DE1668079B2

DE1668079B2 - Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

(D

in der X 1 oder 2 Wasserstoffatome oder die Gruppierungen

OH

Cl

Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Methyl-, Äthyl-, Nitril-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, R₁ einen gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten Alkylrest und R₂ Wasserstoff, «- oder /9-ständiges Methyl, Äthyl, niederes Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder eine, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylengruppe bedeutet, wobei in 1,2-, 6,7-, 9,11- und/oder 11,12-Stellung zusätzlich Doppelbindungen oder Oxidogruppen vorhanden sein können.

2. Verfahren zur Herstellung von Steroid-17«, 21-orthocarbonaten der allgemeinen Formel

CH₂-O

OR₃

in der X I oder 2
Gruppierungen

OH

Π)

Wasserstoffa'.ome oder die

Cl

(H)

in der X, Y, Z und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Orthocarbonat der allgemeinen Formel III

C(OR₁), (III)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart saurer Katalysatoren umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine Doppelbindung in 1,2- und/oder 6,7-Stellung durch Dehydrierung einfühn.

Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Methyl-, Äthyl-, Nitril-, Formyl- oder Hydroxymethylgruppe, R₁

Es ist bereits bekannt, daß man nach A r b u s ο w et al. (Doklady Adad. S.S.S.R. 68, [1949], S. 515] höhergliedrige Tetraalkylorthocarbonate (= Ortho-

ester der anorganischen Kohlensäure) durch Umesterung von niedriggliedrigen Tetraalkylorthocarbonaten (z. B. Tetramethyl- und Tetraäthylorthocarbonat) mit den entsprechenden höhergliedngen Alkoholen (mit Kettenlängen von 6-C-Atomen aufwärts) erhält. Umesterungen von Tetraalkyl-orthocarbonater mit Hydroxylgruppen von Steroiden sind bisher nocr nicht beschrieben worden.

Gegenstand vorliegender Patentanmeldungen sine Dialkylorthocarbonate von 17n,21-Dihydroxystero iden und ein Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß der Patentansprüchen.

Es war im Hinblick auf die obengenannte Literatur stelle überraschend, daß nur zwei der vier gleich wertigen Alkoxygruppen der eingesetzten Ortho carbonate streng selektiv, zudem noch unter Ring bildung, mit den ungleichwertigen Hydroxylgruppe! in 21- (primäre Alkoholgruppe) und 17u-Stclluti| (tertiäre Alkoholgruppe) im Sinne einer Umesterung reagieren würden.

Man hätte vielmehr annehmen können, daß aus schließlich die gegenüber der tertiären 17«-Hydroxyl gruppe wesentlich reaktionsfähigere primäre 21-Hy droxylgruppe der Steroidkomponente unter Bildun

eines analogen Tetrameren der allgemeinen Formel

CH,-O—

OH

mit den vier gleichwertigen Alkoxygruppen der Orthocarbonate umestert.

Sehr überraschend ist auch der sehr glatte Verlauf der Umesterung der Orthocarbonate mit 17a,21-Dihydroxy-steroiden, die in 16a-Stellung einen iäumlich großen Rest, wie z. B. die Methylgruppe, tragen. Obgleich z. B. die 16a-Methylgruppe in starke sterische Wechselwirkung mit der 17a-HydroxyIgruppe tritt, erhält man die entsprechenden 17a,21-Orthocarbonate der 16a-Methylsteroide unter den gleichen milden Reaktionsbdingungen und mit den gleichen ausgezeichneten Ausbeuten (bis 90—100% d. Th.) wie die Verfahrensprodukte ohne entsprechenden Rest in 16«-Position.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft, wenn beispielsweise Hydrocortison verwendet wird, nach folgendem Reaktionsschema:

OH

+ C(OR₁ )₄

CH,-O

A/

Die Herstellung der als Ausgangssubstanz benötigten 17(/,2!-Dihydroxy-20-oxosteroide der Pregnan-Reihe erfolgt nach allgemein bekannten Verfahren. Als solche kommen beispielsweise in Betracht:

