DE1643046A1

DE1643046A1 - Dehydroepiandrosteronester

Info

Publication number: DE1643046A1
Application number: DE19671643046
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Engelfried; Joachim Dr Ufer; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-10-04
Filing date: 1967-10-04
Publication date: 1971-06-16
Also published as: YU33834B; FI45551C; IE32405L; IE32405B1; FI45551B; GB1246639A; NL6814196A; SE352347B; DK122125B; DE1643046B2; NL160835B; AT297946B; YU224068A; BE721825A; FR1584879A; CS150596B2; NL160835C; FR8191M; BR6802861D0

Description

SCHERING- AQ Berlin, den 9. Febr. 197o

Patentabteilung

Dehydroepiandrosteronester

Gegenstand der Erfindung sind neue Carbonsäureester des 3ß~Hydroxy~5-androsten-17-on (Dehydroepiandrosteron)init 3-14 C-Atomen im Esterrest. .

Die neuen Ester, insbesondere das Qnanthat, eignen sieh sehr gut zur Behandlung von klimakterischen Besehwe-rden sowohl der Postmenopause als auch der Praeineno pause, wie z. B, Hitzewallungen, ITeigung zu Schweißausbrüchen, Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit., Tachykardien, Kopfschmerzen und depressive Verstimmungen, Darüber hinaus sind sie geeignet zur Behandlung von z, B. Osteoporose, Altersschv/erhörigkeit, Durchblutungsstörungen, Herζerkrankungen und Depressions— zustände. In der medizinischen Praxis werden sie vorzugsweise in Kombination mit Östrogenen angewandt,

Es ist bekannt, daß klimakterische Beschwerden, bei denen eine hormonelle Behandlung erforderlich ist, in sehr vielen Fällen mit einer Östrogen-Androgen-Kombination behandelt werden» Hachteil dieser Behandlungsmethode ist. jedoch, daß wegen des Androgenanteils dieser Arzneimittel bei den ao behandelten Patientinnen auch Yirilisierungserschelnungen auftreten können, die zum Abbruch der an sich notwendigen Hormontherapie zwingen. ·

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Unterlagen [Art 7IVAb«,2 Nr. I Satz idei Äneorutuegw» ' 4-

SCHERI]JG- AG- - 2 - 9.2,197ο " ' :·

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Dehydroepiandrosberonester, insbesondere'das Dehydroepiandro3teronörianthat., ebenfalls die Wirkung der östrogene auf die bypischen klimoitterischen Ausfallerscheinungen unterstützen, aber dabei im angewandten Dosisbereich frei von androgener Nebenwirkung und insbesondere auch, frei von Virilisicrungserscheinungen sind* Darüber hinaus zeigen die erfindungrgemäßen Verbindungen im angewandten Dosisbereich auch keine gestagene, östrogene, antiöstrogene oder zentralhemmende Nebenwirkung,

Vie bereits erwähnt, erfolgt die praktische Anwendung-der neuen Ester vorzugsweise'in Kombinabion mit üstrogerien. Als ösbrogene kommen beispielsweise infrago: östradiol, östriol., !-Hydroxyöstradiol, östron, Stilbösbrol und deren Derivate; bevorzugb werden diese Verbindungen in Form ihrer Ester verwandt. .

Kombinationspräparate der=nouen Esber enthalten im allgemeinen o,5-lo, vorzugsweise ebv/a ¹V mg, östrogen, vorzugsweise östradiolvalerianat, und 5o - 5oo mg,""vorzugsweise loo-3oo mg, Dehydroepiandrosteronester, vorzugsweise Dehydroepiandrosberonönanthat,

Die Präparate v,^rerden normalerweise in...vorzugsweise." Öliger Lösung intramuskulär injiziert.-'Dazu werden die Wirkstoffe in einem für die Injektion geeigneten Lösungsmittel, wie sie dem

-■".'. SAD ORIGfNAk

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Fachmann für solche Zwecke bekannt sind, gelöst, steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt. Bevorzugt geeignet sind ölige Lösungsmittel, wie beispielsweise Sesamöl oder Rizinusöl. Don öligen Lösungen können auch zur Steigerung der WirkstofflösIichkeit.Verdünnungsmittel bzw» LBsungsVermittler, wie z. B. BenEylbenzoat, zugesetzt werden*

lieben den genannten Lösungsmitteln können auch pflanzliche Öle, wie Leinsainenöl, Baumwollsamonöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Olivenöl, Weizenöl u. ä. verwendet werden* Geeignet sind auch synthetische Lösungsmittel, wie Glykole Milchsäureester, Benzylalkohol u. ä. Die genannte Auswahl der aufgeführten Lösungsmittel erhebt natürlich keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Dies erscheint auch nicht erforderlich, da der Pachmann aufgrund seines Fachwlssena in der Lage ist, au3 aen bekannten Lösungsmitteln das für den vorliegenden g Zweck geeignete auszuwählen»

