DE1593385B - Verfahren zur Herstellung von 18-Oxoverbindungen der 5alpha- oder 5beta-D-Homoandrostanreihe bzw. von 3-Methoxy-20-oxo-19-nor-1,3,5( 10)-pregnatrien-18al-20-äthylenketal. Ausscheidung aus: 1260466 - Google Patents

Description

Beispiell Zu 20 ml einer 0,172 m Lithium-Aluminiumhydrid-

dW/S-Acetoxy-n-oxo-D-homo-Sa-androstan-lS-al- lösung in Tetrahydrofuran wurde eine Tetrahydro-

17-äthvlen-ketaI furan-Losung von 138,5 mg des Nitnls innerhalb von

65 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren hinzugesetzt

Eine Lösung von 160 mg dl-SjS-Acetoxy-H-oxo-D- und dann während 3 Stunden bei Zimmertemperatur

homo-5a-androstan-18-nitril-äthylenketal, welches unter Rühren zur Reaktion gebracht. Das Reaktions-

durch Ketalisierung des 17-Ketons mit Äthylenglykol gemisch wurde gekühlt und zu diesem 10 ml Wasser

hinzugesetzt, dann während 8 Minuten zum Zwecke der Hydrolyse der Imino-Verbindung unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentrieren auf J4 Volumen unter reduziertem Druck wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, entwässert, zwecks Austreiben des Lösungsmittels destilliert, wonach 142,4 mg als Rückstand erhalten wurden. Dieser wurde mit 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 2,5 ml Pyridin bei Zimmertemperatur über Nacht acetyliert. Es wurde ein rohes Produkt nach üblicher Behandlung aus dem obigen Reaktionsgemisch erhalten; 160 mg desselben wurden auf 8 g Tonerde (Woelm III, neutral) chromatographiert. Aus der Fraktion von Petroläther-Benzol (9:1 bis_2:l) wurden nach Rekristallisation mit Aceton-Äther

50.3 mg des kristallinen Aldehydes, dl-3/?-Acetoxy-17-oxo-D-homo-Sa-androstan-18-al-17-äthylenketal mit F = 170 bis 179° C gewonnen. Durch eine weitere Rekristallisation der Mutterlauge erhielt man weitere

20.4 mg. Die vereinigten Kristalle, das sind 70,7 mg, zeigten keine Erniedrigung nach Vermischen mit einer Probe, erhalten im oben angeführten Beispiel 1.

Beispiel3

3-Methoxy-18-imino-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-

on-äthylenketal und

3-Methoxy-20-oxo-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-18-al-20-äthylenketal

Zu einer Lösung von 286 mg S-norpregna-1,3,5(10)-trien-18-nitril-20-äthylenketal in 15 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 290 mg Lithium-Aluminiurahydrid in 55 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur unter Rühren hineintropfen gelassen. Die Reaktionstemperatur stieg allmählich durch mildes Erhitzen; dann wurde während 4 Stunden unter Rückfluß sieden gelassen. Nach Hinzugabe von 2 ml einer Lösung von Kalium-Natriumtartrat und einem ml einer Lösung von Weinsäure unter Eiskühlung wurde die obere organische Schicht dekantiert und die untere Wasserschicht dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und nach AbdestiUieren des Lösungsmittels erhielt man 297,6 mg einer öligen Substanz, die aus Aceton-Äther rekristallisiert wurde. Die dabei erhaltenen Kristalle von 3-Methoxy-18-imino-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-äthylenketal wiesen ein F = 147 bis 151°C auf.

CHCl₃
max

1633(NH)Cm-¹

Analyse: berechnet für C₂₃H₃₁O₃N (369,49):

C, 74,76 H, 8,46
gefunden: C, 75,12 H, 8,39

282 mg der oben erhaltenen Kristalle wurden in 27 ml Methanol und 3 ml 2N-Natriumhydroxyd gelöst und während 10 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde zu dem Gemisch Wasser hinzugefügt und dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei 281 mg einer öligen Substanz zurückbleiben. Dieses Produkt wurde auf 15 g Tonerde (Woelm neutral) chromatographiert und aus dem Eluat von Petroläther-Benzol (1:1) — Benzol 135,4 mg 3-Methoxy-20-oxo-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-18-al-20-äthylenketal erhalten; nach Rekristallisieren aus Aceton-Äther wurde ein F = 157 bis 162°C gefunden.

IR: γ ^CHC13 1712 (CHO) cm"¹

^r max ^v '

Analyse: berechnet TUrC₂₃H₃₀O₄ (370,47):

C, 74,56 H, 8,16
gefunden: C, 74,56 H, 8,04

Die nachfolgenden Eluate mit Hilfe von Lösungsmitteln wie Benzol-Benzol-Chloroform (4:1) ergaben 27,7 mg der 18-Imino-Verbindung, weiche zu der oben erhaltenen Probe identisch war.

Claims (1)