Cortison,

Hydrocortison,

Reichsteins Substanz S,

Prednison,

Prednisolon,

6«-Methylprednisolon,

16«- oder 16/f-Methy!prednisolon,

9«-Fluor- oder 9<x-Chlor- oder 9«-Bromprcdnisolon,

16-Methylenprednisolon,

6«-9«-Difluorprednisolon,

6u-Methyl-9a-fluor-preiinisolon,
6a-Fluor- oder Chloφrednisolon,
9a-Fluor-1 oa-methylprednisolon,
9a-Fluor-16/i-methylprednisolon,
9a-Fluor-16-methylenprednisolon,
6a-Fluor-1 oa-methyl-prednisolon,
6a-Fluor-16/?-methyl-prednisolon,
6a-Fluor-16-methylen-prednisolon,
6«,9a-Difluor-1 oa-methyl-prednisolon,
ι ο 6a,9a-Difluor-16^-methyl-prednisolon,
6a,9a-Difluor-16-methylenprednisolon,
9«-Fluor-6«,16«-dimethylprednisolon,
9a,16a-Difluor-prednisolon,
6a,9a,16a-Trifluor-prednisolon,
,₅ 17a,21-Dihydroxy-^l^4ß)-⁹⁽ⁿⁱ-pregnadien-dion-

(3,20)-17a,21 -Dihydroxy-9^-11 /i-oxido-. l*-pregnen-dion-(3,20),

17a,21-Dihydroxy-9ii,l l/i-dichlor- i'^-pregnadien-dion-(3,20),
17a,21 -Dihydroxy-, I⁴"^{5 K6f7)}-pregnadiendion-

(3,20).

Als Tetraalkylorthocarbonate kommen beispielsweise zur Anwendung: Tetramethyi-, Tetraäthyl-Tetrapropyl-, Tetrabutyl-, Tetrapentyl-, Tetrahexyl-Tetraheptyl-, Tetraoctyl-, Tetranonyl-, Tetradecylorthocarbonat, Tetraallyl- oder Tetrapropargylorthocarbonat, wobei die zugrunde liegenden Alkohole primär, sekundär oder tertiär sein können.

Die Herstellung der Tetraalkylorthocarbonate kann nach

l)Tieckelmannet al., J. Org. Chem. 13 (1948). 266;

2)C ο η ο 11 y et al., J. Chem. Soc. (1937), 828 oder nach 3) A r b u s ο w et. al, Doklay Adad. S.S.S.R. 68, (1949), 515 erfolgen.

Die längerkettigen oder die ungesättigten Orthocarbonate werden vorteilhaft durch Umesterung von Tetramethyl-, Tetraäthyl- oder Tetrapropylorthocarbonaten mit den entsprechenden Alkoholen nach der unter 3) genannten Literaturstelle bzw. deren Modifikation hergestellt.

Als saure Katalysatoren kommen für die Umsetzung vor allem anorganische oder organische Säuren bzw. wie beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, ChlorwasserstofTsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder Oxalsäure zur Anwendung. Es können auch sauerreagierende Substanzen wie Pyridinhydrochlorid, Phosphoroxychlorid, Bortrifluoridätherat verwendet werden.

Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe wie η-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, tertiäre Säureamide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Schwefelkohlenstoff oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Man kann jedoch die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel durchführen.

Zur Durchführung des Verfahrens suspendiert oder löst man die 17n,21-Dihydroxy-30-oxo-steroidverbinijung in einem der oben angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lofts sungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, setzt 1—100 Moläquivalente, vorzugsweise 2—10 Moläquivalente, des Tetraalkylorthocarbonats sowie vorzugsweise 0,001

