DE1570014B

DE1570014B - Tetranicotinic acid ester of 2,2,6,6-tetrahydroxymethyl! Cyclohexanol and process for its preparation

Info

Publication number: DE1570014B
Authority: DE
Inventors: Tshtomu Tokio; Sato Shimao Ichikawa; Abe Yasuo; Kasuga Kazunori; Tokio; Irikura (Japan)
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd

Description

i O/UU14i O / UU14

Die Erfindung betrifft den Tetranicotinsäureester des 2,2,6,6-TetrahydroxymethyIcyclohexanols der folgenden Strukturformel:The invention relates to the tetranicotinic acid ester of 2,2,6,6-tetrahydroxymethyIcyclohexanols of the following Structural formula:

OHOH

CH, CH,CH, CH,

sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.and a method for its production.

Dieser Ester ist eine neue Verbindung, die in der Literatur noch nicht beschrieben worden ist. Er kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 4 Teilen Nicotinsäurechlorid oder des chlorwasserstoffsauren oder eines anderen anorganischen Säuresalzcs desselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit 1 Teil 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanol unter Abspaltung von Chlorwasserstoff hergestellt werden.This ester is a new compound that has not yet been described in the literature. He can in a manner known per se by reacting 4 parts of nicotinic acid chloride or hydrochloric acid or another inorganic acid salt thereof in the presence or absence of one Solvent with 1 part of 2,2,6,6-tetrahydroxymethylcyclohexanol with elimination of hydrogen chloride getting produced.

Für das Verfahren eignen sich indifferente Lösungsmittel, wie wasserfreies Benzol oder Toluol. Geeignete Säurebindemittel sind Basen, wie Pyridin, Triäthylamin und Trimethylamin. Diese Basen können unter Umständen gleichzeitig als Säurebindemittel und als Lösungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt ohne Schwierigkeiten bei 2- bis 3stündigem Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf dem Wasserbad auf 70 bis 90" C.Indifferent solvents, such as anhydrous benzene or toluene, are suitable for the process. Suitable Acid binders are bases such as pyridine, triethylamine and trimethylamine. These bases can be found under Can be used simultaneously as an acid binder and as a solvent. The implementation takes place without difficulty when the reactants are heated on a water bath for 2 to 3 hours to 70 to 90 "C.

Da die Hydroxylgruppe in Stellung 1 des 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanols anderer Natur ist als die übrigen Hydroxylgruppen, reagiert sie auch dann nicht mit dem chlorwasserstoffsauren Salz des Nicotinsäurechlorids, wenn bei der Umsetzung 5 Teile dieses Salzes angewandt werden.Since the hydroxyl group in position 1 of the 2,2,6,6-tetrahydroxymethylcyclohexanol is of a different nature than the other hydroxyl groups, even then it does not react with the hydrochloric acid salt of nicotinic acid chloride, if 5 parts of this salt are used in the implementation.

Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich zum Herabsetzen des Cholesterinspiegels im Blut.The compound according to the invention is suitable for lowering the cholesterol level in the blood.

Aus »Arzneimittelforschung«, Jg. 11 (1961) S. 110 bis 112, ist bekannt, daß der Hexanicotinsäureester von m-Inosit bei oraler Darreichung den Cholesterinspiegel des Blutserums herabsetzt. Eine ähnliche Wirkung ist aus der französischen Arzneimittelpatentschrift M 1629 für den Hexanicotinsäureester des Sorbits sowie aus der französischen Arzneimittelpatentschrift M 2046 für den Tetranicotinsäureester des Pentaerythrits bekannt.From "Arzneimittelforschung", Vol. 11 (1961) pp. 110 to 112, it is known that the hexanicotinic acid ester of m-inositol when administered orally lowers the cholesterol level of the blood serum. A similar Effect is from the French drug patent specification M 1629 for the hexanicotinic acid ester des Sorbits and from the French pharmaceutical patent specification M 2046 for the tetranicotinic acid ester of pentaerythritol known.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde im Vergleich zu derjenigen des Hexanicotinsäureesters von m-Inosit an Gruppen von Mäusen untersucht. Die Mäuse wurden 12 Tage mit einer Nahrung mit einem Cholesteringehalt von 1 Gewichtsprozent gefüttert, und zu Vergleichszwecken wurde eine Gruppe von Mäusen mit normaler Nahrung (ohne Cholesterinzusatz) gefüttert. Bestimmungen des Cholesteringehalts des Blutserums und der Leber der Mäuse ergaben die in der folgenden Tabelle genannten Werte. Die Spaltenüberschriften haben die folgenden Bedeutungen:The effectiveness of the compound according to the invention was compared to that of the hexanicotinic acid ester of m-inositol in groups of mice. The mice were used for 12 days fed a diet with a cholesterol content of 1 percent by weight, and for comparison purposes a group of mice was fed normal diet (without added cholesterol). Provisions of the cholesterol content of the blood serum and liver of the mice gave those in the following Values mentioned in the table. The column headings have the following meanings:

Normal = mit normaler Nahrung gefütterte Vergleichstiere; Normal = comparison animals fed with normal food;

Kontrolle = mit 1% Cholesterin enthaltender Nahrung gefütterte Kontrolltiere;Control = control animals fed diet containing 1% cholesterol;

CTT = mit 1 % Cholesterin + 0,1 %ige wäßrigeCTT = with 1% cholesterol + 0.1% aqueous

Lösung des Tetranicotinsäureesters des 2,2,6,6, - Tetrahydroxymethylcyclohexanols enthaltender Nahrung gefütterte Tiere;Solution of the tetranicotinic acid ester of 2,2,6,6, - tetrahydroxymethylcyclohexanol animals fed containing food;

NS = mit 1 % Cholesterin + 0,1 %ige wäßrigeNS = with 1% cholesterol + 0.1% aqueous

Nicotinsäurelösung enthaltender Nahrung gefütterte Tiere;Feeded animals containing nicotinic acid solution;

IHN = mit 1% Cholesterin + 0,l%ige wäßrigeIHN = with 1% cholesterol + 0.1% aqueous

Lösung des Hexanicotinsäureesters von m-Inosit enthaltender Nahrung gefütterte Tiere.Food containing solution of the hexanicotinic acid ester of m-inositol Animals.

Normal KontrolleNormal control

CTTCTT

NSNS

IHNHIM

Gewichtszunahme nach 12 Tagen, g ...
Peroral dargereicht, mg/kg/Tag Weight gain after 12 days, g ...
Orally administered, mg / kg / day

Im BlutserumIn the blood serum

Gesamtcholesterin, mg% Total cholesterol, mg%

Cholesterinester, mg% Cholesterol ester, mg%

Ester zu Gesamtcholesterin Esters to Total Cholesterol

Phosphatid, mg% Phosphatide, mg%

Triglycerid, mg% Triglyceride, mg%

Phosphatid zu Gesamtcholesterin ...Phosphatide to Total Cholesterol ...

In der LeberIn the liver

Gesamtcholesterin, mg/g Total cholesterol, mg / g

Cholesterinester, mg/g Cholesterol ester, mg / g

Phosphatid, mg/g Phosphatide, mg / g

Ester zu Gesamtcholesterin Esters to Total Cholesterol

1,62 01.62 0

110,8
76,3
0,689 187,7
65,0
1,694110.8
76.3
0.689 187.7
65.0
1.694

5,0
2,0
34,1
0,400 2,9
05.0
2.0
34.1
0.400 2.9
0

358,3
279,2358.3
279.2

0,779
273,5 .
156,00.779
273.5.
156.0

0,7630.763

20,0
15,0
36,3
0,75020.0
15.0
36.3
0.750

2,4
924,02.4
924.0

184,2
143,3184.2
143.3

0,778
164,0
66,00.778
164.0
66.0

0,8900.890

19,3
14,8
36,3
0,76719.3
14.8
36.3
0.767

1,3
738,51.3
738.5

254,2
194,6254.2
194.6

0,766
204,0
108,00.766
204.0
108.0

0,8030.803

18,4
13,6
40,7
0,73918.4
13.6
40.7
0.739

3,6
919,03.6
919.0

320,1
250,4320.1
250.4

0,782
263,0
135,00.782
263.0
135.0

0,8220.822

15,9
11,2
37,0
0,70415.9
11.2
37.0
0.704

Fortsetzungcontinuation

Normalnormal Kontrollecontrol CTTCTT NSNS IHNHIM Toxizität, g/kg (oral)
LD₅₀ für Mäuse Toxicity, g / kg (oral)
LD ₅₀ for mice 17,8
8,2517.8
8.25 17,8
8,017.8
8.0 LD₅₀ für Ratten LD ₅₀ for rats

Aus der obigen Tabelle ergibt sich, daß der erfindungsgemäße Ester bei gleicher Toxizität dem Hexanicotinsäureester des m-Inosits hinsichtlich der Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Blutserum überlegen ist.The table above shows that the ester according to the invention has the same toxicity as the hexanicotinic acid ester des m-inositol in terms of lowering the cholesterol level in blood serum is.

example

Ein Gemisch aus 60 ml Benzol, 40 ml Pyridin und 17 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid wird mit 4,5 g 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanol versetzt und das Ganze 2,5 Stunden auf die Rückflußtemperatur von 75 bis 8O⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wirdA mixture of 60 ml of benzene, 40 ml of pyridine and 17 g of nicotinic acid chloride hydrochloride is treated with 4.5 g of 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanol and the whole was refluxed for 2.5 hours, the reflux temperature of 75 to 8O ⁰ C. After it has cooled down

ίο Wasser zugesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.ίο added water. The precipitate is filtered off, washed thoroughly with water and dried.

Durch Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man 14 g des Tetranicotinsäureesters des 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanols; F. = 177 bis 180⁰C.Recrystallization from dilute acetic acid gives 14 g of the tetranicotinic acid ester of 2,2,6,6-tetrahydroxymethylcyclohexanol; F. = 177 to 180 ⁰ C.

Analyse für C₃₄H₃₂N₄O₉:Analysis for C ₃₄ H ₃₂ N ₄ O ₉ :

Berechnet ... C 63,74, H 5,04, N 8,74%; gefunden .... C 63,42, H 5,11, N 8,58%.Calculated ... C 63.74, H 5.04, N 8.74%; found .... C 63.42, H 5.11, N 8.58%.

Claims

Patent claims:
1. Tetranicotinic acid ester of 2,2,6,6-tetrahydroxymethylcyclohexanol of the structural formula

COOH, C

COOHX

H OH

CH, OOC

/ J/ J

CH ₂ OOC- ^ f>

^X = N

CH, CH,

2. Process for the preparation of the ester according to claim 1, characterized in that in per se known Way 2,2,6,6-tetrahydroxymethylcyclohexanoI with a nicotinic acid halide or a hydrohalic acid Salt of the same in the presence of an acid binder with elimination of hydrogen halide is implemented.