DE1568770A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Epoxy-9ss,10alpha-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Epoxy-9ss,10alpha-steroidenInfo
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Description
Hoffmann-La Roche & Co.. Aktiengesellschaft,. Basel
(Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von l,2-Epoxy-9ßilOa-steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von l,2-Epoxy-9ßjlOa-steroiden der Teilformel I
009813/1860
BAD ORIGINAL
und deren 6(7)-Dihydroderivaten, Das erfindung:s2en:Iisse
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß-J
Steroid der Teilformel II
II
oder dessen 6(7)-Dihydroderivat mit einem Epoxydierungsmittel
behandelt und gewünschtenfalls in den so erhaltenon,
epoxydierten Verbindungen der Teilformel I eine 6(7)~
Doppelbindung hydriert. Zweckirüssig wird als Epoxydierungsmittel
Hydroperoxyd, z.B. als 30 #ige wässrige Lösung, in Gegenwart von Alkali, z,B. Natriumhydroryd oder·
Kaliumhydroxyd, verwendet. Die Epoxydierung kann in organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen oder aliphcirischen
Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, odor
Petroläther, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Aethanol, oder in Aethern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Ketonen, wie Aceton, oder Gemischen solcher
Lösungsmittel durchgeführt werden, Zwockmässig wird die Epoxydierung bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise
unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei -10° bin 0 0C, ausgeführt.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien für die Herstellung von 1,2-EpOXy-^p, 10a-steroiden sind 9p, 10a-
0098 16/1860
BAD ORIGINAL
Steroide der Androstan- und Pregnanreihe, insbesondere solche der allgemeinen Formel
III
in der R eine Ketogruppe oder eine Gruppe der Formeln
CH2X
C=O
C=O
OR'
oder
f\
bedeutet, wobei OR1 eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe
darstellt, insbesondere eine niedere Alkoxygruppe mit 1-10 C-Atomen., wie z.B. eine Methoxy-, Aethoxy-
oder Butoxygruppe,oder eine Acyloxygruppe, insbesondere
eine solche, deren Acylrest sich von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure nit I 10
C-Atomen ableitet, beispielsweise von Alkancarboiisäuren,
wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Capron-,
Oenanth-, Caprinsäure, bzw. von Phenylessigsäure bzw.
Benzoesäure; X ein Wasser stoff atom, ein Halogenatom -,
z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fltior,
009816/1860
BAD OFUGlNAl
eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe der oben genannten Art bedeutet? Y ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy- bzw. Acyloxygruppe der oben genannten Art bedeutet und Z ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine niedero Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Aethyl, eine Alkenylgruppe,
insbesondere eine niedere Alkenylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, wie eine Vinyl-, Allyl-, 21-Methallyl-,
1'-Methallylgruppe, oder eine Alkinylgruppe,
insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen, wie eine Aethinyl-, Propinyl-, Butadiinylgruppe, bedeutet, und
deren oCTj-Dihydroderivateo
Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen
Verbindungen der Formel III sind:
1) la,2a-Epoxy-9ß,10a-ps?egna-4,6-dien-3,20-dion,
2) la,2a-Epoxy-9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion,
3) Iß,2ß-Epoxy-17ß-hydroxy-9ß,10a-androst-4-en-3-on,
4) lß#2ß-Epoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-9ß,10a«androst-4-en-3-on,
5) Iß,2ß-Epoxy-17a-hydroxy-9ß,10a-ρregna-4,β-dien-.3,20-dion,
6) Iß,2ß-Epoxy-17a-acetoxy-9ß,10a"pregna-4,6-dien-3,20-dion,
7) Iß,2ß-Epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydraxy-9ß,10g»androsta-4,6-dien-3-on,
009816/1860
BAD OfUGINAL
8) lß,2ß-Epoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-9ß,10a-androst~4-en-3-on,
9) lß,2ß-Epoxy-17a-vinyl-17ß-hydroxy-9ß,10a-androsta-4,6-dien-3-on,
10) lß,2ß-Epoxy-17a-(2'-methallyl)-17ß-hydroxy-9ßi10a"
androsta-4,6-dien-"5-on,
11) la,2a-Epoxy-17a-methyl^l7ß-hydroxy-9ß,10a-androsta-4 36-dien-3-οπ.
Die erfindungsgemässe Epoxydierung eines 9ß,10a-Steroids der allgemeinen Formel III liefert
dann ein l,2-Epoxy-9ß,10a~Steroid der allgemeinen Formel
IV
H3C
IV
in der R die vorgenannte Bedeutung besitzt, bzw, dessen
6(7)-Dihydroderivat„
Die 1,2-Epoxygruppierung kann (wie in der
Formel IV durch die Wellenlinien angedeutet) 1α,2α-
oder 1βi$-Konfiguration aufweisen.