bis 1 Moläquivalent einer anorganischen oder organischen oder gemischten Säure hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen zwischen — 60⁰C und den Siedetemperaturen der λ er wendeten Lösungsmittel bzw. denen der Orthocarbonate, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 50⁰C gerührt oder stehengelassen. Die Reaktionszeiten s.Ind verschieden, im allgemeinen liegen sie zwischen 3 Minuten und 20 Stunden. Die Umesterung bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 50° C verläuft im allgemeinen so schnell, daß sich bereits nach 10 Sekunden ein beträchtlicher Teil des Ha^l-Orthocarbonats gebildet hat. Nach vollendeter Reaktion kann man aber das Reaktionsgemisch noch beliebig lange sich selbst überlassen (z. B. bis 6 Wochen), ohne daß dabei die Reaktionsprodukte eine nennenswerte weitergehende chemische Veränderung erfahren. So werden selbst bei längeren Verweilzeiten unter den angegebenen Reaktionsbedingungen weder eine Dehydratisierung einer 11-Hydroxygruppe bei 11-Hydroxysteroiden noch eine 3-Enolätherbildung bei Verwendung von 3-Keto-. I*-steroiden beobachtet.

Falls erwünscht, kann man die während der Umesterung entstandenen Alkohole auch laufend aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation herausdestillieren, wobei auch gleichzeitig eines der angegebenen Lösungsmittel als Wasser-Schleppmittel benutzt werden kann.

Zur Isollierung der Verfahrensprodukte gießt man das Reaktionsgemisch, soweit man in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln arbeitet, in Wasser ein, das zur Neutralisiening der benutzten Säure eine überschüssige Base, z. B. Hydrogencarbonat oder Pyridin, enthält. Dabei fallen in der Regel die Verfahrensprodukte in bereits sehr reiner Form kristallin aus. ölig verbleibende Reaktionsproukte können durch allgemein bekannte Extraktionsverfahren in reiner Form isoliert werden. Die weitere Reinigung erfolgt durch übliches Umkristallisieren. Namentlich wenn die Reaktionen bei Temperaturen von über 50⁰C durchgerührt werden und als Folge davon Bildung von nicht gewünschten Nebenprodukten erfolgt, sowie Färbungen auftreten, können die Verfahrensprodukte auch nachträglich durch Chromatographie in reiner Form gewonnen werden. Bei Verwendung von in Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln isoliert man die Verfahrensprodukte vorzugsweise dadurch, daß man die Lösungsmittel nah der Neutralisation der Säure abdestilliert und den Rückstand wie üblich umkristallisiert oder chromatography«. Die Ausbeulen betragen je nach Wahl der Reaktionsbedingungen 20—100% d. Th., bei Reaktionstemperaturen zwischen 0°C und 5O⁰C erhält man meist zwischen 70% und 100% d. Th.

Die so erhaltenen Verfahrensprodukte kennen, falls gewünscht, anschließend in üblicher Weise dehydriert werden, um eine 1,2 und/oder 6,7-Doppelbindung einzuführen. So dehydriert man nach bekannten Verfahren beispielsweise mit Selendioxyd oder Chinonen.

Die Verfahrensprodukle besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sich die vom Cortison bzw. Colisol hergeleiteten Derivate, vor allem, wenn diese geeignete Subslitucnten tragen, die die günstigen pharmakologischcn Eigenschaften noch steigern, durch eine überraschend hohe und protrahiertc entzündungshemmende Wirkung, besonders bei lokaler Applikation aus. So besitzt z. B. das ou^a-Difluor-lö-methyl-prednisolon- 17«,2I -diäthylorthocarbonat im Granuloma-Pouch-Test an weiblichen Ratten eine merkliche stärkere lokale entzündungshemmende Wirkung als das diesem Grundkörper entsprechende 6«,9«-Difluor-l ou-methylprednisolon-16«,17«-acetonid. Die stark entzündungshemmend wirkenden Verfahrensprodukte können daher in der Humantherapie z. B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen verschiedenster Genese in

ίο Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden, sowie z. B. bei topischer Anwendung in Form von Kristallsuspensionen — z. B. bei intraartikulärer Injektion — appliziert werden.
Weiterhin zeigen einige Verfahrensproduktc. besonders 11-Desoxy-derivate, z. B. solche, die sich von Reichsteins Substanz S herleiten, diuretische und gestagene Wirkungen.

