DE1643054A1 - New 7-methyl steroids - Google Patents
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Description
Neue 7-Methylsteroide Die Erfindung betrifft neue 7-Methylsteroide der Pregnan- und Androstanreihe der allgemeinen Formel 1 Z Wasserstoff oder Sauerstoff oder die Gruppierung HOH R1 Wasserstoff oder einen Säurerest, R2 Wasserstoff oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, R3 Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte, vorzugsweise veresterte, Hydroxylgruppe und eine gesättigte oder ungesättigte Eohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten, und die 7-methylgruppe #-ständig ist, wenn eine gesättigte Kohlans-toff-Kohlenstoffbindung darstellt.New 7-methyl steroids The invention relates to new 7-methyl steroids of the pregnane and androstane series of the general formula 1 Z is hydrogen or oxygen or the grouping HOH, R1 is hydrogen or an acid radical, R2 is hydrogen or a lower saturated or unsaturated alkyl radical, R3 is hydrogen or a free or functionally modified, preferably esterified, hydroxyl group and mean a saturated or unsaturated carbon-carbon bond, and the 7-methyl group is # position, if represents a saturated carbon bond.
Als Säurereste kommen Reste infrage, die sich von Säuren ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aroinatisch-aliphatische und heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Dichloressigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenyle ssigäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Sohwefel-und der Phosphorsäure.Possible acid residues are residues that are derived from acids, which are usually used for esterifications in steroid chemistry. Preferred Acids are organic carboxylic acids with up to 15 carbon atoms, in particular lower and middle aliphatic carboxylic acids. Furthermore, the acids can also unsaturated, branched, polybasic or in the usual way, e.g. B. by hydroxyl, Amino groups or halogen atoms. Cycloaliphatic, aromatic, mixed aroinatic-aliphatic and heterocyclic acids, which also can be substituted in the usual way. Preferred acids are, for example called: acetic acid, propionic acid, caproic acid, enanthic acid, undecylic acid, oleic acid, Trimethyl acetic acid, dichloroacetic acid, cyclopentylpropionic acid, phenylpropionic acid, Phenyl acetic acid, phenoxyacetic acid, dialkylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, Succinic acid, benzoic acid and others. For the production of water-soluble preparations In particular, esters of inorganic acids come into consideration, such as those of sulfuric acid and of phosphoric acid.
Als gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste R2 kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- und Vinylrest in Betracht.Particularly suitable saturated or unsaturated lower alkyl radicals R2 are the methyl, ethyl, ethynyl and vinyl radicals.
Die 7-Methylsteroide der allgemeinen Formel I besitzen selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Androstanreihe zeichnen sich beispielsweise durch eine starke Iiemmwirkung auf die Hypophyse aus und sind damit insbesondere zur Behandlung klimakterischer Bewhwerden geeignet. Besonders interessant ist auch die überraschend starke gestagene Wirksamkeit der neuen Pregnanderivate, die in in ihrer Wirksamkeit bekannte Gestagen übertreffen. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel des 4-Chlor-17-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3, 20-dions (I) und des 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-la2a-methylen-4, 6-pregnadien-3,20-dions (II) im Vergleich mit den bekannten Gestagenen III bis V. Die Versuchsergebnisse wurden im bekannten Clauberg-Test nach oraler Applikation an infantilen Kaninchen ermittelt. In der Tabelle wird die zur Erzielung eines positiven Effekts nötige Mindestmenge (Schwellendosis) angegeben.The 7-methyl steroids of the general formula I are valuable in themselves therapeutic properties or are intermediates for manufacture therapeutic effective substances. Draw the compounds of the androstane series according to the invention for example, through a strong inhibiting effect on the pituitary gland are therefore particularly suitable for the treatment of menopausal diseases. Particularly The surprisingly strong gestagenic effectiveness of the new pregnane derivatives is also interesting, which excel in progestin known in their effectiveness. The following table shows the superiority of the compounds according to the invention using the example of 4-chloro-17-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3, 20-dione (I) and des 4-chloro-17-acetoxy-7-methyl-la2a-methylene-4, 6-pregnadiene-3,20-dione (II) in comparison with the known gestagens III to V. The test results were obtained in the well-known Clauberg test after oral administration determined on infantile rabbits. The table shows how to achieve a positive Minimum amount (threshold dose) required for the effect.
Tabelle lfd. Substanz Schwellen-Nr. dosis (Y) I 4-Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1#035,2α-methylen- 3 4-pregnen-3,20-dion II 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-1α,2α-methylen- 3 4,6-pregnadien-3,20-dion III 17-Acetoxy-6α-methyl-1-pregnen-3,20-dion 100 Iv 6-Chlor-17-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion 30 V 17#-Hydroxy-17α-äthinyl-4-östren-3-on 130 Zur praktischen Anwendung, beispielsweise zur Gestagentherapie, werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galemsien Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet und in die üblichen Applikationsformen, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen usw. überführt. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1 und 100 mg Wirkstoff täglich verabfolgen. Table running substance threshold no. dose (Y) I 4-chloro-17-acetoxy-7 # -methyl-1 # 035,2α-methylene- 3 4-pregnen-3,20-dione II 4-chloro-17-acetoxy-7-methyl-1α, 2α-methylene 3 4,6-pregnadiene-3,20-dione III 17-acetoxy-6α-methyl-1-pregnen-3,20-dione 100 Iv 6-chloro-17-acetoxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione 30 V 17 # -hydroxy-17α-ethinyl-4-estren-3-one 130 For practical use, for example for gestagen therapy, the invention Active ingredients processed with the usual carriers in galemsien pharmacy and in the usual application forms, e.g. tablets, coated tablets, capsules, injection solutions etc. convicted. The dosage is based on Severity of Illness. In general, between 1 and 100 mg of active ingredient is used daily administer.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und Z Wasserstoff oder Sauerstoff darstellt, eine Halogenwasserstoffsäure HX mit X in der Bedeutung Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod einwirken lä#t, aus der erhaltenen 7ß-Halomethylverbindung das Halogen reduktiv entfernt und gewünschtenfalls anschließend veresterte Hydroxygruppen verseift oder den Bismethylendioxy-Seitenkettenschutz abspaltet und/ oder freie Hydroxygruppen verestert und gewünschtenfalls in 6,7-Stellung eine Doppelbindung einführt und gewünsch tenfalls eine 11-Ketogruppe, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 3- und 20-Ketogruppen, reduziert.The invention also relates to a process for the preparation of the abovementioned compounds of the general formula I, characterized in that compounds of the general formula II in which Y has the meaning given above and Z is hydrogen or oxygen, a hydrohalic acid HX with X meaning chlorine, bromine or preferably iodine can act, the halogen is removed reductively from the 7β-halomethyl compound obtained and, if desired, then esterified hydroxyl groups are saponified or splits off the bismethylenedioxy side chain protection and / or esterifies free hydroxyl groups and, if desired, introduces a double bond in the 6,7 position and, if desired, reduces an 11-keto group, optionally with intermediate protection of the 3- and 20-keto groups.