Die 6(7)-Dihydroderivate können auch aus den 1,2-Epoxy-^ ' -9ß*10a-steroiden der allgemeinen
009816/1060
Formel IV durch Hydrierung, vorzugsweise katalytische
Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium, erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 1,2-Epoxy-9ß,10a-steroide
der allgemeinen Formel IV und deren 6(7)-Dihydroderivate stellen wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen 1- und/
oder 2-substituierten 9ß*10a-Steroiden dar, in die sie
durch reduktive oder substituierende Oeffnung des Epoxyringes, z.B. durch Behandlung mit Lithiumaluminiurahydrid
oder mit Verbindungen mit acidem Wasserstoff, wie Halogenwasserstoffen, Mercaptanen, Thiosäuren oder Cyanwasserstoff,
übergeführt werden können.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
009816/1860
Eine Mischung von 10,0 g 9ß,!10cc-Pregna«I,4,6·-
trien-3„20-dion, 200 ml Methanol, 10 ml 10 #iger wässriger Natronlauge und 20 ml JO tigern Wasserstoffperoxyd
wurde 18 Stunden bei 25° gehalten. Es wurde mit 14,5 ml
Essigsäure neutralisiert, auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser neutral
gewaschenen Methylenchlorid-Extrakte trocknete man mit Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel im Vakuum
ein. Der Rückstand wurde auf Sillcagel chromatographiert Die nach Dünnschichtehromatogramm reinen Aether-Petroläther
(lül)-Eluate wurden vereinigt und aus Methylenchlorid- Isppropyläther umkristallisiert. Das Iß,2β-Epoxy
9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion schmolz bei 151-152°?
= -613° (Diaxan)s UVr ^max 293 mu/£ = 20:500.
Eine Mischung von 1,0 g 9ß,10a-Pregna-l,4-dien-3,20-dion,
20 ml Methanol, 4 ml 30 #igem Wasserstoffperoxyd und 4 ml methanolischer In-KaIl]auge wurde lö Stunden
bei 25° gehalten. Nach Aufarbeitung geinäss Beispiel 1
und Chromatographie an Silicagel wurde lß,2ß-Epoxj-
009816/1860
BAD ORIGINAL
9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion, Schmelzpunkt 158-ΊβΟ0,
erhalten. Ca]Jp = -1630JUV: Amax 246 mu/£ = 13f7OO,
1,0 g lß,2ß-Epoxy-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion
wurden in 30 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 300ng Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator bei
Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 100 m.1 .,Wasserstoff
wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Me.thylen
chlorid-Aether umkristallisiert und lieferte das lß,2ß~
Epoxy-9ß * 10a-pregn-4-en«3. -Σ.Ο-dion, das mit der gemäss
Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch war.
Eine Lösung von 1,0 g 17a-Methyl-17ß--hydroxy-9ß,10a-androsta-l,4,6-trien-3-on
in 20 ml Methanol wurdvi bei 0° mit 1 ml 10 ^iger wässriger Natronlauge und
2 ml 30 #igem Wasserstoffperoxyd versetzt und 3 Stunden
bei dieser Temperatur gehalten. Nach Aufarbeitung gpw^^o
Beispiel 1 erhielt man 1,05 g Rohprodukt, das (aus Methylenchlorid-Isopropyläther
kristallisiert) reines lß,2ß-Epoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy · 9ß,10ct-anclroHta-4,6-
009816/1860
BAD OfliGlNAL
dien-3-on, Schmelzpunkt 160°, lieferte, [α]^ = -760°;
UV: /Lraax 293 nyi/ £ - 201OOO.
Aus 1,0 g 17ß-Hydroxy-9ß,10oc-androstal,4,6-trien-3-on
wurde nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode das lß,2ß-Epoxy-17ß-hydroxy-9ß,10a~
androsta-4,6-dien-3-on vom Schmelzpunkt 155 - 156° erhalten, UV: ^max 293 mu/£ = 20 »500. Γα]ρ5° = -780°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 15,0 g 17ß-Hydroxy-9ß,lOaandrosta-4,6-dien-3-on
und 15/Og 23-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
in 350 ml Dioxan, das 2 %o Salzsäuregas
enthielt, wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,
Dann wurde 2,0 g Natriumbicarbonat zugegeben und schliesslich
die ganze Mischung durch 300 g Aluminiumoxyd filtriert. Es wurde mit Aether-Essigester (1:1) eluiert.
Die Eluate wurden zur Trockne verdampft und aus Methylenchlorid-Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhielt 17ß-Hydroxy-9ß,10a-androsta-l,4,6-trien-3-on; Schmelzpunkt
l40°; UV: ^max 220 mu/ £ = 151OOO
252 χψ/ £ = 10 f300
301 ψ/ £ = 13'000.
009316/1860
- 10 Beispiel 6
Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode wurde aus 9ß*10a-Androsta-l,4,6-trien-3,17-dion lß,2ß-Epoxy-9ß>10a-androsta-4,6-dien-3,17-dion
erhalten. Smp. 230 - 2320· [a]£5°= -698°.
UV: ^^291 ψ/ £» 21'65O.
009816/1860
Claims (2)
- Patentansprüche1, Verfahren zur Herstellung von 1,2-Epoxy-9ß,10oc-steroiden der Teilformelund deren 6(7)-Dihydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß,10a-Steroid der TeilformelIIoder dessen 6(7)~Di-b-yd*Oderivat mit einem Epoxydierungsmittel behandelt und gewünsehtenfalls in den so erhaltenen epoxydierten Verbindungen der Teilformel I eine 6(7)-Doppelbindung hydriert,
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geken^ zeichnet, dass man als Epoxidierungsmittel Hydroperoxyd in Gegenwart von Alkali verwendet«0098 16/ 1860
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