DE1568951B - Steroid eckige Klammer auf 17 alpha, 16 alpha-d eckige Klammer zu -oxazoline und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Stcroid-[ 17n. 16u-d]-oxazoline der allgemeinen Formel

C-CH,

C-CH₃

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Steroid-[17a,16a-d]-oxazoline ist somit worin R ein Sauerstoffatom oder H (/S-OH) und R¹ dadurch gekennzeichnet, daß man ein im A-Ring ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen, 15 gesättigtes Steroid der Formel
aliphatischen Carbonsäurerest bedeutet.

Beim Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen werden als Ausgangsverbindung Steroid-Oxazoline der allgemeinen Formel

C CH3

worin R die vorstehende Bedeutung hat. verwendet. Die einzelnen Verfahrensstufen können wie folgt daraestellt werden:

worin R die obenstehende Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise einer 2,4-Dibromierung durch Behandlung mit zwei äquimolaren Mengen Brom in Dioxan unterwirft, das 2,4-Dibromderivat mit einem Gemisch von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat erhitzt, das 1,4-Dien einer 21-Acetoxylierung über das 21-Jodderivat unterwirft und gegebenenfalls verseift.

Die Endverbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise zeigen einige entsprechende Verbindungen einen hohen Grad an glucocorticoider Wirkung. Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich des nach nachfolgendem Beispiel 2 hergestellten Steroids mit Hydrocortison zum Nachweis von Glycogenablagerungen in der Leber von männlichen. Ratten, bei denen die Nebenniere entfernt wurde (Wistar F.) — durch subkutane Behandlung.

Bestandteil	Dosis/ Ratte	Anzahl der Ratten pro Dosis	Leber- Glycogen ±S.E. (mg Glycose/lOOg Ratte)
Kontrollversuch Verbindung des Beispiels 2.... Hydrocortison ..	500 2000 500 2000	O OOOO	1,09 ± 0,05 34,97 ± 2,64 51,50 ± 2,09 8,24 ± 0,64 23,07 ± 2,95

Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Steroide eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung, wie aus folgender Tabelle hervorgeht. Die Zahlen geben die prozentuale Abnahme von Granulomen an, die durch subkutane Einpflanzung von Baumwollkügelchen in männliche Ratten, deren Nebenniere entfernt wurde, hervorgerufen werden.

Die Ratten wurden täglich 6 Tage lang mit dem mit 10% Gummiarabikum vermischten Produkt oral behandelt.

Bestandteil	Dosis mg/kg	Anzahl der Ratten	Durchschn. Gewicht der Granulome mg ± S.E.	Prozentuale Gewichtsabnahme der Granulome
Kontrollversuche Verbindung des Beispiels 2 .. Hydrocortison	0,5 1,5 4,5 1,0 3,0 9,0	14 7 7 7 7 7 7	43,3 ± 1,36 23,1 ± 1,48 21,9 ± 0,67 19,1 ± 0,86 41,1 ± 1,55 34,5 ± 1,59 27,1 ± 1,38	46,7 49,4 55,9 5,1 20,3 37,4

Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung:

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung von Pregna-l,4-dien-21-ol-3,ll,20-trion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat

a) Eine Lösung von 10 g 5a-Pregnan-3/?-ol-l 1,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin in 450 cm³ Aceton wird bei Raumtemperatur mit 8n-Chromsäure oxydiert. Nach Verdünnen mit 500 cm³ Wasser wird das Aceton im Vakuum abgedampft und die Lösung mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Die Verbindung wird mit Chloroform extrahiert, gewaschen und die Lösung zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,7 g einer Verbindung, die aus Methylenchlorid—Hexan kristallisiert wird; Schmelzpunkt 223 bis 226°C; [α] ο + 127,1° (c = 0,5, CHCl₃). Das Produkt ist 5a - Pregnan - 3,11,20 - trion - [17α,16α - d] - 2' - methyioxazolin.

