stunde 4 wurden die Ratten getötet und beide Hinterpfoten wurden abgetrennt
und getrennt gewogen.
Am Ende des Versuchs wurde die prozentuelle Zunahme der Pfotengröße wie folgt bestimmt:
18
Oral- Oral- Oralanal- anti- entziingetische pyretische dungs-Wirk- Wirk- hemmende
samkeil samkeil Wirk-AaSaI. AcSaI. samkeil
= 1 =1 Phenylbutazon =
10
2-(6'-Äthoxy-2'-naphthyl)-propion-
säure
d,l-2-(6-Methyl-2'-naphthyl)-propion-
säure
]-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure
d-2-(6'-Methoxy-
2'-naphthyl)-propion-
säure
Natrium-2-(6'-niethoxy-2'-naphthyl)-propionat
Äthyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat
2-(6'-Chlor-
2'-naphthyl)-propion-
säure
2-(6'-Difluormethoxy-
2 '-naphthyl)-propion-
säure
3°
35
Gewicht der rechten Pfote
minus Gewicht der linken Pfote
Gewicht der linken Pfote
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche können der Tabelle entnommen werden. In der
Tabelle bedeutet »Ac. Sal« Acetylsalicylsäure.
Oralanal-
gelische
Wirksamkeit
AcSaI.
= 1
Wirksamkeit
AcSaI.
= 1
2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propion-
8,6
2-(6'-Methyl-
mercapto-2 '-naphthyl)-propionsäure
d-Isopentyl-2-(6'-meth-
d-Isopentyl-2-(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-
propionat
d-Methyl-2-(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-propionat
100. Calcium-d-2-(6'-meth-
100. Calcium-d-2-(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-propionat
d-2-(6'-Phenyl-
d-2-(6'-Phenyl-
2'-naphthyl)-propion-
säure
d-2-(6'-Methyl-2 '-naphthyl)-propionsäure
d-2-(6'-Methyl-
mercapto-2 '-naphthyl)-
propionsäure
Aluminium-
d-2-(6'-methoxy-
2 '-naphthy l)-propionat
n-Pentyl-d-2(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat
3,7 Neopentyl-d-2(6'-meth-
3,7 Neopentyl-d-2(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-
propionat
Oral- Oral-
anti- entziin-
pyretische dungs
hemmende Wirksamkeit
Phenylbutazon
= 1
60
>2
~3 0,6
>1
^
-1,5 -0,4 22 19
>10
-5 1,9
0,6 3,6 12
10
12
19
Fortsetzung
Oralaaalgelis^he
Wirksamkeit AcSaI. = 1
20
Oral- Oral-
anti- entzün-
pyrelischc dungs-
WiA-
samkcit
AcSaI.
= 1
hemmende Wirksamkeit Phenylbutazon = 1
3-Methylpentyld-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat
d 2-(6'-Äthoxy-
2'-naphthyl)-propionsäure
2-(6'-Trifluoniiethy]-
l'-naphthyl)-propion-•iure
2,5 1
0,6
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. 2 - (6' - substituie. te - 2' - Naphthyl) - propion-säuren der FormelCH3
CHCOOH
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60899767A | 1967-01-13 | 1967-01-13 | |
| US69477167A | 1967-12-07 | 1967-12-07 | |
| ZA677597 | 1967-12-18 | ||
| DE19681768886 DE1768886A1 (de) | 1967-01-13 | 1968-07-10 | 2-Naphthylessigsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1668654A1 DE1668654A1 (de) | 1971-04-15 |
| DE1668654B2 true DE1668654B2 (de) | 1976-11-04 |
Family
ID=32931398
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1968S0113638 Granted DE1668654B2 (de) | 1967-01-13 | 1968-01-08 | 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE19681768886 Pending DE1768886A1 (de) | 1967-01-13 | 1968-07-10 | 2-Naphthylessigsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681768886 Pending DE1768886A1 (de) | 1967-01-13 | 1968-07-10 | 2-Naphthylessigsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (2) | DE1668654B2 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3025448A1 (de) * | 1979-07-06 | 1981-01-15 | Syntex Corp | Verfahren zum abtrennen von d-2- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure, deren salze mit n-r-d-glucamin und entsprechende arzneimittel |
-
1968
- 1968-01-08 DE DE1968S0113638 patent/DE1668654B2/de active Granted
- 1968-07-10 DE DE19681768886 patent/DE1768886A1/de active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3025448A1 (de) * | 1979-07-06 | 1981-01-15 | Syntex Corp | Verfahren zum abtrennen von d-2- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure, deren salze mit n-r-d-glucamin und entsprechende arzneimittel |
| DE3051036C2 (de) * | 1979-07-06 | 1988-03-31 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd., Hamilton, Bm |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1768886A1 (de) | 1972-01-13 |
| DE1668654A1 (de) | 1971-04-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |