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DE1518003B2 - Substituierte flavanderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltexde arzneimittel - Google Patents

Substituierte flavanderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltexde arzneimittel

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DE1518003B2
DE1518003B2 DE19651518003 DE1518003A DE1518003B2 DE 1518003 B2 DE1518003 B2 DE 1518003B2 DE 19651518003 DE19651518003 DE 19651518003 DE 1518003 A DE1518003 A DE 1518003A DE 1518003 B2 DE1518003 B2 DE 1518003B2
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DE
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general formula
substituted
hydroxy
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flavan
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DE1518003A1 (de
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Klaus Dr Kramer Josef Dr 6100 Darmstadt Freisberg Karl Otto Dr 6720 Speyer Voge Hans Otto Dr 7105 Ober Ramstadt Irmscher (verstorben), Hepding, Ludwig, Dr , 6100 Darmstadt
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

O — CHAr — CHR1 — CH2 — X1
(IV)
R7O
in der R1 eine Propyl-, Isopropyl-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R3 die Methoxygruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R7O
in der Y die Gruppierung
(H)
in der X1 eine Hydroxygruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden, gegebenenfalls HX1 abspaltenden Mitteln behandelt, und daß man für den Fall, daß das erhaltene Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in eine erhaltene Verbindung der Formel I, beider R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, in üblicher Weise den Acetylrest einführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I
worin Ar die Gruppe
darstellt, X® ein Anion einer starken Säure und Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie die Reste R1 bis R4. die im Anspruch i angegebene Bedeutung besitzen und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R7O
OH
CH7-W-Ar
(III)
in der W die Gruppe — CR1 = CH —, — CHR1 — CHOH — oder— CHR1 — CHHaI— und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet
R2O R1
in der R1 eine Propyl-, Isopropyl-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine-Acetylgruppe, R3 die Methoxygruppe und R4 -ein Wasserstoffatom oder R3 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeutet und ein- Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Diese Flavanderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So ist ihre cholesterinspiegelsenkende Wirkung, welche nach der Methodik von C ο u η s e 11 und Mitarbeitern, J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, S.724ff. und 1224ff. (1962) an Ratten ermittelt wurde, erheblich höher als bei der aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannten Verbindung 2 - ρ - Chlorphenoxy - 2 - methyl - propionsäureäthylester und wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht.
Eine orale Gabe von jeweils 25 mg/kg der nachstehend geprüften Verbindungen ergab dabei folgende Cholesterinspiegelsenkungen im Serum von Ratten:
cis^-Propyl-ö-acetoxy^'-methoxy-
flavan (Beispiel 3) 74%
cis-3-Äthoxy-6-acetoxy-4'-methoxy-
flavan (Beispiel 5) 60%
cis-S-Isopropoxy-ö-Hydroxy^'-methoxy-flavan (Beispiel 4) 60%
cis-3-n- Propyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-fiavan
(Beispiel 6c) 35%
cis-S-Äthoxy-o-hydroxy-
3',4'-methylendioxy-flavan
(Beispiel 6a) 34%
cis-S-Isopropyl-o-hydroxy^'-methoxy-
flavan (Beispiel 2) 33%
Demgegenüber zeigte die aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannte Verbindung 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propionsäure-äthylester in den höheren Dosierungen von 50 bzw. 100 mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen nur Cholesterinspiegelsenkungen von 8 bzw. 12%.
Die substituierten Flavanderivate der oben angegebenen allgemeinen Formell werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R2O
in der Y die Gruppierung
(ID
Ar
worin Ar die Gruppe
R7O
OH
CH, — W-Ar
(III) geschützter Form vorliegen können, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
O — CHAr — CHR1 — CH2 — X1
(IV)
20
30
35
40
45
darstellt, Χθ ein Anion einer starken Säure und Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe bedeutet sowie die Reste R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und wobei phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, in an sich bekannter Weise mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R7O
60