Die Einwirkung der Halogenwasserstoffsäure HX auf das la, 2a ; 6ß, 7ß-Dimethylensteroid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man beispielsweise die Säure IR zu dem gelösten Steroid gibt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die sich gegen das Steroid und die Halogenwasserstoffsäure inert verhalten. Inerte Lösungsmittel sind z. B. äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlcrid und Chloroform, und Carbonsäuren, wie Essigsäure und hmeisensäure. Die Halogenwasserstoffsäure Itann auch während der Reaktion aus ihrem Alkalisalz mit einer niederen Carbonsäure, z.B. Ameisensäure, freigesetzt werden. The action of the hydrohalic acid HX on the la, 2a; 6ß, 7ß-Dimethylene steroid is carried out in a manner known per se, for example by the acid gives IR to the dissolved steroid. Solvents that can be used are which are inert towards the steroid and the hydrohalic acid. Inert solvent are z. B. ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane, Hydrocarbons such as hexane and benzene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and carboxylic acids such as acetic acid and formic acid. The hydrohalic acid It can also be made during the reaction of its alkali salt with a lower carboxylic acid, e.g. formic acid.
Die Reaktion verläuft bei Temperaturen von etwa 0 bis 50 °C, vorzugsweise bei 20 - 30 C, mit optimaler Ausbeute. Bei höherer Temperaturen ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. Es ist überraschend, daß nur die 6ß,7ß-Methylengruppe aufgespalten und nicht auch die l,2cr-Methylengruppe angegriffen wird, denn aus der deutschen Patentschrift DBP 1 122 944 ist bekannt, daß der Cyclopropanring im 1α,2α-Methylen-4-en-3-ketosystem unter den gleichen Reaktionsbedingungen in die entsprechende 1α-Halomethylgruppierung umgewandelt wird. Es ist ferner aus der deutschen Pa-tentschrift DBP 1 l5(3 966 bekannt, daß bei der Öffnung des 6α,7α-Epoxyds mit Chlorwasserstoffsäure gleichzeitig der Cyclopropanring in 1,2-Stellung durch Hol-Anlagerung aufgespalten wird. Der erfindungsgemäße Reaktionsablauf war somit nicht vorauszusehen.The reaction proceeds at temperatures from about 0 to 50 ° C., preferably at 20 - 30 C, with optimal yield. At higher temperatures is associated with side effects to be expected. It is surprising that only the 6ß, 7ß-methylene group split and the 1,2cr-methylene group is not also attacked, because from the German patent specification DBP 1 122 944 is known that the cyclopropane ring in the 1α, 2α-methylene-4-en-3-keto system into the corresponding 1α-halomethyl grouping under the same reaction conditions is converted. It is also from the German patent specification DBP 1 15 (3 966 known that when the 6α, 7α-epoxy is opened with hydrochloric acid at the same time, the cyclopropane ring in the 1,2-position is split up by the addition of Hol will. The course of the reaction according to the invention could therefore not be foreseen.
Neben der selektiven Ringöffnung ist auch die Stereospezifität der Reaktion überraschend. Während bei der Einführung der 7-Methylgruppe in das 4,6-Dien-3-keto-System mit Methylmagnesium halogenid jeweils ein Isomerengemisch aus 7a- und 7#-methylverbindung entsteht, wird bei der Einwirkung von Halogenwasserstoffsäure auf die 6ß,7ß-Methylenverbindung nur die 7ßHalomethylkomponente erhalten.In addition to the selective ring opening, the stereospecificity of the Reaction surprising. While the introduction of the 7-methyl group into the 4,6-diene-3-keto system with methyl magnesium halide an isomer mixture of 7a and 7 # methyl compounds is formed when the 6ß, 7ß-methylene compound is exposed to hydrohalic acid only the 7ßhalomethyl component obtained.
Aus den primär erhaltenen 7ß-Halomethylsteroiden wird das Tialogen reduktiv entfernt. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Um eine gleichzeitige Reduktion des la,2a-Methylen ringes und des #4-ungesättigten 3-Ketosystems zu vermeiden, empfiehlt es sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden. Die Reduktion wird daher vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator bei Temperaturen von etwa 10 - 80 °C durchgeführt.The 7β-halomethyl steroids obtained primarily become the tialogen reductively removed. The reduction is carried out in a manner known per se. Around a simultaneous reduction of the la, 2a-methylene ring and the # 4-unsaturated To avoid 3-ketosystems, however, it is advisable to use conditions that are as gentle as possible apply. The reduction is therefore preferably carried out using Raney nickel as the catalyst carried out at temperatures of about 10 - 80 ° C.
Preie Hydroxygruppen bzw. Estergruppen in 17- oder 21-Stellung können nach den bekannten Vorschriften verestert bzw. verseift, und ein Bismethylendioxyseitenkettenschutz kann in üblicher Weise hydrolytisch abgespalten werden.Preie hydroxyl groups or ester groups in the 17- or 21-position can Esterified or saponified according to the known regulations, and a bismethylenedioxy side chain protection can be split off hydrolytically in the usual way.
Die gewünschtenfalls nachträgliche Einführung der #6-Doppelbindung erfolgt nach an sich bekannten Methodlen. Als Dehydrierungsmittel kommen beispielsweise Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-Dicyanbenzochinon in Frage. Die Ä6-Doppelbindirng läßt sich Jedoch unter milderen Bedingungen auch in der Weise einführen, daß man zunächst das 7ß-Methyl-4-en-3-keton in Allylstellung mit N-Bromsuccinimid bromiert und aus der isolierten 6-Bromverbindung mit Lithiumhalogenid und Alkalicarbonat in Dimethylformamid Bromwasserstoff abspaltet.The subsequent introduction of the # 6 double bond, if desired takes place according to methods known per se. Examples of dehydrating agents are Chloranil or 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone are possible. The Ä6 double bond However, under milder conditions, it can also be introduced in such a way that first the 7β-methyl-4-en-3-ketone is brominated in the allyl position with N-bromosuccinimide and from the isolated 6-bromine compound with lithium halide and alkali carbonate splitting off hydrogen bromide in dimethylformamide.
Die sich als Eventualmaßnahme anschließende partielle Reduktion der ll-ständigen Ketogruppe wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, Zweckmäßigerweise wird die Reduktion mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid vorgenommen, weil stärkere Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, auch die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung angreifen. Es empfiehlt sich Jedoch, auch bei der Reduktion mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid von Verbindungen auszugehen, die eine geschützte 20-Ketogruppe enthalten. So ist es z. B. in der Cortisonreihe günstig, die Verbindung mit der durch die Bismethylendioxygruppe geschützten Seitenkette einzusetzen.The subsequent partial reduction in the II-position keto group is carried out in a manner known per se, expediently is the reduction with Lithium tri-tert-butoxy aluminum hydride made because stronger reducing agents, such as lithium aluminum hydride, also die Attack keto groups in the 3- and 20-positions. However, it is also recommended for starting from the reduction with lithium tri-tert-butoxy-aluminum hydride of compounds, which contain a protected 20-keto group. So it is z. B. in the cortisone series favorable, the connection with the side chain protected by the bismethylenedioxy group to use.
Bei Anwendung stärkerer Reduktionsmittel muß zusätzlich auch die 3-Ketognippe, beispielsweise durch Ketalisierung, geschützt oder nach erfolgter Reduktion zurückoxydiert werden.When using stronger reducing agents, the 3-keto lip, for example by ketalization, protected or re-oxidized after reduction will.
Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt: a) 4-Chlor-17-acetoxy-laß2 « ; 6ß, 7ß-dimethylen-4~pregnen~ 3,20-dion 6 g 4-Chlor-17-acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung (hergestellt aus 60 g Nitrosomethylharnstoff, 440 ml Äther und 520 ml 40 %ige Kalilauge) versetzt und 7 Tage in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die als Rückstand verbleibende Bis-pyrazolin-Verbind'ung wird in 240ml Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 12 ml 70 zeiger Perchlorsäure versetzt. Nach der Gasentwicklung wird in die 10-fache Menge Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand an Silicagel chromatogtraphiert.The starting materials given in the examples are as follows prepared: a) 4-chloro-17-acetoxy-laß2 «; 6β, 7β-dimethylene-4 ~ pregnen ~ 3,20-dione 6 g of 4-chloro-17-acetoxy-1,4,6-pregnatrien-3,20-dione are mixed with an essential Diazomethane solution (made from 60 g nitrosomethylurea, 440 ml ether and 520 ml 40% potassium hydroxide solution) and 7 days in a closed vessel at room temperature ditched. The excess solvent is then drawn off in vacuo. The bis-pyrazoline compound remaining as residue is dissolved in 240 ml of acetone and with stirring dropwise with 12 ml of 70% perchloric acid offset. After the evolution of gas, 10 times the amount of ice water is stirred into the precipitated water The precipitate is filtered off, taken up in methylene chloride, washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation to dryness, the residue becomes on Chromatographed silica gel.
Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 1,2 g 4-Chlor-17-acetoxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 278 - 279 00. b) 4-Chlor-1713-acetoxy-la, ,2α; ; 7ß-dimethylen-4-androsten-3-on 1,5 g 4-Chlor-17#-acetoxy-1,4,6-androstatrien-3-on werden mit einer ätherischen Diazomethanlösung (hergestellt aus 15 g Nitrosomethylharnstoff, 110 ml Äther und 80 ml 40 %-iger Kalilauge) versetzt und 7 Tage in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum vorsichtig abgezogen. Die als Rückstand verbleibende Bis-pyrazolin-Verbindung wird in 60 ml Aceton gelöst und unter Rühren-tropfenweise mit 3 ml 70 -iger Perchlorsäure versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird in die 10-fache Menge Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriunsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 350 mg 4-Chlor-17ß-acetoxy-1α,2α;6#, 7ß-dimethylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 181,5 - 182 00, nach Umkristallisien'n aus Isopropyläther steigt der Schmelzpunlct auf 191,5 - 193 00. After recrystallization from ethyl acetate, 1.2 g of 4-chloro-17-acetoxy-1α, 2α; 6 #, 7 # -dimethylene-4-pregnen-3,20-dione are obtained of melting point 278-279 00. b) 4-chloro-1713-acetoxy-la,, 2α; ; 7ß-dimethylene-4-androsten-3-one 1.5 g of 4-chloro-17 # -acetoxy-1,4,6-androstatrien-3-one are mixed with an essential Diazomethane solution (made from 15 g nitrosomethylurea, 110 ml ether and 80 ml of 40% potassium hydroxide solution) and 7 days in a closed vessel Let stand room temperature. Thereafter, the excess solvent in vacuo carefully peeled off. The bis-pyrazoline compound remaining as residue is dissolved in 60 ml of acetone and, with stirring, dropwise with 3 ml of 70% perchloric acid offset. After the evolution of gas has ended, 10 times the amount of ice water is stirred into the deposited precipitate is filtered off, taken up in methylene chloride, with water washed and dried over sodium sulfate. After evaporation to dryness the residue is chromatographed on silica gel. 350 mg of 4-chloro-17ß-acetoxy-1α, 2α; 6 #, 7ß-dimethylene-4-androsten-3-one with a melting point of 181.5-18200, after recrystallization from isopropyl ether the melting point rises to 191.5 - 193 00.