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verfahrensprodukle finden auch als Zwischenprodukte für

weitere chemisch abgewandelte Corticoidc mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften Verwendung. Die Verfahrensprodukte, die eine durch eine Orthocarbonatstruktur blockierte 17«,21-Dihydroxygruppe aufweisen, zeigen gegenüber ihren Ausgangsvcrbindüngen mit freier 17u,21-Dihydroxygruppierung eine um ein Vielfaches bessere Löslichkeit in mit Wasser nur wenig oder praktisch überhaupt nicht löslichen organischen hydrophoben Lösungsmitteln wie beispielsweise Äthern (z. B. Tetrahydrofuran, Isopropyl-

äther, Isobutyläther, Äthyläther) Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, n-Hexan), Carbonsäureestern (z. B. Essigsäureäthylester, Triäthylorthoameisensäureester) sowie in Sesamol. Sie können deshalb in chemische Reaktionen eingesetzt werden, die besonders vorteilhaft in solchen Lösungsmitteln ablaufen, z. B. metallorganische Umsetzungen, wobei als zusätzlicher Vorteil noch die gute Resistenz der 17«,21-Dialkylorthocarbonate gegenüber alkalischen Reagenzien zugute kommt. Durch übliche Solvolyse mit sauren Katalysatoren kann, falls erwünscht, dann die ursprünglich freie 17«,21-Dihydroxy-slruktur in fast quantitativer Ausbeute regeneriert werden.

Beschreibung der Versuche

In den nachstehenden Beispielen wurden die IR-Snektren, wenn nicht anders angegeben, in KBr aufgenommen. Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Schmelzbank untersucht und sind unkorrigiert. 50

Beispiel 1
Prednisolon-na^l-diäthyl-orthocarbonat

a) 1 g Prednisolon werden in 40 ml absol. Tetrahydrofuran gelöst und nacheinander mit 1 ml Tetraäthylorthocarbonat sowie 75 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man läßt das Gemisch 16 Stunden bei 2O⁰C stehen, fügt danach zur Neutralisation der Säure einige Tropfen Pyridin zu und destilliert danach das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das hinterbliebene helle Öl kristallisiert nach dem Verreiben mit Äther durch. Man erhält 740 mg kristallines Prednisolon-17«,21-diäthylorthocarbonal vom Schmp. 200-202° C.

Charakt. IR-Banden: 3420 (breit), 3340 (Schulter), 1725, 1650, 1605, 1595, 1025ατΓ'.

b) Man setzt die gleichen Mengen Ausgangsstoff ein, verwendet jedoch 40 ml absol. Dioxan anstelle von

2.S

Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Nach 13 Stunden Stehen bei 20° C gießt man das Reaktionsgemisch auf 200 ml Wasser, das zur Neutralisation der Säure überschüssiges Natriumhydrogencarbonat enthält, wobei nach einiger Zeit ein weißer kristalliner Niederschlag ausfallt. Man erhält 970 mg weißes Prednisolon-! 7«,-21-diäthylorthocarbonat vom Schmp. 200—202⁰C.

Charakt. IR-Banden: wie unter a).

c) Anstelle von Dioxan als Lösungsmittel wird eine entsprechende Menge absol. Dimethylformamid oder absol. Dimethylsulfoxyd verwendet. Nach Weiterbehandlung wie unter b) erhält man das gleiche Reaktionsprodukt.

Beispiel 2
Prednisolon- 17u,21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat

Zu einer Lösung von 1 g Prednisolon in 40 ml absol. Dioxan gibt man 1,5 ml Tetra-n-propylorthocarbonat und 75 mg p-Toluolsulfonsäure. Nach 16 Stunden Stehen bei 20⁰C gießt man auf Wasser Natriumhydrogencarbonat, wobei zunächst ein klares öl ausfällt, das nach längerem Stehen durchkristallisiert. (Ausbeute: 985 mg). Nach dem Umkristallisieren aus Äther zeigt das erhaltene Prednisolon-17«,21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat einen Schmp. von 158—159° C.