in der W die Gruppe — CR1 = CH —, — CHR1 — CHOH — oder — CHR1 — CHHaI — und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet sowie R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen und phenolische Hydroxygruppen auch in in der X1 eine Hydroxygruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden, gegebenenfalls HX1 abspaltenden Mitteln behandelt, und daß man für den Fall, daß das erhaltene Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in eine erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R2 eine freie Hydroxygruppe darstellt, in üblicher Weise den Acetylrest einführt.
Die für die Reduktionsmethode zu verwendenden .. Verbindungen der allgemeinen Formel II umfassen Flavyliumsalze, A1- oder J3-Flavene, Flavanone, Flavanole, Flavone oder Flavonole, die wie angegeben substituiert sein können. Die betreffenden Flavyliumsalze können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten. Die Flavyliumsalze können beispielsweise in Form der Chloride, Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachlorferrate(II) oder Hydrogensulfate vorliegen.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren sind hierfür beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als O^idkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als feijiteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und'Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßigerweise als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen —80 und + 150° C. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert-Butanol, Essigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Werden Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II gelingt auch mit anderen Reduktionsmitteln. So kann man die betreffenden Flavanone mit Diboran in die betreffenden Flavane der Formel I überführen.
Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden.
i ό 1 ö UU3
Die Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt in der Regel durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren. Vorzugsweise verwendet man dabei Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natriumoder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat; Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Natriumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumchlorid; organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid; Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure; Ansolvosäuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinn(IV)-chlorid. Solche Verbindungen der Formel III, in denen W
— CR1 = CH — oder — CHR1 — CH OH
bedeutet, werden vorzugsweise mit Hilfe der genannten Säurekatalysatoren cyclisiert.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Eisessig, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich, einen Überschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung findet bei Raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, vorzugsweise bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt in der Regel nach den gleichen Methoden wie diejenige der Verbindungen der allgemeinen Formel III. Es ist nicht erforderlich, Verbindungen der allgemeinen Formel IV als solche zu verwenden, sondern man kann auch in situ beispielsweise ein gegebenenfalls veräthertes oder verestertes entsprechendes Hydrochinonderivat mit einer entsprechenden Halogenverbindung der allgemeinen Formel
X1CH2-CHR1-CHHaI-Ar
unter den oben angegebenen Cyclisierungsbedingungen umsetzen.
In den zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV können phenolische Hydroxygruppen in geschlitzter Form vorliegen, wobei man die Cyclisierung unter solchen Bedingungen durchführen kann, daß die Schutzgruppe abgespalten wird.
Enthält das Verfahrensprodukt geschützte Hydroxygruppen, so werden diese durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse wieder in Freiheit gesetzt. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyläther geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit basischen oder sauren Mittel hydrolysieren, oder Benzyläthergruppen hydrogenolytisch abspalten.
Enthält das Verfahrensprodukt in der 6-Stellung eine freie Hydroxygruppe, so kann man diese in üblicher Weise acctylieren, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der lissigsiiure, vortcilhiiCtcrwuisc in (Jenenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalimetallacetats oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Bezogen auf die Substituenten in 2- und 3-Stellung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der eis- oder der trans-Form erhalten werden. Bei der Hydrierung von entsprechenden Flavyliumsalzen entsteht bevorzugt die cis-Form.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole, Gelatin, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees,J^ für die topikale Anwendung Salben oder Cremes,. ^ die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, 'wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln ; oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druk- \