Daneben kommt auch eine orale Verabfolgung der Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen Dehydröepiandrosterönester infrageu Dazu werden dio Wirkstoffe mit deft in der gälenischön Pharmazie üblichen TrägersubstanBen und Geschmackskörrigentien verarbeitet und schließlich in dlö letztlich gewünöehten Darrelchungsformen, wie £· B," SäMetten, S^agles* I

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u. ä., gebracht» -..■'-„

Die Herstellung der neuen DehydroepiandrostGronester, inobesondere des önanthsto, erfolgt naeh an sich, bekannten Verfaßren . So kann man z. B. Dehydroepiandrostoron mit Süuroaiihydriden oder Säurehalogeniden in Gegenwart von Pyridin umsetzen. Man kann auch dao Dehydroepiandrosteron mit den Säuren in Gegenv/art von Kondensationsmitteln, wie z, B· Carbodiimiden, umsetzen. In einzelnen Fällen genügt auch das längere Erwärmen des Steroidalkoholes mit der SUure, Die neuen ISater lassen sich auch durch ümeetorung herat©Ilen. .

Herstellung der Wirkstoffe» .

Beispiel Ii :■.,-. ■ ι

5 g Döhydroepiandrosteron werden in 2o ml Pyridin gelöst und nach Zugabe yon Io ml Capronoäureänhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Kan rührt in V/asser ein, nimmt dao ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Äther auf und wäscht nachoinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, verdünnter KatriuiDcarbonatlösung und wieder mit feaaer. Die Itherlösung wird übor Iiatrium3uifat gotrocknot und zur Trockne eingedampft. Fach Behandeln mit Methanol kriotallioiert der Ölige EücJcatand. !lach Utakriatallioieron aus llothanol erhült man

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84$ der Theorie Capronat vom Schmelzpunkt 84 - 86° C. Die Aufarbeitung d©3 Heaktionsgemiacheo kann auch analog BeJLispiel 2 erfolgen·

B e i s ρ i e 1 2:

Ein Gemisch von Io g Dehydi'oepiandrosteron,. 4o ml Pyridin a und 2o ml önanthsäureanhydrid wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt· Man gibt etwa Io ml WaoBer zu und erv/ärmt eine ■ weitere halbe Stunde. Das Reakti-onsgenisoh wird dann einer Wasserdampfdeatillation unterworfen. Man äthert aus und wäacht nacheinander mit verdünnter Katronlauge, UatrlumcarbonatlÖ-sung und Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft. Man erhält 15,6g ßohönanthat vom Schmelzpunkt 67 « 71° C Hach ümkriotallisieren aus Methanol achmilzt die reine Sub0tanz bei 7o ·■ 72° C. Die gloich'e Substanz er- | hält man auch durch 48-stündige Umootsung bei llaumtompertitur.

B β i s ρ 1 e 1 5:

Ein Gemisch v-on 5 g Dohydroepiandrooteron und Io ml .Pyridin wird im Kältebad (-15 bio -5° C) mit oinor Löüungvon'5 g UndeoYlenüUurechlorid in:2ο ial Benzol vorsatzt und über

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Facht gerührt. Man gießt in Eiswässer, äthert aus und behän- ·' delt die ätherische Lösung wie im Beispiel 1 beschrieben. Man ' erhält nach Chromatographie an Silicagel 7,4 g Undecylenat als Öl, das nach Verreiben mit Hexan kirstallisiert (Schmelzpunkt 71 - 73',5° G). Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 74 - 75° C.
^⁵= + 2° (Chloroform)

Beispiel 4

Ein Gemisch von 5 g Dehydroepiandrosteronacetat, 5o g Capronsäure und o,5 g p-Tuluolsulfosäure wird unter vermindertem Druck auf etwa 15o° C erhitzt und über 3- 5 Stunden einer langsamen Destillation unterworfen. Die überschüssige Capronsäure wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand an

chromatographlert. Man erhält- nach Umkristallisieren aus Methanol Dehydroepiandrosteroncapronat vom Schmelzpunkt 84 - m 86° C. Die Identität mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz wird durch Mischschmelzpunkt bestätigt.

