DE1568799A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-DerivatenInfo
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Description
RAN 4008/90
Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten und zwar von Iminen von
2-Aminobenzophenonen/lie in therapeutisch wirksame !^»-Benzodiazepine
übergeführt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(D
w /iK ii A* 0098U/1835
Wm/15.11.66
worin R und R^ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl
oder niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und Rj Wasserstoff, niederes Alkyl, C3 - C6
Cycloalkyl oder C3 - O6 Cycloalkyl-niederes Alkyl
bedeuten,
mit Ammoniak behandelt, wobei man 2-Aminobenzophenonimine der
allgemeinen Formel
(H)
worin R, R^, R2 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben,
erhält. Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reaktion unter Druck durchgeführt wird.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene , d.h,
Fluor, Brom, Jod und Chlor, wenn nicht anders angegeben. Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst verzweigte und unverzweigte
Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, Butyl
u. dgl. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cj - C6
Cycloalkyl" bezeichnet eine Gruppe wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopropyl u. dgl. Der Ausdruck "C^ - Cg
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Cycloalkyl-niederes Alkyl" bezeichnet eine Gruppe wie Cyclopentyl-Methyl,
Cyclopropyl-Aethyl, vorzugsweise Cyclopropylr
Methyl u. dgl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Rj_ in
den Formeln I und II entweder Halogen (vorzugsweise Chlor) oder Nitro. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform bedeutet
R]_ in den Formeln I und II Halogen (vorzugsweise Chlor)
und R und R2 Wasserstoff. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist ausserdem R-* niederes Alkyl.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel I mit Ammoniak
wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie niederen Älkanolen, z.B. Methanol, Aethanol
u. dgl. durchgeführt.
Die Reaktion kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umwandlung
einer Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel II in einem niederen Alkanols vorzugsweise Methanol,
als Reaktionsmedium durchgeführt.
0098U/18 35
Es wurde gefunden, dass höchste Ausbeuten von Verbindungen der Formel II erhalten werden, wenn bei der.Kondensation
von Verbindungen der Formel I mit Ammoniak ein Katalysator zugegen ist. Bevorzugte Katalysatoren sind Lewis-Säuren wie
Bortrifluorid, Titantetrachlorid, Ammoniumchlorid, Eisenchlorid,
Zinkchlorid, Antimontrichlorid, Zinntetrachlorid u. dgl.,
besonders bevorzugt ist Zinkchlorid. Die Menge an Lewis-Säure ist nicht kritisch, jedoch soll soviel anwesend sein, um die
Bildung des Imine der Formel II in guten Ausbeuten zu gewährleisten.
Aus dem vorstehend Gesagten ist es klar, dass der Druck keine bedeutende Rolle spielt, jedoch wird vorzugsweise unter
Druok gearbeitet, um genügend gasförmigen Ammoniak zur Verfügung zu haben. Jeder Druck, der die erwünschte Umwandlung des
Ketone der Formel I in das entsprechende Imin der Formel II bewirkt, kann angewendet werden. Weiter 1st es bevorzugt, die
Herstellung des Imine der Formel II bei geeigneter Temperatur durchzuführen, obwohl eine erfolgreiche Durchführung der Kondensation
keinen besonderen Temperaturbereich erfordert.
Verbindungen der Formel II können leicht in 1,4-Benzodiazepin-2-one
übergeführt werden, welche therapeutisch wirksam sind. Es können z.B. Verbindungen der Formel
0098U/1 835
-R2
(III)
worin R, R^ und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und R^ niederes Alkyl und Cycloalkyl bedeutet,
aus entsprechenden Verbindungen der Formel II durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel
X-CO-OH2-Y
(IV)
worin X und Y Chlor, Brom oder Jod bedeuten, in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetallhydroxyd z.B.
Natriumhydroxyd hergestellt werden. In Formel IV können X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome sein. Formel IV umfasst
daher Verbindungen wie Ohloracetylbromid, Bromacetylbromid und dgl.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Alle Temperaturen sind in 0O angegeben.