kes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewen- f
. det werden. ',
Die Dosierung der erfindungsgemäß substituierten Flavanderivate beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg.
B e i s ρ i e 1 1
• 7 g Platindioxid werden in 2,5 1 Methanol vorhydriert und dann mit 60 g 3-Äthoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-fiavinyliumchlorid versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, bricht dann die Reaktion ab, filtriert und destilliert das Methanol unter vermipdertem Druck ab. Der Rückstand besteht aus £is-3-Äthoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan. Nach'chromatographischer Reinigung an Kieselgel und Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 135 bis 137° C. Ausbeute 13,6 g. ' — ■
Beispiel 2 .-·---
2 g 6-Hydroxy-3-isopropyl-4'-methoxy-3-flaven werden in Gegenwart von 500 mg Raney-Nickel in 15 ml Äthanol hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei cis-3-Isopropyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan erhalten wird. Nach chromatographischer Reinigung und Umkristallisation aus Äther/Petroläther (1 :5) schmilzt die Verbindung bei 67 bis 680C. Ausbeute 0,67 g.
Bei s piel 3
Eine Lösung von 1,5 g 6-Acetoxy-4'-methoxy-3-propyl-flavanon in 2 ml Äthandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherat wird 15 Minuten bei Raumtemperatur, dann nach Zugabe von 20 ml Chloroform über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natrium-
f>5 sulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit aktiviertem Raney-Nickel 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung auf 20 ml eingeengt. Das dabei ausfallende cis-3-Propyl-6-acetoxy-4'-methoxy-fiavan wird aus Methanol umkristallisiert. F. 58 bis 61° C. Ausbeute 1,32 g.
Beispiel 4
2 g 6-Hydroxy-3-isopropyloxy-4'-methoxy-flavon werden mit 0,5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol bei 120° C unter einem Druck von 40 at Wasserstoff hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Kristallisation des eis - 3 - Isopropoxy - 6 - hydroxy - 4' - methoxy - flavans eingeengt. F. 110 bis 1120C. Ausbeute 0,31 g.
Beispiel 5
1 g gemäß Beispiel 1 erhaltenes cis-3-Äthoxy-o-hydroxy-4'-methoxy-flavan wird mit 5 ml Pyridin · und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50° C erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser und Chloroform auf, chromatographiert an Kieselgel und kristallisiert dann das cis-S-Äthoxy-o-acetoxy^'-methoxy-flavan aus Methanol um. F. 91 bis 92° C. Ausbeute 0,34 g.
Beispiel 6
a) 15g 3-Äthoxy-6-hydroxy-3',4'-methylendioxyflavyliumchlorid werden in 600 ml Methanol an 2 g vorhydriertem Platindioxid bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Anschließend setzt man der Suspension 15 ml Pyridin zu,
filtriert unter Stickstoff, destilliert die Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand mittels Benzol an 100 g Kieselgel. Man erhält eis - 3 -Äthoxy - 6 - hydroxy - 3',4' - methylendioxyflavan vom F. 164 bis 166° C (aus Methanol). Ausbeute 1,68 g.
In analoger Weise erhält man aus 10 g 3-n-Propyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavyliumchlorid das eis - 3 - η - Propyl - 6 - hydroxy - 3 ',4' - methylendioxy-flavan in nicht kristalliner Form.
b) Das nach a) erhaltene rohe cis-3-n-Propyl-6-hydroxy - 3',4' - methylendioxy - flavan wird durch 5stündiges Erwärmen mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin auf 50° C acetyliert und das nach der Aufarbeitung mit Wasser und Chloroform erhaltene rohe 6-Acetat durch Chromatographie an 150 g Kieselgel mit Benzol gereinigt. Man erhält 2,03 g amorphes cis-3-n-Propyl-6-acetoxy-3',4'-methylendioxy-fiavan. .
c) 9 g des nach b) erhaltenen rohen cis-3-n-Propyl-6-acetoxy-3',4'-methylendioxy-flavans werden in 162 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann -gießt man das Ganze in 1,61 Wasser, säuert mit 20 ml konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mehrT mais mit Chloroform. " f Aus den Chloroformextrakten gewinnt man cis-3 - η - Propyl - 6 - hydroxy - 3',4' - methylendioxyflavan vom F. 126 bis 128° C (aus Äther/Penta-n 1:5). Ausbeute 5,35 g.
309 534/52

Claims (1)

1 O1Ö Patentansprüche:
1. Substituierte Flavanderivate der allgemeinen Formel I
R, O
(D
sowie R1, R2 und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
DE1518003A 1964-01-18 1965-01-07 Substituierte Flavanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltexde Arzneimittel Expired DE1518003C3 (de)

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