■ b) Einer Lösung von 5 g des obigen Produktes in 80 cm³ Dioxan werden 9 cm³ einer 32%igen Lösung von HBr in Essigsäure zugegeben, danach wird eine Lösung von 4,32 g Br₂ in 40 cm³ zugegeben. Nach 20 Minuten wird die Lösung in 1000 cm³ Eiswasser gegossen, das 20 g Kaliumacetat enthält, das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand von 7,0 g erhält, [α] ₀ + 64,4° (c = 0,5, CHCl₃).

c) Eine Lösung von 5,5 g des obigen Produktes 5a - Pregnan - 2,4 - dibrom - 3,11,20 - trion - [17a, l6a-d]-2'-methyloxazolin in 70 cm³ Dimethylformamid wird unter Stickstoffstrom und unter Rühren in Gegenwart von 1,6 g LiCO₃ und 1,6 g LiBr 4 Stunden auf 140⁰C erhitzt. Das Gemisch wird in 500 cm³ Eis wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat— Hexan kristallisiert. Man erhält Pregna-l,4-dien-3,1 l,20-trion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazo!in mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 231° C; [a]₀ + 170,3° (c = 0,5 CHCl₃).

d) Eine Lösung von 4,6 g Pregna-l,4-dien-3,ll, 20-trion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin in 70 cm³ Tetrahydrofuran-Methanol (1:1) wird mit 6,9 g Kalziumoxyd und 2,3 g α,α'-Azo-bis-isobutyronitril behandelt. Diesem Gemisch werden bei 10° C und unter starkem Rühren eine Lösung von 4,6 g Jod in 23 cm³ Tetrahydrofuran und 13 cm³ Methanol nach und nach zugegeben. Danach wird das Gemisch mit 70 cm³ CH₂Cl₂ verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und ergibt etwa 6 g eines öligen Produktes (21-Jodderivat), das, in 25 cm³ Aceton gelöst, zu einem Gemisch von 42 g. Triäthylamin, 42 cm³ Aceton und 24,4 cm³ Essigsäure gegeben wird. Das Gemisch wird 45 Minuten refluxed unter Rückfluß erhitzt, eingedampft auf ein Volumen von etwa 40 cm³, mit 200 cm³ H₂O verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.

Durch Eindampfen erhält man 4,8 g; Schmelzpunkt 174 bis 175°C; [a]₀ + 152° (c = 0,5, CHCl₃). Das freie 21-OH-Derivat wird nach üblichen Verfahren hergestellt.

Beispiel 2

Herstellung von Pregna-l,4-dien-llß,21-diol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat

a) Eine Lösung von 8,3 g Semikarbazidhydrochlorid und 5,75 cm³ Pyridin in 50 cm³ Wasser wird kontinuierlich in eine siedende Lösung von 10 g 5a-Pregnan-3/3 - öl -11,20 - dion - [17α,16α - d] - 2' - methyloxazolin in 350 cm³ Methanol gegossen. Das Sieden wird unter Rühren 5 Stunden fortgesetzt, danach wird die Lösung im Vakuum zu einer pastenartigen Masse eingeengt. Durch Zugabe von 300 cm³ Wasser scheidet sich das Produkt ab, wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 11g (96%) des 20-Semicarbazons der obigen Verbindung.

b) 9 g des oben erhaltenen Semikarbazons werden in 230 cm³ 95%igem Äthanol gelöst. Dazu werden zuerst eine Lösung von 3,6 g KHCO₃ in 36 cm³ Wasser und danach in kleinen Mengen 2,34 g Natrium-Borhydrid unter Stickstoffstrom bei 65° C zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt, und anschließend wird eine zweite Portion (2,34 g) des Reduktionsmittels zugegeben. Man erhitzt 90 Minuten, wonach das Gemisch gekühlt und durch Zugabe von 5%iger Essigsäure neutralisiert wird. Etwa 200 cm³ des Lösungsmittels werden im Vakuum abgedampft und durch Wasser ersetzt. Das Gemisch wird gekühlt und filtriert. Das entstandene Produkt wird gesammelt und getrocknet; Ausbeute 8,5 g (94%), Schmelzpunkt 280 bis 282° C. Das Produkt ist 5a-Pregnan-3,S,l 1 β-ά\- ol-one-[l 7a,l 6a-d]-2'-methyloxazolin 20-Semicarbazon.

c) 7,7 g des oben hergestellten Produktes werden in 154 cm³ einem Gemisch von Methanol und 10%iger Salzsäure im Verhältnis 1:11 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und das organische Lösungsmittel im Vakuum vom Filtrat abgedampft.