Beispiel 5

Zu einer Lösung aus 3oo ml Benzol, 12o,5 ml Önanthsäureanhydrid und o,2 ml 7o ^ige Perchlorsäure werden unter Feuchtigkeitsäusschluß unter Rührung bei Raumtemperatur innerhalb

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5 Minuten loo g 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on zugegeben. Während der Sub stanz zugabe /steigt-'die Temperatur auf ^3O⁰ C, wobei sich die Substanz auflöst. 2 Stünden wird bei 25° C gerührt. Nun werden 2oo ml Wasser- und 25 ml - ' Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst etwa 16 Stunden so gerührt,. daß eine, gut Durchmischung von Wasser/ Benzol gegeben ist, und anschließend einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei etwa 0,2 1 Wasser kondensiert werden. Danach wird auf lo° C abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 5o° O im Yakuum getrocknet. Man erhält so 138 g 3ß-Heptanoyloxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 67,5 - 69° C, das nach Tlmkristallsation aus Methanol bei 69 - Io C schmilzt.

Beispiel 6 <

Zu 5ο ml Pyridin werden untere Eiskühlung und Rühren 11 ml Trimethylessigsäurechlorid zugetropft. Dazu gibt man eine

Lösung von 5,ο g Dehydroepiandrosteron in 5o ml Pyridin '

und läßt über Nacht bei - 5 bis 0° C stehen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingebracht, das ausgefällte Produkt nach 1-2 Stunden abfiltriert, mit verdünnter

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Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 5,67 g-Trimethylacetat. Nach Umkristallisation aus Essigester schmilzt die reine Verbindung bei 192 - 193 C, Z"^a_7j) = 0° (c = o,5,- Chloroform)

Beispiel 7 ·

Zu einer Lösung von 5 g Dehydroepiandrosteron in 3o ml Benzol und 7*5 ml Pyridin wird eine Lösung von 4,3 ml 2-Phenylpropionsäurechlorid unter Rühren bei Raumtemperatur zugetr'opft. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wird dann in Eiswasser eingebracht. Man nimmt.das ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Äther auf und wäscht die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und an Silicagel chromatographiert. Man. erhält 4,93 g Phenylpropionat.. Naefo umkristallisation aus Essigester schmilzt die reine Verbindung bei 155 - 156 C. LV-J²Q = + 9° (c = 0,5, Chloroform)

^ADORfGiNAL

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Herstellung eines Arzneimittels:

a) 2oo mg Dehydroepiandrosteronönanthat

.4 ig Östradiolralerianat USP. XVII 361 mg Bezylbenzoat USP. XVII 465 mg Rizinusöl DAB.

I.o3o mg = 1 ml

Td) Ιοο,ο mg Dehydroepiandrosteronönanthat

4,0 mg ÖstradiolTalerianat 827,5 mg Sesamöl

931,5 mg = 1 ml

c) 1 g Dehydroepiandrosteronönanthat werden in

Sesamöl gelöst. Die Lösung wird dann auf ein |

Volumen von Io ml aufgefüllt und nach Sterilfiltration auf 1 ml Ampullen abgefüllt.

- Io -

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Claims

SCHERIFG AG -Ιο- 9.2.197ο Patentabteilung Patentansprüche

1. Carbonsäureester des 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on (Dehydroepiandrosteron) mit 3-14 C-Atomen im Esterrest.

2. Dehydroepiandrosteron-3-önanthat.

3. Dehydroepiandrosteron-3-undecylenat.

4. Dehydroepiaiidrosteron-3-trimethylacetat.

5. Dehydroepiandrosteron-3-(2^l-pheny.l-propionat).

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Dehydroepiandrosteron in üblicher Weise verestert.

7. Arzneimittel enthaltend Carbonsäurester des Dehydroepiandrosterons mit 3-14 C-Atomen im Esterrest.

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BAü

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8« Arzneimittel nach Anspruch 7 enthaltend Dehydrοepiandrosteronönanthat.

9. Arzneimittel enthaltend Wirkstoffe gemäß Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in Kombination mit Östrogenen enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, ^ daß es als Östrogenkomponente Östradiolvalerianat

enthält. ' ' " "

11. Arzneimittel nach Anspruch 7 bis Io, dadurch gekennzeichnet, daß es den Dehydroepiandrosteronester in einer Dosierung von 5o - 5oo mg, vorzugsweise etwa lob - 3oo mg, enthält.

12. Arzneimittel nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es die Östrogenkomponeiite., vorzugsweise Östradiolvalerianat, in einer Dosierung von· o,5 - Io mg, vorzugsweise etwa 4 mg, enthält.

13. Arzneimittel nach Anspruch 9 bis 12, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Öl, vorzugsweise in Sesam- oder Rizinusöl, gelöst sind.

14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Lösung zusätzlich einen- Lösungsvermittler bzw. ein Verdünnungsmittel, vorzugsweise Benzyl— benzoat, enthält.

15· Methode zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, dadurch gekennzeichnet, daß man Patientinnen ein Arzneimittel gemäß Anspruch 7 "bis 14 verabfolgt.

16. Methode nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Arzneimittel gemäß Anspruch 13 und 14 intramuskulär verabfolgt.

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