UV : : #272 = 11.800. c) 4-Chlor-17 20; 20, 21-bismethylendioxy-la, ,2α;6#, 7ß-dimethylen 4-pregnen-3,11-dion Zu einer Lösung von 3,2 g 17,20;20,21-Bismethylendioxy-1,4,6-pregnatrien-3,11-dion in 50 ml iimethylformamid wird bei -30°C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 565 mg Chlor in 10,5 ml Propionsäure unter Ruhen langsam zugetropft.UV:: # 272 = 11,800. c) 4-chloro-17-20; 20, 21-bismethylenedioxy-la, , 2α; 6 #, 7β-dimethylene 4-pregnen-3,11-dione To a solution of 3.2 g 17.20; 20,21-bismethylenedioxy-1,4,6-pregnatriene-3,11-dione in 50 ml iimethylformamide is a solution of at -30 ° C within 10 minutes 565 mg of chlorine in 10.5 ml of propionic acid were slowly added dropwise with resting.
Das Reaktionsgemisch bleibt dann 2 Stunden bei 3000 stehen und wird anschließend in Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit natriumthiosulfat-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Essigester erhält man 1,3 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-1,4,6-pregnatrien-3,11-dion vom Schmelzpunkt 247 - 249 oO (Zersetzung). The reaction mixture then remains at 3000 for 2 hours and becomes then added to ice water. The deposited precipitate is treated with methylene chloride extracted, the extract successively with sodium thiosulfate, sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After recrystallizing the The crude product from ethyl acetate gives 1.3 g of 4-chloro-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-1,4,6-pregnatriene-3,11-dione with a melting point of 247-249 oO (decomposition).
1,3 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-1,4,6-pregnatrien 3,11-dion werden in 6 ml Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,3 g Trimethyloxosulfoniumjodid und 290 mg Natriumhydrid (als 50 %-ige Ölsuspension) in 17 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren und Einleiten von Stickstoff gegeben. Es wird noch 2 Stunden unter gleichen Bedingungen gerührt. Dann gibt man die dunkel gefärbte Reaktionslösung in essigsaures Eiswasser, extrahiert eit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Watriumsulfat und dampft sie ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 1.3 g of 4-chloro-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-1,4,6-pregnatriene 3,11-dione are dissolved in 6 ml of methylene chloride and at room temperature to a solution of 1.3 g trimethyloxosulfonium iodide and 290 mg sodium hydride (as a 50% oil suspension) added to 17 ml of dimethyl sulfoxide with stirring and introduction of nitrogen. It is stirred for a further 2 hours under the same conditions. Then you give the dark colored reaction solution in acetic ice water, extracted with methylene chloride, wash the methylene chloride solution with sodium hydrogen carbonate solution and water, dry them over sodium sulfate and evaporated them. The crude product is chromatographed on silica gel.
Mit Pentan/11% Aceton eluiert man 396 mg 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy -1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3,11-dion, welches nach Umkristallisieren aus Hexan/Aceton bei 276 -2770 a schmilzt. UV: # #271 = 9.140. 396 mg of 4-chloro-17.20; 20.21-bismethylenedioxy are eluted with pentane / 11% acetone -1α, 2α; 6 #, 7 # -dimethylene-4-pregnen-3,11-dione, which, after recrystallization from hexane / acetone, melts at 276-2770 a. UV: # # 271 = 9.140.
Beispiel 1 3,o g 4-Chlor-17-acetoxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3'2o-dion (hergestellt gemäß a) werden in 75 ml Ameisensäure mit 15 g Kaliumjodid 7 Stunden bei 30° C gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridphase mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird das rohe 4-Chlor-17-acetoxy-7#-jodmethyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion (eine aufgereinigte Probe schmilzt bei 211- 2120 C, UV: e255 = 12.600) in 180 ml Methanol mit lo g Raney-Nickel-Katalysator 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 2,3 g 4-Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 236 - 2370 a erhalten. UV: #256 = 11.100.Example 1 3, o g of 4-chloro-17-acetoxy-1α, 2α; 6 #, 7 # -dimethylene-4-pregnen-3'2o-dione (prepared according to a) are in 75 ml of formic acid with 15 g of potassium iodide for 7 hours stirred at 30 ° C. After ice-water precipitation, the precipitate is filtered off with suction in methylene chloride added and the methylene chloride phase with sodium thiosulfate solution and water washed. After drying over sodium sulfate and evaporation to dryness the crude 4-chloro-17-acetoxy-7 # -iodomethyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3,20-dione (a purified sample melts at 211-2120 C, UV: e255 = 12,600) in 180 ml Methanol was stirred with lo g of Raney nickel catalyst for 4 hours at room temperature. The Raney nickel is then filtered off and the filtrate to dryness in vacuo evaporated. The residue obtained in this way is taken up in methylene chloride with Washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. To Chromatography on silica gel, recrystallized from isopropyl ether, 2.3 g 4-chloro-17-acetoxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3,20-dione vom Melting point 236-2370 a obtained. UV: # 256 = 11,100.