Charakt. IR-Bandcn: 3420-3460(breit), 1725. 1650, 1610. 1595. 1195. 1100-1120. 1025—1035cm"¹.

3°

Beispiel 3
Prednisolon-17«, 21-dimethyI-orthocarbonat

400 mg Prednisolon in 16 ml absol. Dioxan werden mit 0,3 ml Tetramethylorthocarbonat sowie 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 16 Stunden bei 20 C gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser/ Namumbicarbonat, wobei solbrt ein weißer kristalliner Niederschlag ausfällt. Man erhält 335 mg Prednisolon-17«,21-dimethyl-orthocarbonat vom Schmp.: 194—195'^JC.

Charakt. IR-Banden: 3495, 3440 (Schulter), 1720. 1655. 1615. 1200. 1120—1135, 1030 cm"¹.

45 Beispiel 4

Cortison-17«.21-diäthyl-orthocarbonat

a) Eine Lösung von 3 g Cortison in 120 ml absol. Dioxan wird mit 2,5 g Tetraäthylorthocarbonat sowie 225 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei 20'C gießt man das Gemisch auf 600 ml Wasser/Natriumbicarbonat und setzt etwa 20 ml Äthanol zu, wobei sofort ein weißes Kristallisat ausfällt. Man erhält 2,82 g Cortison-na^l-diäthyl-orthocarbonat vom Schmp. 187—188°C. Nach Umkristallisieren aus Äther Schmp. 188—189° C.

Charakt. IR-Banden: 1730, 1695. 1650, 1610. 1200. 1120, 1020—1030cm"¹ (kein OH).

b) Bei gleichem Versuch, jedoch nur 3 Minuten Stehen, werden aus 500 mg Cortison 610 mg des Cortison - diäthyl - orthocarbonats erhalten. Schmp. 188—189° C.

c) und d) Wenn statt 225 mg p-Toluolsulfonsäure D,2 ml konz. Schwefelsäure bzw. 0.5 g Pyridinhydrochlorid als saure Katalysatoren eingesetzt werden. :rhält man das gleiche Reaktionsprodukt.

Beispiel 5

Prcdnison-17«,21 -bis-(n-propyl)-orthocarbonat

Eine Lösung von 200 mg Prednisolon in 8 ml abs. Dioxan wird mit 0,5 ml Tetra-n-propylorthocarbonat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 20⁰C gießt man das Gemisch auf Wasser/Natriumhydrogencarbonat, wobei ein helles öl ausfällt. Dieses wird in Methylenchlorid gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das hinterbliebene öl (206 mg) kristallisiert nach dem Verreiben mit η-Hexan durch. Man erhält 164 mg Prednison-17u,-21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat vom Schmp. 117— 118°C.

(Charakt. IR-Banden (öl spektr.): 1725, 1700, 1660, 1620, 1600, 1200, 1110, 1030—1050 cm""¹, (kein OH).

Beispiel 6
Cortison-17«,21 -bis-(n-propy l)-orthocarbonat

Eine Lösung von 400 mg Cortison in 15 ml abs. Dioxan wird mit 0,6 ml Tetra-n-propylorthocarbonat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach einstündigem Stehen bei 20⁰C gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser/Natriumhydrogencarbonat, wobei ein öl ausfällt, das nach einiger Zeit durchkristallisiert. Man erhält 464 mg Cortison-17«,21-fois-(n-propyl)-orthocarbonat vom Schmp.: 116—117⁰C.

Charakt. IR-Banden: 1730, 1695, 1655, 1610, 1190, 1125, 1040 cm'¹.