1. Patentanspruch: ^erhaI^ten ™^urde> "\Λ ^ml Tetrahydrofuran wurde ^r tropfenweise unter Ruhren und äußerer Kühlung in Verfahren zur Herstellung von 18-Oxoverbin- eine Tetrahydrofuran-Lösung von Lithium-Aluminidungen der 5a- oder 5/S-D-Homo-androstanreihe umdiäthoxyhydrid, erhalten aus 15,5 ml 0.312 m-Li- bzw. von 3-Methoxy-20-oxo-19-nor-l,3,5(10)-preg- 5 thium-Aluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran natrien-18-al-20-äthylenketal₅ dadurch ge- und 350 ml Äthylacetat, innerhalb von 5 Minuten kennzeichnet, daß man ein entsprechendes hinzufügt. Das Gemisch wurde während 30 Minuten 5a- oder 5/S-D-Homoandrostan-18-nitril bzw. bei derselben Temperatur und dann 3,5 Stunden bei 3-Methoxy-20-oxo-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien- Zimmertemperatur gerührt und gekühlt; das Gemisch 18-nitril-20-äthylenketal in einem organischen Lö- io gab man dann zu 4 ml 0,886 m Natrium-Kaliumtarsungsmittel mit einem Alkalimetallaluminiumhy- trat-Lösung und 0, 36 ml 0,5 m Weinsäurelösung hindrid bzw. dessen Alkoxyderivat reduziert und die zu und extrahierte dreimal mit Chloroform. Die vererhaltene 18-Iminoverbindung in an sich bekannter einigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, Weise unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, getrocknet und bei reduziertem Druck destilliert, wobei in jedem Falle weitere im Molekül befind- 15 wonach 214 mg des Rückstandes erhalten wurden, liehen Carbonylgruppen vorübergehend durch Dies entspricht einem Gemisch aus der Iminomethyl-Ketalbildung geschützt werden. . verbindung und einer kleinen Menge des Aldehyds und

   der Ausgangsverbindung, wie dies durch die IR-Be-

   stimmung festgestellt wurde; so entsprechen die Ab-

   Verfahren zur Herstellung von 18-Oxo verbindungen 20 sorptionsbanden bei 3508 und 3458 der OH-Gruppe,

   der 5a- oder 5/?-D-Homoandrostanreihe bzw. von bei 3258 und 1635 der — CH-NH-Gruppe, der Bande

   3-Methoxy-20-oxo-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-l8-al- bei 2218 der CN-Gruppe und 2700 und 1716 cm-¹ der

   20-äthylenketal. CHO-Gruppe.

   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver- Der Rückstand wurde in 9 ml Methanol gelöst, und fahren zur Herstellung von 18-Oxo-verbindungen der 25 nach Hinzusetzen von 1 ml 2N Natriumhydroxid 5a- oder 5/3-D-Homoandrostanreihe bzw. von 3-Me- wurde die Lösung während 5 Minuten unter Rückthoxy-20-oxo-19-nor-l,3,5(l0)-pregnatrien-18-al-20-fluß behandelt. Nach Neutralisieren mit Essigsäure äthylenketal. extrahiert man das Reaktionsgemisch dreimal mit Diese Verbindungen sind wichtige Zwischenverbin- Chloroform. Die vereinigten Extrakte wurden mit düngen für die Synthese von Steroiden. ' 30 Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch ge- unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückkennzeichnet, daß man ein entsprechendes 5a- oder stand wurde mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml 5/3-D-Homoandrostan-18-nitril bzw. 3-Methoxy-20- wasserfreiem Pyridin bei Zimmertemperatur über oxo-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-18-nitril-20-äthylen- Nacht acetyliert. 224 mg des rohen Produktes wurden ketal in einem organischen Lösungsmittel mit einem 35 nach einer üblichen Behandlung erhalten und auf Alkalimetallaluminiumhydrid bzw. dessen Alkoxyderi- Tonerde (bekannt unter dem Handelsnamen Woelm vat reduziert und die erhaltene 18-Iminoverbindung in III, neutral) chromatographiert. Aus der Fraktion von an sich bekannter Weise unter alkalischen Bedingungen Petroläther-Benzol (4:1 bis 7:3) erhielt man 34,8 mg hydrolysiert, wobei in jedem Falle weitere im Molekül dl-3/?-Acetoxy-17-oxo-r>-homo- 5a-androstan-18-albefindliche Carbonylgruppen vorübergehend durch 40 17-äthylenketal, welches nach Rekristallisieren aus Ketalbildung geschützt werden. Aceton-Äther ein Produkt mit F 172 bis 169° C (unter

   Die Reduktipn wird in einem gebräuchlichen orga- Rauchentwicklung) ergab,

   nischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder _N · 1

   Äther, durchgeführt. Die Wahl dieses Lösungsmittels IR:« "al ²⁷⁴² (^CHO)> ²⁶⁸° (^CHO)·

   hängt vom Substrat, dem Reduktionsmittel und dem er- 45 1726 f CH COO· CHO") 1708 CCHO^

   warteten Produkt ab Als Reduktionsmittel können _{m2 (Äth}^_lenke'_{tal)j 12}47, ₁₀₂₂

   Lithium-Aluminium-hydnd, Natnum-Aluminium-ny- /qj^· COO) cm"¹

   drid, oder Lithium-Aluminium-alkoxyhydrid verwen- ³

   det werden. Die Reduktion geht gewöhnlich bei Analyse: berechnet für: C₂₄H₃₆O₅ (404,53)

   Zimmertemperatur vor sich, aber in manchen Fällen 5° C, 71,25 H, 8,91

   wird im Hinblick auf die Inaktivität der Cyangruppe gefunden: C, 71,00 H, 8,92
   eine höhere Temperatur verwendet. Die Hydrolyse

   wird mit oder ohne Isolierung der Imino-methyl-Ver- Die zweite Fraktion aus Petroläther-Benzol (3:2 bis bindung mit Hilfe von gebräuchlichen Methoden, wie 3:7) lieferte 62 mg des Ausgang^materials, welches

   Alkalibehandlung uiid Tonerde-Chromatographie, 55 nach Rekristallisieren aus Aceton-Äther einen F = 230 durchgeführt. Gegebenenfalls im Ausgangsmaterial bis 237° C zeigte,
   vorhandene Carbonylgruppen werden intermediär

   durch Ketalbildung geschützt. Beispiel 2

   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das er- dW/S-Acetoxy-n-oxo-D-homo-Sa-androstan-lS-al-n-

   findungsgemaße Verfahren. 60 ^ äthylenketal