Beispiel 2 713 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3'2o-dion werden in 33 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff mit 325 mg N-Bromsuccinimid und 50 mg Dibenzoylperoxod 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird die rohe Bromverbindung in 15 ml Dimethylformamid mit 385 mg idthiumcarbonat und 450 mg Lithiumbromid 5 Stunden unter Rühren und einem Stickstoffstrom auf 1150 C erhitzt. Danach wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 510 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-la, 2a-methylen-4,6-pregnadien-3'2o-dion vom Schmelzpunkt 213 - 214,50 C erhalten.Example 2 713 mg of 4-chloro-17-acetoxy-7β-methyl-la, 2a-methylene-4-pregnen-3'2o-dione are in 33 ml of absolute carbon tetrachloride with 325 mg of N-bromosuccinimide and 50 mg of dibenzoylperoxod heated under reflux for 70 minutes. It is then made with methylene chloride diluted, washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation the crude bromine compound is dried to dryness in 15 ml of dimethylformamide with 385 mg of idthium carbonate and 450 mg of lithium bromide at 1150 for 5 hours with stirring and a nitrogen flow C heated. Then it is diluted with ether, with dilute sulfuric acid and with Washed water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel and recrystallized from isopropyl ether, 510 mg of 4-chloro-17-acetoxy-7-methyl-la, 2a-methylene-4,6-pregnadiene-3'2o-dione obtained from melting point 213-214.50 ° C.
UV: #219 = 6.050; #307 = 18.500.UV: # 219 = 6,050; # 307 = 18,500.
Beispiel 3 200 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-la, 2a-methylen-4, 6~pregnDMen-3,20-dion werden in 30 ml Methanol mit 3,2 ml ln-Natronlauge 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt.Example 3 200 mg of 4-chloro-17-acetoxy-7-methyl-la, 2a-methylene-4, 6-pregnDMen-3,20-dione are in 30 ml of methanol with 3.2 ml of 1N sodium hydroxide solution for 17 hours at room temperature touched. It is then neutralized with acetic acid and largely in vacuo constricted.
Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Aus Isopropyläther umkristallisiert, werden 110 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-prege\nadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224,5 - 226,5 °C erhaltlen.After ice water precipitation, the precipitate is filtered off with suction and washed until neutral and dried. Recrystallized from isopropyl ether, 110 mg of 4-chloro-17-hydroxy-7-methyl-1α, 2α-methylene-4,6-prege \ nadiene-3,20-dione are obtained with a melting point of 224.5 - 226.5 ° C.
UV: a308 = 19.100.UV: a308 = 19,100.
Beispiel 4 100mg 4-Chlor-17-hydroxy-7-methyl-la, 2 «-methylen-4, 6-pregnadien-3,20-dion werden in 3 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Pyridin versetzt und anschließend im Wasserdampfstrom destilliert. Die wäßrige Phase wird dann mit Äther extrahiert, die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie werden 85 mg 4-Chlor-17-hexanoyloxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion als Öl erhalten.Example 4 100 mg of 4-chloro-17-hydroxy-7-methyl-la, 2'-methylene-4, 6-pregnadiene-3,20-dione are in 3 ml of caproic anhydride with 50 mg of p-toluenesulfonic acid for 3 days at room temperature ditched. The reaction mixture is mixed with a little pyridine and then distilled in a stream of steam. The aqueous phase is then extracted with ether, the ether phase dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After purification by preparative thin-layer chromatography, 85 mg of 4-chloro-17-hexanoyloxy-7-methyl-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione are obtained obtained as oil.
UV: : #307 = 17. 900.UV:: # 307 = 17,900.
Beispiel 5 3,9 g 4-Chlor-17#-acetoxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-androsten-3-on (hergestellt gemä# b) werden in 70 ml konzentrierter Ameisensäure mit 15 g Kaliumjodid bei 30°C unter Einleiten von Stickstoff 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.Example 5 3.9 g of 4-chloro-17 # -acetoxy-1α, 2α; 6 #, 7 # -dimethylene-4-androsten-3-one (prepared according to b) are dissolved in 70 ml of concentrated formic acid with 15 g of potassium iodide stirred for 3 hours at 30 ° C. while passing in nitrogen. The reaction product is precipitated in ice water, filtered off with suction and taken up in methylene chloride. the Methylene chloride phase is washed with sodium thiosulfate solution and water and washed over Dried sodium sulfate.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Hexan/Aceton erhält man 4,25 g 4-CElor-17B-acetoxy-7ßjodmethyl-1α,2α-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 99 - 101 °C, UV: 256 = 12. 200.After the solvent has been distilled off and recrystallized Hexane / acetone gives 4.25 g of 4-CElor-17B-acetoxy-7β-iodomethyl-1α, 2α-methylen-4-androsten-3-one from melting point 99-101 ° C, UV: 256 = 12.200.
6,2 g 4-Chlor-17#-acetoxy-7#-jodmethyl-1α,2α-methylen-4-androsten-3-on werden in 600 ml Äthanol mit 18 g Raney-Nickel unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.6.2 g of 4-chloro-17 # -acetoxy-7 # -iodomethyl-1α, 2α-methylen-4-androsten-3-one are in 600 ml of ethanol with 18 g of Raney nickel under a nitrogen atmosphere Stirred for 3 hours at room temperature.
Nach Abtrennen des Raney-Nickels wird das Filtrat eingedampft.After the Raney nickel has been separated off, the filtrate is evaporated.
Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert.The reaction product is taken up in methylene chloride with water washed, dried and chromatographed on silica gel.
Mit 42- 50 % Äther/Pentan eluiert man 3,1 g 4-Chlor-17ßacetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 207 - 2080 C.3.1 g of 4-chloro-17ßacetoxy-7ß-methyl-la are eluted with 42-50% ether / pentane, 2a-methylen-4-androsten-3-one with a melting point of 207-2080 C.