Beispiel 7
Cortison-17u,21 -bis-in-butylj-orthocarbonat)

Eine Lösung von 500 mg Cortison in 20 ml abs. Dioxan wird mit 0,9 ml Tetra-n-butylorthocarbonat und 40 mg p-Toiuolsulfonsäure versetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei 20" C gießt man das Gemisch auf Wasser/Natriumhydrogencarbonat, wobei zunächst ein öl ausfällt, das nach einiger Zeit durchkristallisiert. Man erhält 568 mg Cortison- 17α,21 -bis-(n-butyl)-orthocarbonat, das nach dem Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan einen Schmp. von 126°C zeigt.

Charakt. IR-Banden: 1730. 1700. 1660. 1610. 1190, 1120, 1040—1050 cm"¹.

Beispiel 8
Prednisolon-17r_t,21-bis-(n-butyl)-orthocarbonat

Eine Lösung von 500 mg Prednisolon in 20 ml abs. Dioxan werden mit 0,9 ml Tetra-n-butylorthocarbonat und 40 mg p-Tolulsulfonsäure versetzt. Nach 16 Stunden Stehen bei 20° C gießt man das Gemisch auf Wasser/Natriumhydrogencarbonat, wobei zunächst ein öl ausfällt, das bald durchkristallisiert. Man erhält 507 mg Prednisolon-no^l-bis-in-butyO-orthocarbonat, das nach dem Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan einen Schmp. von 140—14FC zeigt.

Charakt. IR-Banden: 3530, 3430 (Schulter), 1725, 1655,1610,1200,1105—1130,1020—1040 cm"¹.

Beispiel 9
Prednisolon-l 7a,21 -bis-(n-propyl)-orthocarbonat

a) Eine Lösung von 500 mg Prednisolon in 40 ml abs. Dioxan wird mit 0,75 ml Tetra-n-propylorthocarbonat und 40 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt.

609538/411

Innerhalb 30 Min. werden etwa 20 ml Dioxan langsam abdestilliert, um den während der Reaktion entstehenden Propylalkohol aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Danach gießt man die restliche Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf 20⁰C auf Wasser/ Natriumhydrogencarbonat, wobei zunächst ein öl ausfällt, das langsam durchkristallisiert. Nach üblicher Isolierung und Umkristallisieren aus Äther erhält man Prednisolon-17«,21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat mit den unter Beispiel 2 angegebenen Daten, b) Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man das Reaktionsgemisch ohne Destillieren lediglich 10 Minuten am Rückfluß kocht und anschließend auf Wasser/Pyridin gießt.

Beispiel IO

a.) Eine Lösung von 200 mg ou-Methyl-^i-fluorprednisolon in 10 ml abs. Dioxan wird mit 0,4 ml Tetraäthylorthocarbonat sowie 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 30 Min. Stehen bei 20⁰C gießt man das Gemisch auf Wasser/Natriumhydrogencarbonat, wobei sofort ein weißes Kristallisat ausfällt. Nach dem Abfiltrieren wird das Kristallisat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 212 mg 6«-Methyl-^i-fluor-prednisolon-n^l-diäthylorthocarbonat als feine weiße Kristalle vom Schmp. !96—197° C.

Charakt. IR-Banden: 3560 (spitz), 3430 (breit), 1720, 1655, 1605—1620, 1195, 1120, 1030Cm"¹.

b) 375 mg 6a-Methyl-9(i-fluo;-prednisolon werden in 2 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit 1,5 ml Tetraäthylorthocarbonat sowie 1,5 mgp-ToluolsuIfonsäure versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang auf 120— 130° C, wobei man den gebildeten Äthylalkohol abdestilliert. Danach setzt man zur hellbraunen Reaktionslösunj» einige Tropfen Pyridin zu und destilliert im Hochvalcuuni die Lösungsmittel ab. Es hinterbleibt ein braunes öl, das an Aluminiumoxyd, W ο e 1 m, neutral, Akt. St. II (Säule: h = 8, 0 = 2 cm), chromatographiert wird. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid auf das Aluminiumoxyd aufgezogen, dann wird zunächst mit Benzol (3 Fraktionen zu je 100 ml = Fr. 1—3) und anschließend mit Methylenchlorid (15 Fraktionen zu je 100 ml = Fr. 4—18) eluiert. Die Fraktionen 3—8 werden vereinigt und liefern nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel und Kristallisieren aus Methylenchlorid/Äther das unter a) beschriebene Reaktionsprodukt.