0098 U/183 5
Eine Mischung von 100 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 200 ml Methanol, 200 ml Ammoniak und 2 g Zinkchlorid wird
in einen Autoklaven gegeben und ein Uelaerdruck von 15 Atmosphären
Stickstoff hergestellt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden auf 150° erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und über 800 g Silikagel
chromatographiert. Man eluiert mit Benzol bis 500 ml Fraktionen nach dem Eindampfen weniger als 1 g Material enthalten. Dann
wird als Eluierungsmittel eine Mischung von 5$ Aether/Benzol
verwendet und nachdem man davon 4 1 erhalten hat, 100#-iger Aether,
Das Aethereluat gibt nach dem Eindampfen schwach-gelbe Prismen von 2-Amino-5-chlorbehzophenon-imin vom Schmelzpunkt 73-74°.
Eine Mischung von 100 g 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 200 ml Methanol, 200 ml Ammoniak und 2 g Zinkchlorid werden in einen
Autoklaven gegeben und ein Ueberdruck von 15 atm. Stickstoff hergestellt. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden auf 160° erhitzt,
dann gekühlt und filtriert, wobei man gelbe Kristalle erhält. Diese werden in 650 ml ln-Salzsäure suspendiert uaad 300 g
Eis zugegeben. Die erhalten« Mischung wird filtriert, das Filtmt
009814/1835
mit 5#-igem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und dann 3x
mit 100 ml Diohlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation
aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (30-60°)
erhält man gelbe Prismen von 2-Amino-5-nitrobenzophenonimin vom Schmelzpunkt 152-154°.
Eine Mischung von 97 g 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon,
200 ml Ammoniak, 2 g Zinkchlorid und 200 ml Methanol wird in einen Autoklaven gegeben, ein Ueberdruck von 15 atm.
Stickstoff hergestellt und 24 Stunden auf 145° erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann eingedampft. Der Rückstand wird
in 300 ml Dichlormethan aufgenommen, gewaschen, getrocknet und eingedampfte Nach Umkristallisation aus Methanol-erhält man
gelbe Prismen von 2-Methylamino-5-chlorbenzophenonimin vom Schmelzpunkt 95-97°.
Eine Lösung von 5 g (20,7 mMol) S-Ohlor^-methylaminobenzophenonimin
in 50 ml Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, zuerst mit 50 ml einer 0,5 n-Natriumhydroxydlösung und hierauf
mit einer Lösung von 4,6 (22,7 mMol) Bromaoetylbromid in 10 ml Benzol behandelt. Man rührt 15 Minuten kräftig und fügt dann
23 ml einer 1 n-Natriumhydroxydlösung zu. Nach weiterem 2-stündigem
Erhitzen werden die gebildeten Phasen getrennt, die
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organische Phase wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und dann über 100 Kieselerde mit Benzol chromatographiert· Wenn
bei Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel kein Keton mehr isoliert wird, verwendet man weiter Aether, woraus man nach
dem Abdampfen weisse Prismen von 7-0hlor~2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
erhält, ümkristallisation aus Aether liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 128-130°.
In derselben Weise kann aus 2-Methylamino-5-nitrobenzophenonimin
2,3-Dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hergestellt werden.
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Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzophenoniminen
der allgemeinen Formel
(II)
worin R und R^ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl,
Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Halogen
und Rj Wasserstoff, niederes Alkyl, Cj - Og Cycloalkyl
oder C, - Cg Oycloalkyl-niederes Alkyl bedeuten
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(D
009 8 U/ 183 5
worin R, Ηχ, R2 und Rj die vorstehend angegeben· Bedeutung haben,
mit Ammoniak behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Ausgangematerial der Formel I verwendet/ worin R1 Halogen und R und R2 Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruoh 2, dadurch gekennzeichnet,
dass R1 Chlor und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch I1 2 oder 3, daduroh gekennzeichnet, dass die Reaktion in (legenwart einer keine Protonen
enthaltende Lewis-Säure durohgefUhrt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, daduroh gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure Zinkchlorid verwendet.wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, daduroh gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Druok durchgeführt wird.
7. Verfahren naoh einem der Ansprüche 1-5» daduroh gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel durohgefUhrt wird.
0098U/1835
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