UV: #256 = 11. 300.UV: # 256 = 11.300.
Beispiel 6 500 mg 4-Chlor-l7ß-acetoxy7ß-methyl-lcz, 2a-methylen-4-androsten-3-on werden in 25 ml Methanol mit 3 ml ln-Natronlauge 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird nach dem Neutralisieren mit Essigsäure im Vakuum weitgehend eingeengt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Ohromatographieren an Kieselgel erhält man 340 mg 4-Chlor-17#-hydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-androsten-3-on als öliges Produkt.Example 6 500 mg of 4-chloro-17β-acetoxy7β-methyl-lcz, 2a-methylene-4-androsten-3-one are stirred in 25 ml of methanol with 3 ml of 1N sodium hydroxide solution for 10 hours at room temperature. After neutralization with acetic acid, the reaction solution is largely in vacuo concentrated and taken up in methylene chloride. The methylene chloride phase is with Washed neutral sodium hydrogen carbonate solution and water and dried. To Ear chromatography on silica gel gives 340 mg of 4-chloro-17 # -hydroxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylen-4-androsten-3-one as an oily product.
UV: #256 = 10.400.UV: # 256 = 10,400.
Beispiel 7 14 g 4-Chlor-17#-acetoxy-7#-methyl-13035, 2a-methylen-4-androsten 3-on werden in 700 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff mit 7 g N-Bromsuccinimid und 1,4 g Dibenzoylperoxid solange unter Rückfluß erwärmt, bis die Bromierungs-Reaktion einsetzt. Die Reaktionslösung wird dann nacheinander mit Wasser, Natriusthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.Example 7 14 g of 4-chloro-17 # acetoxy-7 # methyl-13035, 2a-methylene-4-androstene 3-one are in 700 ml of absolute carbon tetrachloride with 7 g of N-bromosuccinimide and 1.4 g of dibenzoyl peroxide heated under reflux until the bromination reaction begins. The reaction solution is then successively mixed with water and sodium thiosulphate solution and water and dried over sodium sulfate.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die 6-Brornverbindung, ein dunkelrotes Öl, zur Bromwasserstoffabspaltung in 170 ml Dimethylformamid gelöst und 5 Stunden unter Einleiten von Stickstoff bei 115 °C mit 3,6 g Lithiumbromid und 7,6 g Lithiumcarbonat gerührt. Danach wird das Reaktionsprodukt filtriert und in Eiswasser eingerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. Das Rohprodukt wird mit 7 - 12 % Aceton/Pen-tan an Silicagel chromatographiert. Man erhält 12,2 g 4-Chlor-17#-acetoxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 213 - 214 0C (Hexan/Aceton).After the solvent has been distilled off, the 6-bromine compound, a dark red oil, dissolved in 170 ml of dimethylformamide to split off hydrogen bromide and 5 hours while passing in nitrogen at 115 ° C. with 3.6 g of lithium bromide and 7.6 g Lithium carbonate stirred. After that, the reaction product filtered and stirred into ice water. The work-up is carried out as in the example 2 described. The crude product is chromatographed on silica gel with 7-12% acetone / pen-tane. 12.2 g of 4-chloro-17 # -acetoxy-7-methyl-1α, 2α-methylen-4,6-androstadien-3-one are obtained with a melting point of 213-214 ° C. (hexane / acetone).
UV: #217 = 6.080; #307 = 20.800.UV: # 217 = 6,080; # 307 = 20,800.
Beispiel 8 1,6 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-1α,2α;6#,7#-dimethylen-4-pregnen-3,11-dion (hergestellt gemäß c) werden in 33 ml konzentrierter Ameisensäure mit 6,4 g KaliumJodid bei 300C unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 5 beschrieben, werden 2,5 g ungereinigtes 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-jodmethyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,11-dion (eine gereinigte Probe hat den Schmelzpunkt bei 180 - 203 OO unter Zersetzung, W: #253 = 12.300) zur Entkodierung in 210 ml Äthanol mit 6,4 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben. Das Rohprodukt wird an Silicagel mit 8 - 10 % Aceton/Pentan chromatographiert. Es werden nach Umkristallisieren aus Essigester 234 mg 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-methyl-1#305, 2α-methylen-4-pregnen-3 ll-dion vom Schmelzpunkt 219 - 221 °C (Zersetzung) erhalten.Example 8 1.6 g of 4-chloro-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-1α, 2α; 6 #, 7 # -dimethylene-4-pregnen-3,11-dione (prepared according to c) are dissolved in 33 ml of concentrated formic acid with 6.4 g of potassium iodide stirred at 30 ° C. under a nitrogen atmosphere for 20 hours. After work-up, As described in Example 5, 2.5 g of unpurified 4-chloro-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-7 # -iodomethyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3,11-dione are used (A cleaned sample has a melting point of 180 - 203 OO with decomposition, W: # 253 = 12,300) for decoding in 210 ml of ethanol with 6.4 g of Raney nickel at room temperature Stirred for 20 hours. Working up is carried out as described in Example 5. That The crude product is chromatographed on silica gel with 8-10% acetone / pentane. It will after recrystallization from ethyl acetate 234 mg of 4-chloro-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-7 # -methyl-1 # 305, 2α-methylene-4-pregnen-3 ll-dione with a melting point of 219 - 221 ° C (decomposition) obtain.
UV: s256 = 11.700.UV: s256 = 11,700.