Beispiel Π
Dexamethason-17«,21-dimethyl-orthocarbonat

Eine Lösung von 300 mg Dexamethanon in 12 ml abs. Dioxan wird mit 0,25 ml Tetramethyl-orthocarbonat und 23 mg p-Tcluolsulfonsäure versetzt Nach 16 Std. Stehen bei 20⁰C gießt man das Gemisch auf Wasser/Natriumbicarbonat, wobei nach einiger Zeit das zunächst ausgefallene öl durchkristallisiert. Man erhält 260 mg Dexamethason- 17n,21-dimethylorthocarbonat

(Charakt. IR-Banden: 3420, 1720, 1650, 1610, 1200 1160, 1110, 1030 cm-').

Schmp. 208—210⁰C (aus Äther).

Beispiel 12
Dexamethason-17o,21 -diäthyl-orthocarbonat

a) In der in Beispiel 11 beschriebenen Weise werden 400 mg Dexamethason in 20 ml abs. Dioxan, 1 ml Tetraäthylorthocarbonat und 25 mg p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 376 mg Dexamethason -17«,21 - diäthylorthocarbonat vom Schmp. 248°C.

Charakt. IR-Banden: 3430, 1725, 1655, 1610, 1200, 1130, 1020 cm"-'.

b) Analog a) werden 400 mg Dexamethason umgesetzt. Nach Zugabe der Säure wird aber bereits nach 3 Min. Stehen bei 20°Cauf Wasser/Natriumbicarbonat

ίο gegossen, wobei nach üblicher Isolierung das unter a) erhaltene Reaktionsprodukt erhalten wird (Ausbeute 445 mg).

Beispiel 13

Dexamethason-17(i,21-bis-(n-propyl)-orthocarbonat

Eine Lösung von 400 mg Dexamethason in 20 ml abs. Dioxan wird mit 1,25 ml Tetra-n-propyl-orthocarbonat und 25 mg p-ToluoIsulfonsäure versetzt und 4'/₂ Stunden bei 20⁰C belassen. Anschließend gießt man auf Wasser/Natriumbicarbonat, wobei ein helles öl ausfällt, das nach 20 Std. Stehen viskos wird. Man nimmt das öl in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen mit Wasser destilliert man das Lösungsmittel ab. Aus dem hinterbliebenen öl werden mit Äther/n-Hexan 395 mg kristallisiertes Dexamethason-17«,21-bis-(n-propyl)"Orthocarbonat vom Schmp. 150° (Sintern) erhalten.

Charakt. IR-Banden (als öl gemessen): 3440, 1725, 1655, 1610, 1195, 1110, 1035Cm'¹.

Beispiel 14

6«,9«-Difluor-1 ou-methyl-prednisolon-1 7«,2 1 -diäthyl-orthocarbonat

Eine Lösung von 300 mg 6i/,9«-Difiuor-16«-methylprednisolon in 15 ml abs. Dioxan wird mit 0,75 ml

Tetraäthylorthocarbonat und 20 mg p-ToIuolsulfonsäure versetzt. Nach 3 Std. Stehen bei 20⁰C gießt man den Ansatz auf Wasser/Natriumbicarbonat, wobei sogleich ein weißer kristalliner Niederschlag ausfällt. Man erhält 325 mg 6«,9a-Difluor-16«-methyl-predni-

solon-17a,21 -diäthyl-orthocarbonat vom Schmp. 265—266⁰C.

Charakt. IR-Banden: 3340—3440(breit), 1725,1660, 1610, 1200, 1125, 1020—1040 cm'¹.