Beim Neutralisieren des Gemisches mit 10%iger NaOH erhält man einen voluminösen Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 6 g (95%), Schmelzpunkt 245 bis 250⁰C, 5a-Pregnan-3 <S,11 β - diol - 20 - one - [17α,16α - d] - 2'-methyloxazolin. Eine Analysenprobe schmilzt bei 257 bis 259° C, [a]_D + 103,8° (c = 0,5, Dioxan). Aus dieser Verbindung kann das 3-Acetat durch übliche Verfahren hergestellt werden; Schmelzpunkt 238 bis 240⁰C (CH₃OH). to

d) 12,5 g 5a - Pregnan - 3(3,11 β - diol - 20 - one - [17α, 16a-d]-2'-methyloxazolin, nach obigem Beispiel hergestellt, werden in 500 cm³ wasserfreiem Toluol und 90 cm Cyclohexanon gelöst. Zu dieser Lösung werden 6,24 g Al-Isopropoxyd zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach wird das Lösungsmittel vollkommen abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol extrahiert; das durch Verdampfen des Methanols erhaltene Produkt wird durch Säulen-Percolierung gereinigt, wobei man Silikagel und Chloroform als Eluierungsmittel verwendet. Ausbeute 9 g (75%) 5a-Pregnan-l 1 ß-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2-methyloxazolin; Schmelzpunkt 196 bis 200⁰C. [a]_D + 108° (c = 0,5, CHCl₃).

e) 6,5 g des Diketons werden in 123 cm³ wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 25%iger Bromwasserstofflösung in CH₃COOH behandelt. Etwa 5,5 g Brom in Dioxan werden während einer Stunde tropfenweise zur Lösung gegeben. Das Gemisch wird in 1 1 kaltes Wasser, das 35 g Kaliumacetat enthält, gegossen. Es scheidet sich ein Feststoff ab, der gesammelt, sorgfältig getrocknet und unter Stickstoff in Dimethylformamid gelöst wird. 7,5 g im Verhältnis

1 :2 gemischtes LiBr und Li₂CO₃ werden zugegeben und die Lösung 4 Stunden stark gerührt und auf 140⁰C erhitzt; danach wird sie in kaltes Wasser gegossen, das mit Äthylacetat extrahiert wird. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird chromatographisch unter Verwendung von Silikagel und Benzol-Chloroform-Äthanol als Lösungsmittel gereinigt. Ausbeute: 5,1 g (80%) 1,4-Pregnadien-11 β - öl - 3,20 - dion - [17a,l 6a - d] - 2' - methyloxazolin; Schmelzpunkt 275 bis 28O⁰C; X_max 240 bis 242 πΐμ (CH₃OH), EU 402,2 g der obigen Verbindung werden in Tetrahydrofuran-Methanol (1:1) gelöst. Zu dieser Lösung werden 3 g Kalziumoxyd in Pulverform und 0,1 g α,α'-Azobisisobutyronitril gegeben.

2 g in Tetrahydrofuran-Methanol gelöstes Jod werden nach und nach zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit kalter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, danach wird das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, in Aceton gelöst, wird zu 20 cm³ Triäthylamin, 20 cm³ Aceton und 12 cm³ Essigsäure gegeben und diese Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von etwas Wasser wird das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird gesammelt und chromatographisch unter Verwendung von Silikagel und Benzol-Chloroform-Äthanol als Lösungsmittel (49 :49 :2) gereinigt. Man erhält eine Verbindung, die aus Aceton— Hexan umkristallisiert werden kann. Ausbeute 1,6 g (70%); Schmelzpunkt 256,5°C, X_max 241 bis 243 ΐημ (CH₃OH), EJ* 353. Das freie 21-OH-Derivat kann durch übliche Verfahren hergestellt werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Steroidal 7a,l 6a-d]-oxazoline der allgemeinen Formel

CH, OR¹

CO

worin R ein Sauerstoffatom oder H(/3-0H) und R¹ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen aliphatischen Carbonsäurerest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Steroidal 7a, 16a-d]-oxazolinen der allgemeinen Formel

CH₂OR¹

C-CH₃

worin R ein Sauerstoffatom oder H(jS-OH) und R¹ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen aliphatischen Carbonsäurerest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein im A-Ring gesättigtes Steroid der Formel

worin R die obenstehende Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise einer 2,4-Dibromierung durch Behandlung mit zwei äquimolaren Mengen Brom in Dioxan unterwirft, das 2,4-Dibromderivat mit einem Gemisch von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat erhitzt, das 1,4-Dien einer 21-Acetoxylierung über das 21-Jodderivat unterwirft und gegebenenfalls verseift.