Beispiel 9 1,1 g 4-Chylor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-methyl-1α,2α methylen-4-pregnen-3,1l-dion werden zur Abspaltung der Bismethylendioxy-Gruppe 1,5 Stunden in 50 ml konzentrierter Ameisensäure bei 1000C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird dann in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das ungereinigte 4-Chlor-17-hydroxy-21-formyloxy-7#-methyl la, 2a-inethylen-4-pregnen-3, 11, 20-trion wird zur Verseifung in 9 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol mit 64 mg Kaliumhydroxid bei 0°C 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingedampft.Example 9 1.1 g of 4-chylor-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-7 # -methyl-1α, 2α methylene-4-pregnen-3,1l-dione are used to split off the bismethylenedioxy group 1,5 Stirred in 50 ml of concentrated formic acid at 1000C for hours. The reaction product is then precipitated in ice water, filtered off with suction, taken up in methylene chloride, with Sodium hydrogen carbonate solution and water and dried. The uncleaned 4-chloro-17-hydroxy-21-formyloxy-7 # -methyl la, 2a-ynethylene-4-pregnen-3, 11, 20-trione is saponified in 9 ml of methylene chloride and 10 ml of methanol with 64 mg of potassium hydroxide stirred at 0 ° C for 1.5 hours. The reaction solution is then neutralized with acetic acid and largely evaporated in vacuo.
Nach Eiswasserfällung wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.After ice-water precipitation, the reaction product is filtered off with suction, in methylene chloride taken up, washed with water and dried.
Durch Chromatographie an Kieselgel mit Aceton/Pentan werden 430mg 4-Chlor-17,21-dihydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,11,20-trion als Öl erhalten.Chromatography on silica gel with acetone / pentane gives 430 mg 4-chloro-17,21-dihydroxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3,11,20-trione obtained as oil.
UV: e256 = 10.600.UV: e256 = 10,600.
Beispiel 10 900 mg 4-Chlor-17, 21-dihydroxy-7ß-methyl-la, 2a-metllylen-4-pregnen-3,l1,20-trion werden in 3,6 ml Pyridin mit 1,8 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Nach 10 Stunden wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Pentan/Aceton und Umkristalli sieren aus Essigester werden 460 mg 4-Chlor-17-hydroxy-21-acetoxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3, 11, 20-trion vom Schmelzpunkt 253 - 256 °O (Zersetzung) erhalten.Example 10 900 mg of 4-chloro-17,21-dihydroxy-7β-methyl-la, 2a-methyllene-4-pregnen-3, 11,20-trione are acetylated in 3.6 ml of pyridine with 1.8 ml of acetic anhydride at room temperature. After 10 hours, the reaction solution is stirred into ice water. The precipitation is filtered off with suction, taken up in methylene chloride, the methylene chloride phase with water washed and dried. To Chromatography on silica gel with Pentane / acetone and recrystallization from ethyl acetate are 460 mg of 4-chloro-17-hydroxy-21-acetoxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3, 11, 20-trione with a melting point of 253-256 ° O (decomposition) was obtained.
UV: zu £256 = 10.900.UV: at £ 256 = 10,900.
Beispiel 11 700 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 70 ml Methanol mit 11,2 ml ln-Natronlauge 16 Stunden in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt.Example 11 700 mg of 4-chloro-17-acetoxy-7β-methyl-la, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione are in 70 ml of methanol with 11.2 ml of 1N sodium hydroxide solution for 16 hours in a stream of nitrogen stirred at room temperature.
Es wird dann, wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet.It is then, as described in Example 3, worked up.
Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther/Methylenchlorid werden 405 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 219 - 221, 5 °C erhalten.After recrystallization from isopropyl ether / methylene chloride, 405 mg of 4-chloro-17-hydroxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3,20-dione from Melting point 219-221.5 ° C obtained.
UV: #256 ~ 11.300.UV: # 256 ~ 11,300.
Beispiel 12 100 mg 4-Chlor-17-hydroxy-7ß-methyl-la, 2a~methylen-4-pregnen-3,20-dion werden, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Capronsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet.Example 12 100 mg of 4-chloro-17-hydroxy-7β-methyl-la, 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione are, as described in Example 4, with caproic anhydride and p-toluenesulfonic acid implemented and processed.
Es werden nach Aufreinigung über präparative Dünnschichtchromatographie 60 mg 4-Chlor-17-hexanoxyloxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion als Öl erhalten.After purification via preparative thin-layer chromatography 60 mg of 4-chloro-17-hexanoxyloxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3,20-dione obtained as oil.
UV: 6256 = 10.800.UV: 6256 = 10,800.
Beispiel 13 2 g 4-Chlor-17,20;20,21-bismethylendioxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3'll-dion werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4 g Lithium-tri-(tert.-butoxy)-alanat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Stunden gibt man das Reaktionsprodukt in essigsaures Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird zur Abspaltung des Seitenkettenschutzes in 15 ml konzentrierter Ameisensäure gelöst und mit lo ml Wasser versetzt. Unter Einleiten von Stickstoff erhitzt man die Reaktionslösung 20 Minuten auf dem Dampfbad und ruhrt dann in Eiswasser ein. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen.Example 13 2 g of 4-chloro-17.20; 20,21-bismethylenedioxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3'll-dione are in 300 ml of absolute tetrahydrofuran with 4 g of lithium tri- (tert-butoxy) alanate stirred at room temperature. After 30 hours, the reaction product is added to acetic acid Ice water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is with Water washed and dried. That after distilling off the solvent The crude product obtained is concentrated in 15 ml to split off the side chain protection Formic acid dissolved and mixed with lo ml of water. With the introduction of nitrogen the reaction solution is heated on the steam bath for 20 minutes and then stirred in ice water a. After extraction with methylene chloride, the organic phase is washed with sodium hydrogen carbonate solution neutralized and washed with water.
Nach dem Trocknen und Abdestillieren des lösungsmittels erhält man als öliges Produkt 4-Chlor-11#,17,21-trihydroxy-7#-methyl-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion.After drying and distilling off the solvent, one obtains as an oily product 4-chloro-11 #, 17,21-trihydroxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylene-4-pregnen-3,20-dione.