B e i s ρ i e 1 15

Je 100 mg 6a,9a-Difluor-16α-methyl-prednisolon werden in je 15 ml abs. Dioxan gelöst, mit je 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschließend

a) mit 0,15 ml Tetramethylorthocarbonat

b) mit 0,2 ml Tetra-n-propyl-orthocarbonat

c) mit 0,25 ml Tetra-n-butyl-orthocarbonat
versetzt. Man läßt die drei Reaktionsgemische 3 Std.

bei 20⁰C Stehen und gießt sie anschließend auf

Wasser/Natnumbicarbonat, wobei in den Fällen a) und b) bald Kristalle ausfallen, die abfiltriert und, wie bei Beispiel 14 beschrieben, weiterbehandelt werden.

Man erhält bei a) 6u,9a-Difluor-16a-methyl-predni-

solon-17(t,21-dimethyl-orthocarbonat vom Schmp.

272—274°C.

Charakt. IR-Banden: 3470, 1725, 1660, 1620, 1205, 1170, 1120, 1050, 1020Cm"'.

Man erhält bei b) 6(i,9a-Difluor-16((-mcthyl-prcdnisolon - 17-<,21 - bis - (n - propyl) - orthocarbonat vom Schmp. 254- 256'¹C.

Charakt. IR-Banden: 3490, 1730, 1660, 1625, 1195, 1120, 1045 cm-'.

Das bei c) erhaltene ölige Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 13 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 6«,9i/-Difiuor-16i/- methyl -prednisolon-17«, 21-bis-(n-butyl)-orthocarbonat.

Charakt. IR-Banden (als öl gemessen): 3470,1725, 1660. 1620, 1250, 1190, 1130, 1050, 1015 cm-'.

Beispiel 16

l⁴-Pregncn-3,20-dion-I7,₁,21-bis-(n-butyl)-orthocarbonal

200 mg Reichsleins Substanz S (= 17«,21-Dihydroxyl⁴-pregnen-3,20-dion) werden in 10 ml abs. Benzol suspendiert und unter Zusatz von 10 ml abs. Dioxan in Lösung gebracht. Nach dem Versetzen mit 0,5 ml Tetra-n-butyl-orthocarbonat und 13 mg p-Toluolsulfonsäure läßt man das Gemisch über Nacht (= 16 Std.) bei 20⁰C stehen. Danach setzt man einige Tropfen Pyridin zu und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand nimmt man in Methylcnchlorid auf, wäscht mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Äther. Man erhält 210 mg ,I⁴-Pregnen-S. 3,20-d'on-17f/,21-bis-(n-butyl)-orthocarbonat vom Schmp.: 130⁰C.

Charakt. IR-Banden: 1725, 1670, 1610, 1190, 1230 (mehrere Banden), 1105, 1030Cm"¹.

ίο B e i s ρ i c I 17

17(/,21 -Bis-in-propylJ-orthocarbonal
von Reichsteins Substanz S

Eine Lösung von 1 g Reichsteins Substanz S in 40 ml abs. Dioxan wird mit 1,3 ml Tetra-n-propylorthocarbonat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 5 Std. Stehen bei 20"C gießt man das Gemisch auf Wasser/Nalriumbicarbonat, wobei nach einiger Zeit ein kristalliner Niederschlag anfällt. (1,22 g). Nach dem Umkristallisieren aus Äther/ n-Hcxan erhält man das lVfz^i-Bis-n-propyl-orlhocarbonat von Reichsteins Substanz S mit dem Schmp. 134—136° C.

Charakt. IR-Spektrum: 1725, 1670, 1610, 1190— 1230 (mehrere Banden), 1105, 1030 cm"¹.

Claims

Patentansprüche:

1. Steroid-Ha^l-onhocarbonate der allgemeinen Formel 1

OR₁

einen gesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten Alkylrest und R₂ Wasserstoff, «- oder /5-ständiges Methyl, Äthyl, niederes Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, oder eine, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylengruppe bedeutet, wobei in 1,2-, 6,7-, 9,11- und/oder 11,12-Stellung zusätzlich Doppelbindungen oder Oxidogruppen vorhanden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man 17«,21-Dihydroxy-20-oxo-steroide der allgemeinen Formel Il