Beispiel 14 1,2 g 4-Chlor-llß, 17, 21-trihydroxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3,2o-dion werden in 5 ml Pyridin mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Die Reaktionslösung wird nach lo Stunden in Eiswasser gegeben und wie in Beispiel lo aufgearbeitet. Man erhält nach dem Chromatographieren mit Aceton/ Pentan an Kieselgel 530 mg 4-Chlor-llß, ,17-dihydroxy-21-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylen-4-pregnen-3, 20-dion als öliges Produkt.Example 14 1.2 g of 4-chloro-11ß, 17, 21-trihydroxy-7ß-methyl-1 a, 2a-methylene-4-pregnen-3,2o-dione are acetylated in 5 ml of pyridine with 2.5 ml of acetic anhydride at room temperature. After 10 hours, the reaction solution is poured into ice water and as in example lo worked up. Chromatography with acetone / pentane on silica gel is obtained 530 mg of 4-chloro-11ß,, 17-dihydroxy-21-acetoxy-7ß-methyl-la, 2a-methylene-4-pregnen-3, 20-dione as an oily product.
UV #256 = lo.4oo.UV # 256 = lo.4oo.
Beispiel 15 Gelatinekapseln zu je 1 mg Wirkstoff.Example 15 gelatin capsules, each containing 1 mg of active ingredient.
Zusammensetzung für 1 Kapsel: 1 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1α , 2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion (Teilchengrö#e 2 - 8µ, vereinzelt bis 16W) 66,5 mg Milchzucker (DAB 6) 67,5 mg Die Substanzen werden homogen vermischt und wie üblich in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.Composition for 1 capsule: 1 mg 4-chloro-17-acetoxy-7 # -methyl-1α , 2a-methylene-4-pregnen-3,20-dione (particle size 2-8μ, occasionally up to 16W) 66.5 mg lactose (DAB 6) 67.5 mg The substances are mixed homogeneously and as usual filled in hard gelatine capsules.
Beispiel 16 Tabletten zu je 5 mg Wirkstoff.Example 16 tablets each containing 5 mg of active ingredient.
Zusammensetzung für eine Tablette: 5,000 mg 4-Chlor-17-acetoxy-7-methyl-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion (Teilchengröße: 2 - 8, vereinzelt bis 16µ) 24,ooo mg Milchzucker (DAB 6) 45,o65 mg Maisstärke (USP 16) 4,ooo mg Talkum (DAB 6) 1,400 mg Gelatine, weiß (DAB 6) 0,500 mg Natriumlaurylsulfat (USP 16) o,o24 mg p-Oxybenzoesäuremthylester (DAB 6, 3. Nachtrag) 0,011 mg p-Oxybenzoesäurepropylester (DAB 6, 3. Nachtrag) 80,000 ing Milchzucker, Maisstärke, Talkum, Gelatine und Natriumlaurylsulfat dienen als Füllstoffe, p-Oxybenzoesäuremethylester und p-Oxybenzoesäurepropylester als konservierungsmittel.Composition for one tablet: 5,000 mg of 4-chloro-17-acetoxy-7-methyl-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione (Particle size: 2 - 8, occasionally up to 16μ) 24, ooo mg lactose (DAB 6) 45, o65 mg corn starch (USP 16) 4, ooo mg talc (DAB 6) 1.400 mg gelatin, white (DAB 6) 0.500 mg sodium lauryl sulfate (USP 16) o, o24 mg p-oxybenzoic acid methyl ester (DAB 6, 3rd addendum) 0.011 mg propyl p-oxybenzoate (DAB 6, 3rd supplement) 80,000 ing Milk sugar, Corn starch, talc, gelatin and sodium lauryl sulfate serve as fillers, methyl p-oxybenzoate and propyl p-oxybenzoate as preservatives.
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.The tablets are produced in the usual way on a tablet press.
[Durchmesser: 6 mm mit Bruchkerbe; Höhe: 2,6 - 2,7 min, Härte: ca. 4 kg (Stokes IIärteprüfer) ; Zerfall in Wasser bei 200 C : ca. 30 Seltunden. 2 eispiel 17 Wäßrige Lösungen zur oralen Applikation.[Diameter: 6 mm with a break notch; Height: 2.6 - 2.7 min, hardness: approx. 4 kg (Stokes II hardness tester); Disintegration in water at 200 C: approx. 30 seconds. 2 example 17 Aqueous solutions for oral application.
1 ml # 1 mg Wirkstoff.1 ml # 1 mg of active ingredient.
Zusammensetzung iiir loo ml: loo mg 4 -Chlor-17-acetoxy-7-met hyl-1α, 2α-methylen-4,6-pregnadien-3, , 2o-dion 20 ml Äthylalkohol 25 ml Propylenglykol / ad loo ml bidest. Wasser.Composition for loo ml: loo mg 4 -chloro-17-acetoxy-7-methyl-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,, 2o-dione 20 ml ethyl alcohol 25 ml propylene glycol / ad loo ml redist. Water.
Beispiel 18 Ampullen mit öligen Lösungen zur intramuskularen InJektion 1 ml # 2 mg Wirkstoff Man löst 200 me 4 -Chlor-17-acetoxy-7#-methyl-1α, 2α-methylen- 4-pregnen-3,20-dion in Sesamöl/Benzylalkohol (50 : 1) ad loo ml, füllt in Ampullen zu 1 ml ab und sterilisiert in an sich bekannter Weise.Example 18 Ampoules with oily solutions for intramuscular injection 1 ml # 2 mg active ingredient Dissolve 200 me 4 -Chlor-17-acetoxy-7 # -methyl-1α, 2α-methylen 4-pregnen-3,20-dione in sesame oil / benzyl alcohol (50: 1) ad 100 ml, filled into 1 ml ampoules and sterilized in a manner known per se.
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